賈明潔，林焦敏，楊仕平

（上海師范大學(xué)化學(xué)與材料科學(xué)學(xué)院，上海 200234）

0 引言

與過渡金屬（TM）陽離子相比，稀土（RE）陽離子具有以下特征：1）鑭系（Ln）具有Ln收縮作用；2）由于外部完全占據(jù)的5s和5p軌道將Ln陽離子的4f軌道有效屏蔽，Ln基配合物的配體場穩(wěn)定能低于TM基配合物；3）根據(jù)軟硬酸堿理論，RE離子具有親氧性，易與含氧配體配位；4）RE離子具有優(yōu)良的光物理特性，基于Ln元素的發(fā)光材料能顯示出一些特殊的發(fā)光特性［1］.因此，將RE離子引入多金屬氧酸鹽（POMs）中，以構(gòu)建RE取代的POMs極為重要.迄今為止，關(guān)于RE金屬簇合物的研究已經(jīng)取得了一些進展，該類化合物在光、電、磁、催化等領(lǐng)域具有獨特的性質(zhì)［2-3］.

POMs簡稱多酸，是一類離散的、大部分為陰離子的、含TM元素（主要是釩（V）、鈮（Nb）、鉬（Mo）和鎢（W））的金屬-氧簇合物［4］.分子結(jié)構(gòu)通常是角、邊和面共享的多面體高度對稱組裝體.到目前為止，已經(jīng)建立了幾種經(jīng)典的POMs陰離子結(jié)構(gòu)類型，如Keggin，Wells-Dawson，Lindqvist，Anderson-Evans，Weakley，F(xiàn)inke，Silverton和Stranberg［5］.多酸在溶液中對酸堿度比較敏感，在改變pH值的情況下，可發(fā)生降解反應(yīng)，掉落金屬-氧多面體得到缺位多酸.掉落之后，裸露的氧原子可以作為RE離子的配位點.此外，由于多酸具有合成簡單、結(jié)構(gòu)多樣性以及親核能力較強等優(yōu)勢，有望作為無機氧-供體配體構(gòu)筑豐富的多金屬氧酸鹽基稀土金屬簇合物.在POMs的發(fā)展史上，Keggin，Dawson和Lindqist型POMs一直扮演著重要的角色，它們是開發(fā)多金屬氧酸鹽基稀土金屬簇合物的最佳選擇［6］.

POMs通常具有納米尺寸、高負電荷、磁性、氧化還原性、酸性、發(fā)光性等性質(zhì)［7］.這些顯著的物理和化學(xué)特性使其可被應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域.通過文獻研究可以發(fā)現(xiàn)POMs有希望成為抗癌藥物，1965年，MUKHERJEE［8］首次應(yīng)用磷鉬酸（H3［PMo12O40］）治療胃腸道癌患者.之后，研究者們開始關(guān)注POMs的生物活性［9-10］.

利用POMs的結(jié)構(gòu)特性作為無機氧-供體配體構(gòu)筑豐富的多金屬氧酸鹽基稀土金屬簇合物，將POMs和RE金屬簇合物兩者的優(yōu)勢進行整合，拓寬多金屬氧酸鹽基稀土金屬簇合物在癌癥診斷和治療中的潛在應(yīng)用.本文作者根據(jù)缺位多酸構(gòu)筑單元對多金屬氧酸鹽基稀土金屬簇合物進行分類，并介紹了其在磁共振成像（MRI）、計算機斷層掃描（CT）成像以及熒光成像（FI）癌癥診斷方面應(yīng)用的現(xiàn)狀，并進一步討論其抗癌活性以及在放射治療（RT）、光熱治療（PTT）癌癥治療中的潛在應(yīng)用.

1 分類

根據(jù)缺位多酸構(gòu)筑單元對結(jié)構(gòu)多樣的多金屬氧酸鹽基稀土金屬簇合物進行分類.根據(jù)文獻統(tǒng)計結(jié)果發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)中的缺位多酸構(gòu)筑單元大多源自經(jīng)典的Keggin和Dawson型POMs，主要包含單缺位、雙缺位、三缺位和多缺位POMs片段.

1.1 基于單缺位的POMs構(gòu)筑單元

單缺位POMs單元即飽和的經(jīng)典POMs結(jié)構(gòu)失去1個金屬一氧多面體.其中，RE取代的POMs單元可分為1∶1，1∶2和2∶2三種類型.1∶1型指一個RE離子與一個單缺位POMs單元的組合，1∶2型指2個單缺位POMs單元共享一個RE離子，2∶2型是兩個單缺位POMs單元通過2個RE離子連接.因為分類較簡單，基于單缺位的多金屬氧酸鹽基稀土金屬簇合物的結(jié)構(gòu)并不復(fù)雜，在此便不再詳述了.

1.2 基于雙缺位的POMs構(gòu)筑單元

同理，雙缺位POMs單元即飽和的POMs結(jié)構(gòu)失去2個金屬一氧多面體.雙缺位的POMs片段是優(yōu)良的無機多齒氧-供體配體，這些配體為金屬離子提供了更多的缺位，具有強大的摻入TM和RE離子的潛力.2016年，LI等［11］報道了Ln取代的無機［Ln27Ge10W106O406（OH）4（H2O）24］59-納米簇（Ln表示鑭（La）和鈰（Ce）），該簇是套娃形的四殼結(jié)構(gòu)（Ln?W6?Ln26?W100），如圖1（a）所示.其中，最外層殼4是10個雙缺位［GeW10O38］12-多氧陰離子.REINOSO等［12］通過簡單的一鍋反應(yīng)，制備得到多陰離子［K?K7Ce24Ge12W120O456（OH）12（H2O）64］52-，如圖1（b）所示.該結(jié)構(gòu)包含12個［Ce2GeW10O38］6-單元，每個單元由1個雙缺位的Keggin片段組成.2007年，BASSIL等［13］合成了20核的RE金屬簇Na56［Ce20Ge10W100O376（OH）4（H2O）30］·nH2O（n≈180），如圖1（c）所示.該化合物是由2個半單元［Ce10Ge5W50O188（OH）2（H2O）15］28-組成的二聚體，每個半單元包含5個雙缺位的Keggin片段｛GeW10O38｝，它們通過10個Ce3+中心不對稱連接.

圖1 基于雙缺位POMs構(gòu)筑的稀土金屬簇合物結(jié)構(gòu)展示.

1.3 基于三缺位的POMs構(gòu)筑單元

相對于單缺位和雙缺位的POMs構(gòu)筑單元，三缺位的POMs構(gòu)筑單元顯示出更復(fù)雜的結(jié)構(gòu)多樣性.2018年，LIU等［14］通過一鍋反應(yīng)合成了化合物Na1（6NH4）10H｛8［W14CeⅣ6O61］（W3Bi6CeⅢ（3H2O）3O14］［α-BiW9O33］3）2｝·ca.38H2O，如圖2（a）所示.該結(jié)構(gòu)的外圍有6個三缺位的Keggin單元｛BiW｝9，從而進一步穩(wěn)定了中心部分.2015年，IBRAHIM等［15］報道了巨型四面體3d-4f雜金屬POM［sDy30Co8Ge12W108O40（8OH）4（2OH2）30］56-，如圖2（b）所示.多陰離子結(jié)構(gòu)單元包含6個夾心型結(jié)構(gòu)單元｛（GeW9O34）2DyⅢ（3μ-OH）（3H2O）｝，每個單元中2個三缺位的［A-α-GeW9O34］10-單元將｛DyⅢ3（μ-OH）3（OH2）｝6+單元夾在中間.FANG等［16］報道了［｛α-P2W15O5｝6｛6Ce3Mn（2μ3-O）（4μ2-OH）2｝（3μ2-OH）（2H2O）（2PO4）］47-，如圖2（c）所示，它是基于Dawson型［α-P2W18O62］6-的三缺位衍生物形成的多種分子成分，包含6個三缺位［α-P2W15O56］12-Dawson型陰離子.HUSSAIN等［17］合成了2個新結(jié)構(gòu)［Gd6As6W65O22（9OH）（4H2O）1（2OAc）2］38（-1）和［Yb10As10W88O30（8OH）（8H2O）28（OAc）4］40（-2），如圖2（d）所示.1的組分包含4個B-α-AsW9O33和2個B-β-AsW9O33三缺位Keggin單元.2的組分包含8個三缺位Keggin單元B-α-AsW9O33.

圖2 基于三缺位POMs構(gòu)筑的稀土金屬簇合物結(jié)構(gòu)展示.

1.4 基于多缺位的POMs構(gòu)筑單元

與大多數(shù)單缺位、雙缺位和三缺位的POMs片段不同，多缺位的POMs片段不僅可以分離成純POMs前驅(qū)體，還可以在制備過程中原位生成.幾乎所有的多缺位POMs片段都在簡單的含氧金屬鹽的自組裝中原位形成，或者在反應(yīng)過程中由缺位POMs前驅(qū)體降解或重排而來.

2019年，HAN等［18］報道了一例具有超長（約6 nm）帶狀結(jié)構(gòu)、含有3d-4f的高核POM，［（CH3）2NH2］4H52［Eu16Co7Se16W128O448（CIT）10（HCIT）2（NO3）4（OH）4（H2O）52］·nH2O（H4CIT為檸檬酸，n約為192）.多氧陰離子包含2個相同的四聚體，每個四聚體均由｛［Eu4W4O8（CIT）3（OH）（H2O）6］［Co（NO3）（H2O）4］（Se2W14O52）2｝（二聚體1）和｛［Eu4W4O8（CIT）3（NO3）（OH）（H2O）5］［Co（H2O）5］（Se2W14O52）2｝（二聚體2）組成，二聚體1和二聚體2均包含2個罕見的原位生成的四缺位Dawson型｛Se2W14O52｝片段.2011年，RITCHIE等［19］合成了3個Ln有機POMs配合物，［Tb2（pic）（H2O）2（B-β-AsW8O30）2（WO2（pic））3］10-（1），［Tb8（pic）6（H2O）22（B-β-AsW8O30）4（WO2（pic））6］12-（2）和［Eu8（pic）6（H2O）22（B-β-AsW8O30）4（WO2（pic））6］12-（3），2和3是同構(gòu)的.1的結(jié)構(gòu)包含2個四缺位Keggin型單元｛B-β-AsW8O30｝，2和3可視為2個1分子通過2個晶體學(xué)上等效的｛Ln（pic）（H2O）3｝單元連接.

2 POMs在癌癥診斷和治療中的應(yīng)用

POMs是抗癌藥物的候選者，1993年，YAMASE［20］提出了多鉬酸鹽［NH3Pri］6［Mo7O24］（PM-8）抗腫瘤活性的可能機制.［Mo7O24］6-與黃素單核苷酸（FMN）相互作用產(chǎn)生1∶1的復(fù)合物，該復(fù)合物提供的氧化還原電位比FMN高0.1 V，［Mo7O24］6-在腫瘤細胞中重復(fù)的氧化還原循環(huán)將抑制三磷酸腺苷（ATP）的產(chǎn)生以及在線粒體中從還原型輔酶I（NADH）到輔酶Q的電子轉(zhuǎn)移.多金屬氧酸鹽基稀土金屬簇合物將POMs的抗腫瘤活性與RE金屬的特性結(jié)合在一起，將在癌癥診斷和治療中發(fā)揮更大的作用.

2.1 MRI

MRI由于具有更高的組織分辨率，以及非電離輻射和多平面成像的優(yōu)勢，成為一種強大的成像方式［21］.2020年，ZHOU等［22］通過靜電相互作用將聚（聚乙二醇甲基醚甲基丙烯酸酯）-b-聚（甲基丙烯酸-共-三甲基溴化銨丙基甲基丙烯酸酯）（PPMT）和K13［Gd（β2-SiW11O39）2］（GdSiW11）組裝成pH響應(yīng)型納米級藥物載體（PPMTGdSiW11），［Gd（β2-SiW11O39）2］13-的過量負電荷促進了對抗癌藥物阿霉素（DOX）的捕獲，在腫瘤微環(huán)境下實現(xiàn)pH響應(yīng)的DOX釋放，如圖3（a）所示.其中，GdSiW11作為MRI造影劑，表現(xiàn)出優(yōu)異的縱向弛豫性（材料的縱向弛豫率（r1）為49.6 mmol-1·L·s-1，而純GdSiW11的r1值為16.6 mmol-1·L·s-1，商用馬根維顯（Gd-DTPA）造影劑的r1值為4.3 mmol-1·L·s-1），如圖3（b）所示，該工作成功開發(fā)了成像-藥物遞送治療平臺.類似地，在2018年，LY等［23］將［Gd（W5O18）2］9-（GdWO）與含有20或40個甲基丙烯酸二甲氨基乙酯（DMAEMA）陽離子單體單元的陽離子mPEG嵌段共聚物進行自組裝，得到納米組裝體，如圖3（c）所示.研究發(fā)現(xiàn)材料的r1值取決于電荷比，具有最低電荷比（0.2）的材料顯示出最高的r1（12.1 mmol-1·L·s-1），與純GdWO（2.77 mmol-1·L·s-1）或臨床MRI造影劑Gd-DTPA（4.1 mmol-1·L·s-1）相比，材料表現(xiàn)出優(yōu)良的縱向弛豫性，如圖3（d）所示.

圖3 多金屬氧酸鹽基稀土金屬簇合物在磁共振成像領(lǐng)域的應(yīng)用舉例.

2.2 CT成像

CT成像具有較高密度的分辨率、較短的圖像采集時間、靈活的3D圖像重建技術(shù)和精確定位的優(yōu)點，已成為使用最廣泛的分子成像技術(shù)之一［24］.2018年，ZONG等［25］制備了GdW10@Ti3C2復(fù)合納米片，可作為造影劑用于CT成像和MRI，實現(xiàn)了多模態(tài)成像納米平臺的構(gòu)建，如圖4（a）所示.GdW10中的Gd可用于T1加權(quán)MRI，此外具有高原子序數(shù)的W（Z=74）可用于增強型CT，如圖4（b）所顯示材料的X射線吸收系數(shù)為20.33 HU mmol-1·L.類似地，2016年，YONG等［26］合成了牛血清白蛋白（BSA）包裹的GdW10O36（GdW10）納米簇（NCs）表示為GdW10@BSA NCs，如圖4（c）所示.該材料具有高r1弛豫性和強大的X射線衰減能力，是有效的MRI和CT成像造影劑，此外該材料還可用于PTT以及具有增強RT的作用.GdW10@BSA NCs的X射線吸收系數(shù)為19.2 HU mmol-1·L，是商業(yè)碘化丙啶（6.09 HU mmol-1·L）的3倍，如圖4（d）所示.

圖4 多金屬氧酸鹽基稀土金屬簇合物在電子CT成像領(lǐng)域的應(yīng)用舉例.

2.3 FI

FI的高靈敏度、快速響應(yīng)和無創(chuàng)性等優(yōu)點，使其成為具有高時空分辨率的生物過程監(jiān)測的強大技術(shù)之一［27］.WANG等［28］將鎢銪雜多酸（EuW10）、介孔二氧化硅和pH/熱響應(yīng)共聚物集成在一個單元中，得到了具有紅色發(fā)光的雙響應(yīng)藥物輸送系統(tǒng).該系統(tǒng)在紫外線照射下可以發(fā)出紅光，可清楚地用肉眼觀察到.因此，在腫瘤靶向、癌癥診斷和治療領(lǐng)域具有潛在的應(yīng)用價值.LI等［29］合成了一系列Keggin型含RE元素POMs，K4（H2O）4［K3.5Ln0.5（H2O）8ClPTi2W10O40］·NH2OH（Ln分別表示La3+，Nd3+，Pr3+，Er3+，Eu3+時，對應(yīng)的化合物分別用HPB-1，HPB-2，HPB-3，HPB-4和HPB-5表示）.通過噻唑蘭（MTT）實驗在6種癌細胞系（HepG2，U87，U251，A549，Hela，MCF-7）上研究了5種POMs的抗腫瘤活性，結(jié)果表明HPB1～HPB5的抗腫瘤活性均高于K7［PTi2W10O40］·6H2O（PM-19）和報道的含RE的磷鎢酸.此外，以HPB-5為例，發(fā)現(xiàn)可以通過自發(fā)熒光特性監(jiān)控治療腫瘤細胞的過程，在細胞中提供準(zhǔn)確的位置信息，并實時顯示細胞殺傷的效率，在視覺治療方面具有潛在的應(yīng)用.

2.4 抗癌藥物

多金屬氧酸鹽基稀土金屬簇合物具有良好的抗腫瘤活性，有很高的抑制各種腫瘤類型的潛力，有望作為化療藥物進行生物應(yīng)用［10］.2021年，LIU等［30］制備了一例具有抗腫瘤活性的巨型異金屬多氧鎢酸鹽簇｛［（Sn（CH3）2）2O］4｛［CeW5O18］［TeW4O16］［CeSn（CH3）2］4［TeW8O31］4｝2｝46-（1），如圖5（a）所示.之后針對人宮頸癌（HeLa）細胞進行MTT比色法測試，以分析評估細胞毒性.圖5（b）的結(jié)果表明，當(dāng)材料1物質(zhì)的量濃度為100 μmol·L-1時，HeLa細胞的活力降低到19.4%，而制備該材料的前驅(qū)體鎢酸鈉（Na2WO4·2H2O）、亞碲酸鉀（K2TeO3）、硝酸鈰（Ce（NO3）3·6H2O）、二甲基二氯化錫（Sn（CH3）2Cl2）以及市售化療藥物5-氟尿嘧啶（5-FU）在相同物質(zhì)的量濃度（100 μmol·L-1）時，具有明顯更高的HeLa活力（Na2WO4·2H2O：84.7%；K2TeO3：43.0%，Ce（NO3）3·6H2O：79.0%；Sn（CH3）2Cl2：90.9%；5-FU：79.94%），表明材料對HeLa細胞的增殖有抑制作用.

圖5 巨型異金屬多氧鎢酸鹽簇的結(jié)構(gòu)以及體外評估其抗腫瘤活性圖.

2.5 RT

RT是治療癌癥的重要方法，具有高原子序數(shù)的原子，可以增加光電效應(yīng)的可能性.它的放射線吸收系數(shù)高于軟組織，這可能導(dǎo)致放射線劑量沉積在癌細胞上［31］.2017年，YONG等［32］制備了GdW10@CSsiRNA納米球，將含釓多金屬氧酸鹽共軛殼聚糖（GdW10@CS）和缺氧誘導(dǎo)因子-1α小干擾RNA（HIF-1α siRNA）整合到一個體系中.含有高原子序數(shù)金屬元素的GdW10@CS納米球用作外部放射增敏劑，沉積輻射劑量用于在X射線照射下產(chǎn)生大量活性氧（ROS），同時納米球還可以作為有效的HIF-1α siRNA納米載體來抑制斷裂的DNA恢復(fù).此外，研究還發(fā)現(xiàn)GdW10@CS納米球具有通過氧化還原反應(yīng)消耗細胞內(nèi)谷胱甘肽（GSH）的能力，更有效地促進了ROS的生成，提高了RT的治療效率，如圖6（a）所示.之后，克隆形成實驗評估了缺氧條件下材料的放射增敏效果，如圖6（b）～6（e）所示.

圖6 GdW10@CSsiRNA的制備、作用機理以及體外評估其放射增敏效果圖.（a）GdW10@CSsiRNA材料的制備及遞送siRNA用于有效的RT對缺氧腫瘤細胞的放射增敏作用；（b）GdW10@CS在集落形成過程中在X射線輻射（6 Gy）下增強了BEL-7402細胞的體外增殖抑制作用；（c）不同處理后，相應(yīng)的BEL-7402細胞的存活分?jǐn)?shù)；（d）在缺氧條件下，劑量依賴性的X射線與GdW10@CS和GdW10@CSsiRNA孵育的BEL-7402細胞的集落形成測定；（e）不同處理后相應(yīng)的細胞存活分?jǐn)?shù)

2.6 PTT

PTT是一種非侵入性/微創(chuàng)性癌癥治療方法.在激光照射下，通過光熱轉(zhuǎn)換產(chǎn)生的熱量用于消融癌細胞.與傳統(tǒng)的癌癥治療方法相比，PTT顯示出許多優(yōu)勢，為癌癥治療提供了更為溫和的選擇［33］.YONG等［26］制備的GdW10@BSA NCs材料在電化學(xué)還原后，具有近紅外（NIR）吸收能力.在功率密度為1 W·cm-2的808 nm NIR激光照射下，溶液實驗發(fā)現(xiàn)該材料在輻射10 min后，溫度達到55℃，證明材料可以有效地將NIR光轉(zhuǎn)換為熱量.之后在細胞層面研究了材料的PTT作用，表明光熱有效地將癌細胞消融，證明了該材料可用作光熱試劑的潛力.

3 總結(jié)與展望

由于RE離子與缺位POMs的配位能力較強，反應(yīng)強烈易生成沉淀，關(guān)于多金屬氧酸鹽基稀土金屬簇合物的報道較少，如何進行有效的設(shè)計來定向合成，在該領(lǐng)域今后相當(dāng)長的一段時間還需進行探索.此外，將該類化合物應(yīng)用于癌癥診斷和治療方面的工作相應(yīng)更少，盡管50多年來，人們都知道POMs具有抗癌活性，目前的一些文獻闡明了其在癌癥診斷和治療領(lǐng)域的潛力，但是依舊有一系列問題亟待解決.例如，關(guān)于POMs介導(dǎo)的抗腫瘤增殖作用背后機制的問題目前仍未得到清晰解答，確切的作用方式仍不清楚，細胞死亡涉及來自各種信號通路的眾多信號分子，如何解釋不同POMs類型可能的抗增殖機制和潛在靶點.探索這些問題將有助于提供證據(jù)，支持POMs在臨床應(yīng)用中的潛在價值.此外，如何利用POMs和RE金屬的特性以在癌癥診療方面發(fā)揮更大的作用，還需進行思考以豐富其應(yīng)用.