周齊，楊凱璇，姜英玉，谷鴻秋

隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）因其隨機、盲法設(shè)計最大程度地減少了偏倚，從而成為了效應(yīng)估計的金標(biāo)準(zhǔn)。然而RCT在設(shè)計時有嚴(yán)格的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)，有倫理的限制，因此人群的代表性和結(jié)論的外推性受限。另外，RCT執(zhí)行時需進行專門的項目啟動培訓(xùn)、數(shù)據(jù)管理、大樣本長時間隨訪等，因此需投入的人力、物力、時間成本高昂。與此相反，登記/注冊研究（registry study）因其較為寬松的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)，其研究人群更貼近真實的臨床診療人群，故其結(jié)論有更好的外推性；基于臨床實踐收集數(shù)據(jù)，也使得研究成本大為下降。不過，登記/注冊研究因其觀察性研究的設(shè)計屬性，使得效應(yīng)估計時對混雜因素的控制，特別是對未知混雜因素的控制非常困難，難以獲得無偏倚的效應(yīng)估計。由此可見，RCT和登記/注冊研究各有利弊。是否有研究設(shè)計能結(jié)合二者的優(yōu)點，實現(xiàn)長短互補呢？本文就基于登記/注冊研究的隨機對照試驗（registry-based randomized clinical trial，rRCT）的基本概念、歷史淵源、設(shè)計思路與傳統(tǒng)RCT的比較、適用場景、案例解讀、研究設(shè)計、統(tǒng)計分析方法及報告規(guī)范等內(nèi)容進行簡要介紹，以期為臨床研究人員認(rèn)識、了解、掌握并運用此研究設(shè)計提供幫助。

1 基本概念

rRCT是一種利用現(xiàn)有的高質(zhì)量登記/注冊平臺進行病例記錄、數(shù)據(jù)收集、隨機化應(yīng)用以及隨訪的臨床研究方法[1]。其本質(zhì)是以登記/注冊研究為基礎(chǔ)的實效性RCT，因此在具體實施前應(yīng)重視所依托的登記/注冊平臺的質(zhì)量。

患者登記/注冊是一項有組織的登記系統(tǒng)，該系統(tǒng)通過觀察性研究方法收集統(tǒng)一的數(shù)據(jù)（臨床數(shù)據(jù)或其他數(shù)據(jù)）以評估某特定疾病、狀態(tài)或暴露人群的特定結(jié)局，從而服務(wù)于預(yù)設(shè)的科學(xué)、臨床或政策目的[2]。雖然同屬于觀察性研究，但是與傳統(tǒng)隊列研究相比，登記/注冊是在真實世界條件下收集標(biāo)準(zhǔn)化患者數(shù)據(jù)，具有更加靈活的應(yīng)用范圍和更廣泛的關(guān)注點等特點，并可根據(jù)實際研究狀況進行調(diào)整進而為多個研究目的提供數(shù)據(jù)支持，也可以通過多種手段收集數(shù)據(jù)，以滿足不同的研究需求[3]。登記/注冊可以用來描述疾病的自然史，幫助研究者認(rèn)識疾病的進展和轉(zhuǎn)歸，可以避免出現(xiàn)短期觀察弊端，尤其適用于罕見病的研究。另外，登記/注冊有利于確定醫(yī)療服務(wù)的臨床療效或成本效益、衡量暴露因素的安全性或有害性，并評估醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量。登記/注冊根據(jù)適用人群的不同分為3類：疾病或健康狀況的注冊/登記、醫(yī)療服務(wù)的注冊/登記以及產(chǎn)品的注冊/登記[3]。

2 歷史淵源

rRCT這一方法的提出，最早源于瑞典的冠狀動脈造影和血管成形術(shù)登記（Swedish angiography and angioplasty registry，SCAAR）/根據(jù)推薦治療評價基于循證的增強及發(fā)展心臟疾病治療的瑞典網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)（Swedish web-system for enhancement and development of evidence-based care in heart disease evaluated according to recommended therapies，SWEDEHEART）平臺[4]。該研究是一項由瑞典公共醫(yī)療保健機構(gòu)支持的全國性登記研究，面向的登記人群是所有因急性冠狀動脈綜合征住院或因任何指征接受冠狀動脈或瓣膜介入治療的患者，所有登記信息基于瑞典居民的統(tǒng)一身份標(biāo)識。主要登記信息包括人口學(xué)特征、入院流程、危險因素、既往疾病史、入院前用藥史、心電圖、生化標(biāo)記物、其他臨床特征和檢查、院內(nèi)治療手段、院內(nèi)干預(yù)措施、院內(nèi)結(jié)局、出院診斷以及出院帶藥等。其中75歲以下心肌梗死人群中，約60%的患者接受了為期12～14個月的二級預(yù)防隨訪，內(nèi)容涉及血壓、血脂、體力活動、心臟癥狀、生活質(zhì)量、再次住院、吸煙、藥物治療和參與二級預(yù)防方案的情況。對于手術(shù)患者，登記平臺還收集了血管造影的結(jié)果、流程、血管狹窄的類型、使用支架的類型、抗血栓治療措施以及并發(fā)癥的詳細(xì)信息。

SCAAR/SWEDEHEART登記以網(wǎng)絡(luò)作為儲存和共享平臺，護理人員可以直接在線注冊并保存醫(yī)療記錄，然后數(shù)據(jù)以加密格式傳輸?shù)街醒敕?wù)器。技術(shù)平臺OpenQreg作為開源軟件，允許研究學(xué)者通過互聯(lián)網(wǎng)或從其他數(shù)據(jù)庫和患者電子病歷來獲取數(shù)據(jù)。此外，研究者將該項登記與瑞典國家人口登記處數(shù)據(jù)進行年度合并以及時獲知準(zhǔn)確的個人數(shù)據(jù)和死亡情況，在合并時刪除了患者的身份信息且合并數(shù)據(jù)只能用于瑞典心臟指導(dǎo)委員會和當(dāng)?shù)貍惱砦瘑T會已批準(zhǔn)的、預(yù)先指定的研究項目。建立SCAAR/SWEDEHEART登記的主要目的是為醫(yī)學(xué)研究者和醫(yī)療決策者提供護理需求、治療手段及臨床結(jié)局的相關(guān)信息，以期提高醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量與冠狀動脈護理的成本效益以及降低患者的死亡率與發(fā)病率[4]。

基于SCAAR/SWEDEHEART登記平臺，研究者引入隨機化的模塊，比較了手動血栓抽吸后進行經(jīng)皮冠狀動脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治療與單純PCI治療的臨床結(jié)局，此即Scandinavia ST段抬高心肌梗死患者血栓抽吸（thrombus aspiration in ST-elevation myocardial infarction in Scandinavia，TASTE）試驗[5-6]。TASTE試驗正是利用SCAAR/SWEDEHEART登記平臺的海量網(wǎng)絡(luò)共享數(shù)據(jù)，首次在臨床試驗領(lǐng)域借助高質(zhì)量的注冊數(shù)據(jù)庫作為前期基礎(chǔ)，將病歷記錄、數(shù)據(jù)收集、隨訪與隨機化相結(jié)合，開創(chuàng)性地構(gòu)造出一種實用性RCT方式——rRCT。由于利用的是現(xiàn)有的數(shù)據(jù)平臺信息，在效率方面，TASTE試驗僅用2年時間就招募了7244例疑似患有ST段抬高心肌梗死（ST-elevation myocardial infarction，STEMI）且擬行PCI治療的患者，納入速度之迅速極大地提高了研究效率。在成本方面，TASTE試驗借助原數(shù)據(jù)平臺對數(shù)據(jù)的定期檢查與判讀，在減少工作量的同時，總實施成本也節(jié)約了近90%。此外，受試者占SCAAR注冊登記平臺同期注冊登記患者的76.9%，無一失訪且特征分布相似，使得研究對象具有很高的可比性。TASTE試驗的成功實施，證明rRCT是一種強有力的、高成本效益的工具，為其在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究中獲取臨床證據(jù)提供了極具價值的案例依據(jù)[7]。

3 設(shè)計思路

一項成功的前瞻性臨床試驗包含以下幾個必要因素：識別合格患者、獲得知情同意、應(yīng)用隨機化、收集基線完整的變量數(shù)據(jù)、臨床終點的檢測與判定。高質(zhì)量的rRCT是在基礎(chǔ)數(shù)據(jù)完備的患者登記/注冊平臺中嵌入1項或多項隨機臨床試驗且整體設(shè)計流程與傳統(tǒng)RCT相似。統(tǒng)計學(xué)家和調(diào)查人員首先應(yīng)根據(jù)具體臨床問題判斷是否有可直接利用的現(xiàn)成登記/注冊數(shù)據(jù)，若已存在高質(zhì)量、可利用的數(shù)據(jù)則需進一步對數(shù)據(jù)進行評估，根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)的符合程度決定是否需要加以完善。其次，在確定最終符合要求的數(shù)據(jù)后，研究者還需通過人群、隨機化、干預(yù)、證據(jù)、比較、預(yù)后、時間框架、研究類型或設(shè)置[population，randomization，intervention，evidence，comparison，outcome，time frame，study type or setting，PRI（E）COtS]準(zhǔn)則細(xì)化研究設(shè)計[8]，并堅持將其貫穿臨床問題的始終。PRI（E）COtS準(zhǔn)則可以協(xié)助科研學(xué)者構(gòu)建臨床問題的邏輯框架，促進科研思路的充實與完善，進而轉(zhuǎn)化為相對合理且完善的研究內(nèi)容，其中心思想包括合理的人群入排標(biāo)準(zhǔn)；適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施或暴露因素；均衡可比的對照組；盲法評估以及具有臨床價值的研究結(jié)局[8-9]。其中，研究者通常在施加干預(yù)措施前或干預(yù)期間進行隨機化處理，還可以在注冊中心內(nèi)進行隨機化以及分層隨機化以滿足不同的研究目的。臨床終點或指定結(jié)局事件和基線數(shù)據(jù)同樣可以在登記/注冊常規(guī)報告流程中自動化收集，還可以對已識別的患者在隨訪過程中添加臨床試驗特定問題或并入其他登記數(shù)據(jù)庫，以完成對患者的長期數(shù)據(jù)追蹤。可靠的臨床硬性終點通常被推薦作為首選，如來自國家死亡登記的全因死亡率，而出血事件、并發(fā)癥或因缺血或心力衰竭而再次住院率作為次要終點相對存在偏差[8，10]。

烏普薩拉臨床研究中心于2017年開發(fā)的瑞典rRCT國家指南詳細(xì)說明了rRCT研究開展的具體流程，為計劃開展此類研究的科研人員提供了指導(dǎo)[11]。除此之外，還要考慮樣本量計算的準(zhǔn)確性、統(tǒng)計方案的科學(xué)性以及有效控制混雜和偏倚等問題，在之后的數(shù)據(jù)管理流程、統(tǒng)計分析和結(jié)果解讀與評價的過程中，要注意結(jié)論的外推范圍，必要時可增加事后分析進行探索性研究。歐洲藥品管理局在2021年頒布的Guideline on registry-based studies詳細(xì)說明了基于登記/注冊數(shù)據(jù)的臨床研究所涉及的方法學(xué)、監(jiān)管手段和操作措施等方面的內(nèi)容，以期幫助研究者確定適合的研究人群和設(shè)計合理的研究方案[12]。

4 rRCT與傳統(tǒng)RCT的比較

rRCT與傳統(tǒng)RCT在研究目的、環(huán)境、對象、數(shù)據(jù)來源、樣本量的考慮、實施場景、研究結(jié)果的外推性上均有不同程度的差異，兩者都有各自的優(yōu)勢和局限性。不過，兩者并非替代或?qū)α㈥P(guān)系，而是承啟與互補關(guān)系。兩者的主要區(qū)別見表1的總結(jié)[7]。

表1 RCT和rRCT的主要區(qū)別

5 適用場景

相對于傳統(tǒng)RCT需要全面的安全性監(jiān)測，嚴(yán)格的藥效學(xué)或藥代動力學(xué)建?；驀?yán)格的入排標(biāo)準(zhǔn)以及明確的臨床終點，rRCT憑借低經(jīng)濟成本、可充分利用的現(xiàn)有數(shù)據(jù)、研究環(huán)境貼近真實世界、高依從率等優(yōu)點在實際研究中能夠發(fā)揮彌補傳統(tǒng)RCT短板的優(yōu)勢。當(dāng)現(xiàn)有數(shù)據(jù)平臺已具備高質(zhì)量的登記/注冊信息并可以使用時，研究者可以優(yōu)先考慮實施rRCT來解決現(xiàn)實世界中相對有效性研究類的問題。這類研究通常具有實用性，可以用來解決常規(guī)醫(yī)療實踐中某種治療方法與替代方法利弊比較的實際問題。當(dāng)受試對象和（或）衛(wèi)生保健提供者對干預(yù)措施分組可能部分或完全不知情導(dǎo)致受試者醫(yī)囑使用藥物依從性不良且普遍存在擅自停藥行為以及衛(wèi)生保健提供者需要根據(jù)患者的實際偏好行為作出決策調(diào)整時，rRCT將成為研究者的適用研究手段，特別是在Ⅳ期臨床研究中，rRCT對已批準(zhǔn)應(yīng)用的干預(yù)措施或醫(yī)療設(shè)備在使用人群中可能出現(xiàn)的新癥狀或適應(yīng)證的探索尤為適用。例如：rRCT作為上市后監(jiān)測或監(jiān)管機構(gòu)授權(quán)的其他研究中一部分常用治療替代方案的開放標(biāo)簽評估[1]。

6 典型案例解讀

6.1 TASTE試驗 TASTE試驗是全球首例基于登記/注冊平臺數(shù)據(jù)的多中心、前瞻性、隨機、開放性研究。2010年，TASTE試驗研究人員從SCAAR/SWEDEHEART的31家介入中心招募了7244例STEMI且行PCI治療的患者，這部分患者通過隨機化被分配到手動血栓抽吸后行PCI治療組或單純PCI治療組，主要臨床結(jié)局指標(biāo)是PCI治療后30 d全因死亡。最終在所有研究對象均無失訪的條件下，研究者發(fā)現(xiàn)與單純PCI治療組相比，PCI前常規(guī)血栓抽吸并不能降低STEMI患者的30 d死亡率[6]。該研究為優(yōu)化醫(yī)療護理流程提供了理論依據(jù)，同時也標(biāo)志著rRCT這種能夠提供較高級別證據(jù)且經(jīng)濟普適的真實世界研究方法由此誕生。

TASTE試驗通過在SCAAR/SWEDEHEART登記平臺中引入隨機化的模塊，從而將隨機治療分配的優(yōu)勢與大規(guī)模的臨床注冊最佳特征結(jié)合起來，這種模式不僅通過寬松的入排標(biāo)準(zhǔn)表現(xiàn)出廣泛的臨床適用性，還憑借簡化的登記流程極大地提高了合作醫(yī)院的依從性以達到快速招募患者的目的。另外，直接利用已建立的平臺基礎(chǔ)設(shè)施可以顯著降低臨床RCT的總成本，如TASTE試驗中每名受試者的成本僅為傳統(tǒng)Ⅲ期臨床RCT的2%。更重要的是，基于SCAAR/SWEDEHEART登記數(shù)據(jù)的TASTE試驗利用了平臺對接的瑞典國家人口登記處的客觀數(shù)據(jù)，保證數(shù)據(jù)可靠性的同時避免了因失訪而失去主要終點的不利情況[4，6]。

6.2 急性缺血性卒中診療技術(shù)規(guī)范化應(yīng)用和醫(yī)療質(zhì)量評價與持續(xù)改進技術(shù)研究 基于中國國家卒中登記Ⅱ期（the China national stroke registry-Ⅱ，CNSR-Ⅱ）數(shù)據(jù)的整群RCT于2012年6月-2013年1月啟動，共在219家醫(yī)院連續(xù)招募了19 604例急性缺血性卒中患者。CNSR-Ⅱ作為一項全國性數(shù)據(jù)庫，根據(jù)醫(yī)院的地理位置、床位數(shù)、工作人員專業(yè)知識和設(shè)施情況將其細(xì)化為3個等級，通過對比急性缺血性卒中患者在2009年前后實施指南推薦的績效指標(biāo)遵守程度來評估卒中診療質(zhì)量的變化情況[13]。急性缺血性卒中診療技術(shù)規(guī)范化應(yīng)用和醫(yī)療質(zhì)量評價與持續(xù)改進技術(shù)研究試驗是一項多中心、雙臂、開放標(biāo)簽、整群RCT，其中使用的基線和1年隨訪數(shù)據(jù)來自于CNSR-Ⅱ項目中40家中國公立醫(yī)院招募的4800例缺血性卒中患者的登記信息。這些患者被隨機分配并接受了常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)護理（對照組）或有針對性的、多方面質(zhì)量改進的干預(yù)（試驗組），其中多方面的干預(yù)措施包括循證臨床路徑、書面護理協(xié)議、質(zhì)量協(xié)調(diào)員對績效措施的監(jiān)測和反饋系統(tǒng)等。該項目的主要目的是對急性缺血性卒中循證績效指標(biāo)依從性進行評估，包括綜合指標(biāo)（適應(yīng)證患者中實施干預(yù)措施總數(shù)與理論上所有應(yīng)接受干預(yù)措施的適應(yīng)證患者總數(shù)的比例）和全有或全無指標(biāo)（定義為適應(yīng)證患者接受其對應(yīng)適合所有績效指標(biāo)干預(yù)措施的比例）；次要目的是了解患者不良結(jié)局發(fā)生情況，包括院內(nèi)死亡、新發(fā)血管事件、功能殘疾以及在癥狀發(fā)作后3個月、6個月和1年的全因死亡。所有分析均根據(jù)意向治療原則進行。最終研究發(fā)現(xiàn)與常規(guī)護理相比，這種多方面的質(zhì)量改進干預(yù)措施能夠促進醫(yī)院循證績效指標(biāo)的改善，并可顯著減少短期和長期新發(fā)血管事件和卒中殘疾的發(fā)生[14-15]。該項目是利用現(xiàn)有登記/注冊數(shù)據(jù)進行臨床試驗的典型案例，為應(yīng)用相對簡單可行的質(zhì)量改進干預(yù)措施來提高中國公立醫(yī)院收治患者的診療質(zhì)量提供了高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[14]。

7 統(tǒng)計分析方法

rRCT的統(tǒng)計分析方法與傳統(tǒng)RCT研究類似，研究者同樣需要充分考慮研究目的、試驗類型、干預(yù)手段以及結(jié)局變量和混雜因素等情況以選擇適當(dāng)?shù)慕y(tǒng)計分析模型[16]。實際應(yīng)用中，統(tǒng)計人員需要同時考慮結(jié)局變量類型（二分類結(jié)局變量、連續(xù)性結(jié)局變量、生存數(shù)據(jù)和累計或計數(shù)數(shù)據(jù)等）與樣本的性質(zhì)（獨立樣本或聚集性樣本）來選擇合適的分析方法[16-17]。另外，對于重復(fù)測量數(shù)據(jù)或群組數(shù)據(jù)，需要考慮到群組效應(yīng)，可以選擇用廣義估計方程或廣義線性混合模型進行處理。

8 報告規(guī)范

rRCT同樣應(yīng)該遵循《試驗報告統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)》（consolidated standards of reporting trials，CONSORT）聲明以提高RCT報告的透明度和質(zhì)量。CONSORT聲明包括25項應(yīng)包含在隨機試驗報告中的最基本項目清單，以及記錄試驗參與者的流程圖[18]。近年來，研究者以CONSORT聲明為基礎(chǔ)，結(jié)合加強流行病學(xué)觀察性研究報告以及使用常規(guī)收集的觀察性健康數(shù)據(jù)聲明等指南內(nèi)容，已經(jīng)開發(fā)出幾項CONSORT聲明的擴展報告，這對指導(dǎo)更多類型的試驗設(shè)計具有重要意義[19-20]。如針對臨床試驗設(shè)計（整群隨機試驗、非劣效性和等效性研究）、干預(yù)措施（非藥物和植物用藥療法）和特定數(shù)據(jù)（如不良反應(yīng)等），以及補充專門關(guān)于患者報告結(jié)局內(nèi)容[21]。研究背景中需要描述干預(yù)措施擬解決的健康或健康服務(wù)問題，以及針對這一問題可能的其他干預(yù)措施，制訂明確的納入標(biāo)準(zhǔn)，并顯示患者納入的環(huán)境以及干預(yù)措施實施者信息。論文的報告團隊需要詳細(xì)闡述入排流程中各階段患者數(shù)量以及脫落情況；細(xì)致描述干預(yù)措施施加方法以及對照組的設(shè)立原則；闡明所選結(jié)局變量的原則以及明確隨訪時長；說明樣本量計算的各參數(shù)來源；說明是否施加盲法以及盲法未實施的原因；描述與試驗結(jié)果有關(guān)的關(guān)鍵環(huán)境因素；并討論在其他環(huán)境下的臨床傳統(tǒng)習(xí)慣、衛(wèi)生服務(wù)組織、人員配備或資源方面與本試驗可能存在的差異[21-22]。

rRCT作為一種實用性的臨床試驗，融合了傳統(tǒng)RCT和觀察性研究的優(yōu)勢。隨著標(biāo)準(zhǔn)化和結(jié)構(gòu)化的電子健康數(shù)據(jù)在臨床常規(guī)護理中逐漸普及，這類研究憑借更少的工作量及更低的研究成本即可滿足科研達到隨機化、低失訪以及可外推至真實世界的巨大優(yōu)勢，具有成為高效、經(jīng)濟的研究工具和新的臨床試驗范式的潛力。雖然rRCT為致力于使用傳統(tǒng)RCT方法的研究者提供了新思路，但是研究者仍需注意rRCT是以現(xiàn)有的登記/注冊數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，需要充分考慮其數(shù)據(jù)質(zhì)量以及混雜因素。另外，前期登記數(shù)據(jù)在設(shè)計時應(yīng)盡可能預(yù)留嵌入RCT的接口，保證登記/注冊數(shù)據(jù)質(zhì)量的同時還可為將來的相關(guān)研究收集充足的基礎(chǔ)信息打下基礎(chǔ)。