武海江，孫永法，陳清

鄭州大學(xué)附屬洛陽(yáng)中心醫(yī)院兒科，洛陽(yáng) 471009

過(guò)敏性紫癜（Henoch-Sch?nlein purpura，HSP）與免疫功能的異常有關(guān)，多由粉塵、藥物等過(guò)敏性因素引起，免疫因子所介導(dǎo)的免疫球蛋白在血管壁沉積后可導(dǎo)致血管炎，甚至損傷機(jī)體腎功能［1-2］。因此，臨床藥物治療HSP患兒應(yīng)注重改善患兒免疫功能。潑尼松是一種合成的糖皮質(zhì)激素，可抑制免疫復(fù)合物生成、減少結(jié)締組織增生進(jìn)而發(fā)揮抗過(guò)敏、抗炎等作用，緩解臨床癥狀，還可減輕腎臟負(fù)擔(dān)、抑制血栓素的生成、減少血管痙攣的發(fā)生，臨床常用于HSP的治療［3］。HSP多發(fā)于免疫力相對(duì)更低的兒童群體，而長(zhǎng)期應(yīng)用潑尼松可能會(huì)增加不良反應(yīng)和感染的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，加重患兒的身心負(fù)擔(dān)，且有研究發(fā)現(xiàn)，單一應(yīng)用潑尼松治療HSP患兒時(shí)，疾病控制效果不夠理想，提示需要聯(lián)合其他藥物以提高療效［4］。西替利嗪是一種抗組胺類藥物，可有效阻斷H1受體、抑制嗜酸性粒細(xì)胞的活化和趨化、阻斷變態(tài)反應(yīng)的遲發(fā)相與速發(fā)相進(jìn)而降低血管通透性、緩解HSP癥狀，且起效快、持效久、安全性高［5］。有研究表明，西替利嗪聯(lián)合糖皮質(zhì)激素可有效減輕過(guò)敏性疾病患兒的癥狀［6］?；诖?，本研究探討了潑尼松聯(lián)合西替利嗪對(duì)HSP患兒炎癥反應(yīng)及免疫指標(biāo)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年6月～2021年6月來(lái)本院就診的84例HSP患兒為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組42例。對(duì)照組：男性24例，女性18例；年齡6～14歲，平均年齡（9.36±0.92）歲；病程2～16天，平均病程（9.55±1.01）天；疾病類型：?jiǎn)渭冃?8例，腎型6例，腹型12例，關(guān)節(jié)型6例。觀察組：男性22例，女性20例；年齡6～14歲，平均年齡（9.43±0.87）歲；病程3～15天，平均病程（9.62±0.98）天；疾病類型：?jiǎn)渭冃?0例，腎型5例，腹型9例，關(guān)節(jié)型8例。兩組一般資料比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)［倫理批號(hào)：倫審（2018025）號(hào)］，患兒家屬均簽署同意書(shū)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》［7］中HSP診斷標(biāo)準(zhǔn)者。②有皮膚紫癜、胃腸道癥狀、關(guān)節(jié)癥狀者。③機(jī)體凝血、出血時(shí)間正常者。④年齡＜14歲者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他皮膚病者。②合并其他免疫功能障礙疾病者。③合并感染性疾病或惡性腫瘤者。④?chē)?yán)重肝腎功能障礙者。⑤對(duì)試驗(yàn)藥物過(guò)敏者。⑥依從性差、不能完成治療者。⑦近1個(gè)月內(nèi)服用激素者。

1.2 治療方法

根據(jù)HSP患兒具體情況，實(shí)施糾正水電解質(zhì)、營(yíng)養(yǎng)支持治療和對(duì)癥治療，存在關(guān)節(jié)癥狀、發(fā)熱癥狀的患兒口服吲哚美辛片（上海金不換蘭考制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H41021631，規(guī)格 25mg），1.5mg/（kg·d），分3次服用，存在腹痛癥狀的患兒口服消旋山莨菪堿片（杭州民生藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H33021706，規(guī)格5mg），0.1mg/kg，tid。

對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予醋酸潑尼松片（華中藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H42021526，規(guī)格5mg）口服，體重＜30kg的患兒，5mg/次，bid，1日最大劑量為10mg；體重≥30kg的患兒，10mg/次，bid，1日最大劑量為30mg。觀察組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用鹽酸西替利嗪片（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19980059，規(guī)格10毫克）口服，年齡＜12歲者，5mg/次，qd；年齡≥12歲者，10 mg/次，qd。兩組均連續(xù)治療2周。

1.3 觀察指標(biāo)

①癥狀緩解時(shí)間。記錄并比較兩組患兒皮膚紫癜緩解（皮膚、黏膜瘀點(diǎn)瘀斑消退）時(shí)間、胃腸道癥狀（腹痛、嘔吐、便血等）緩解時(shí)間、關(guān)節(jié)癥狀（關(guān)節(jié)腫脹、疼痛）緩解時(shí)間。②炎癥因子。于治療前后采集患兒空腹肘部靜脈血3ml，采用Thermo ST16離心機(jī)（美國(guó)賽默飛公司，r=16cm），以2000r/min離心10min。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、IL-8、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）水平。③免疫功能指標(biāo)。于治療前后采集患兒空腹肘部靜脈血3ml，以3000r/min離心10min，取血清，用免疫比濁法測(cè)定免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）、IgM、IgG水平。④不良反應(yīng)發(fā)生率。記錄治療期間兩組惡心嘔吐、胃腸不適、頭痛等不良反應(yīng)發(fā)生情況。⑤復(fù)發(fā)率。于治療結(jié)束后隨訪6個(gè)月，患兒若再次出現(xiàn)皮膚紫癜、胃腸道癥狀、關(guān)節(jié)癥狀等癥狀且血小板、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、抗溶血性鏈球菌素O等指標(biāo)升高，則判定為復(fù)發(fā)，統(tǒng)計(jì)兩組患兒復(fù)發(fā)率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理和分析。計(jì)數(shù)資料以n（%）表示，行χ2檢驗(yàn)，若期望值＜5，采用連續(xù)校正χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料均經(jīng)Shapiro-Wilk正態(tài)性檢驗(yàn)，正態(tài)分布計(jì)量資料以x±s表示，組間用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，方差不齊采用校正t檢驗(yàn)。P＜0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 癥狀緩解時(shí)間

觀察組皮膚紫癜、胃腸道癥狀、關(guān)節(jié)癥狀等的緩解時(shí)間均短于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組癥狀緩解時(shí)間比較 n=42，x±s，天

表1 兩組癥狀緩解時(shí)間比較 n=42，x±s，天

組別 皮膚紫癜 胃腸道癥狀 關(guān)節(jié)癥狀觀察組 6.45±0.71 3.57±0.50 5.69±0.64對(duì)照組 8.62±0.88 4.24±0.53 7.33±0.82 t值 12.438 5.959 10.218 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.2 炎癥因子

治療前，兩組血清IL-6、IL-8、TNF-α水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療后，兩組各指標(biāo)水平均降低，且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組炎癥因子水平比較 n=42，x±s，ng/L

表2 兩組炎癥因子水平比較 n=42，x±s，ng/L

與同組治療前比較，a：P＜0.05。下同

IL-6 IL-8 TNF-α治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 31.45±3.79 19.56±2.13a 62.79±6.78 37.57±4.06a 4.57±0.63 2.85±0.35a對(duì)照組 31.66±3.52 23.89±2.75a 61.57±6.33 41.88±4.57a 4.61±0.46 3.47±0.42a t值 0.263 8.067 0.852 4.569 0.332 7.349 P值 0.793 ＜0.001 0.397 ＜0.001 0.741 ＜0.001組別

2.3 免疫功能指標(biāo)

治療前，兩組血清IgA、IgM、IgG水平比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療后，兩組各指標(biāo)水平均降低，且觀察組低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組免疫功能指標(biāo)比較 n=42，x±s，g/L

表3 兩組免疫功能指標(biāo)比較 n=42，x±s，g/L

IgA IgM IgG治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 4.53±0.53 2.25±0.28a 2.35±0.27 1.36±0.17a 17.57±2.10 11.57±1.55a對(duì)照組 4.47±0.55 2.82±0.32a 2.41±0.25 1.61±0.20a 17.22±1.89 14.74±1.63a t值 0.509 8.688 1.057 6.172 0.803 9.133 P值 0.612 ＜0.001 0.294 ＜0.001 0.424 ＜0.001組別

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率

治療期間兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率比較 n=42，n（%）

2.5 復(fù)發(fā)率

治療完成后隨訪6個(gè)月，觀察組復(fù)發(fā)率（2例，4.76%）低于對(duì)照組（6例，14.29%），但組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=1.243，P=0.265）。

3 討論

作為兒童常見(jiàn)的血管炎，HSP具有易反復(fù)發(fā)作、遷延不愈的特點(diǎn)，若治療不當(dāng)可使病情發(fā)展，甚至導(dǎo)致患兒全身多臟器損傷［8］，探索有效的HSP治療方案具有重要意義。HSP發(fā)生與免疫細(xì)胞活化、細(xì)胞因子活化介導(dǎo)的免疫功能紊亂有關(guān)，因此臨床治療中應(yīng)注意調(diào)節(jié)患兒的免疫功能。

目前，臨床上治療HSP多采用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等藥物進(jìn)行對(duì)癥治療。潑尼松是一種糖皮質(zhì)激素，可調(diào)節(jié)機(jī)體T淋巴細(xì)胞亞群、抑制免疫球蛋白生成，從而緩解免疫反應(yīng)［9］。但潑尼松難以遏制HSP帶來(lái)的損傷（尤其是腎損傷），且HSP患兒長(zhǎng)期使用潑尼松容易產(chǎn)生耐藥性，可能影響療效、增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［10］。西替利嗪作為第2代抗組胺藥，可阻斷H1受體、抑制嗜酸性粒細(xì)胞生成、減少變態(tài)反應(yīng)，且對(duì)過(guò)敏反應(yīng)后期產(chǎn)生的損傷具有遏制作用［11］。本研究結(jié)果顯示，潑尼松聯(lián)合西替利嗪可有效縮短HSP患兒的皮膚紫癜、胃腸道癥狀、關(guān)節(jié)癥狀等的緩解時(shí)間，其原因可能為：西替利嗪通過(guò)強(qiáng)效的嗜酸性粒細(xì)胞抑制作用，阻滯嗜酸性粒細(xì)胞的活化與趨化，減輕變態(tài)反應(yīng)、炎癥反應(yīng)，降低小血管通透性，從而緩解過(guò)敏性反應(yīng)，縮短皮膚紫癜、胃腸道癥狀、關(guān)節(jié)癥狀的緩解時(shí)間［12］；潑尼松可抑制血栓素的生成，減輕患兒的皮膚紫癜、胃腸道癥狀等各種癥狀；兩種藥物通過(guò)不同機(jī)制發(fā)揮協(xié)同作用，可進(jìn)一步改善患兒臨床癥狀。

HSP是血管炎癥的一種，其發(fā)生與微炎癥狀態(tài)有關(guān)，且疾病進(jìn)展過(guò)程中伴隨炎癥反應(yīng)［13］。IL-6、IL-8、TNF-α均為常見(jiàn)的炎癥反應(yīng)指標(biāo)，其中IL-6可通過(guò)促進(jìn)HSP患兒的B淋巴細(xì)胞分化及活化、刺激T淋巴細(xì)胞增殖、誘發(fā)細(xì)胞毒性反應(yīng)進(jìn)而加重炎癥反應(yīng)；IL-8屬于趨化性炎癥因子，HSP急性期可被大量釋放，其水平升高可提示血管炎性損傷的發(fā)生；TNF-α由巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞等分泌，并能對(duì)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生刺激、促進(jìn)花生四烯酸的生成、造成細(xì)胞壞死進(jìn)而加重炎性損傷［14］。本研究中，治療后兩組血清IL-6、IL-8、TNF-α水平均降低，且觀察組低于對(duì)照組，提示潑尼松、西替利嗪均能減輕HSP患兒的炎癥反應(yīng)，且聯(lián)用療效更佳。分析原因可能為：潑尼松通過(guò)降低細(xì)胞膜與毛細(xì)血管壁的通透性，減少炎性滲出，抑制毒性物質(zhì)的生成，從而減輕炎癥反應(yīng)［15］；同時(shí)潑尼松進(jìn)入機(jī)體后結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，轉(zhuǎn)運(yùn)至機(jī)體各個(gè)部位，消除沉積的復(fù)合物，發(fā)揮較強(qiáng)的抗炎作用。而西替利嗪是一種羥嗪代謝產(chǎn)物，能抑制嗜酸性粒細(xì)胞主導(dǎo)的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)及聚集，緩解機(jī)體炎癥反應(yīng)［16］。

炎癥反應(yīng)和自身免疫損傷會(huì)加重HSP患兒的免疫失衡，導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞活性增強(qiáng)、免疫球蛋白沉積，并促進(jìn)IgA、IgM、IgG等免疫復(fù)合物生成，造成IgA、IgM、IgG水平升高［17］。IgA、IgM、IgG沉積于小血管壁會(huì)加重血管炎癥性反應(yīng)，損傷血管壁組織，引起關(guān)節(jié)癥狀、胃腸道癥狀等［18］。本研究中，潑尼松聯(lián)合西替利嗪可有效降低IgA、IgM、IgG水平，改善HSP患兒的免疫功能。分析原因可能為：潑尼松經(jīng)機(jī)體吸收后能發(fā)揮調(diào)節(jié)免疫作用，直接抑制免疫復(fù)合物生成［19］；西替利嗪可通過(guò)抑制炎癥因子分泌，促進(jìn)Th1/Th2失衡的快速恢復(fù) ，同時(shí)可減少I(mǎi)gA、IgM、IgG等免疫球蛋白沉積［20］。

潑尼松聯(lián)合西替利嗪治療HSP患兒安全性較高，其原因可能為：常規(guī)給藥劑量下，潑尼松不易引起不良反應(yīng)，若劑量過(guò)大或長(zhǎng)期應(yīng)用可能會(huì)增加惡心、嘔吐等不良反應(yīng)［21］；西替利嗪無(wú)潛在的心臟毒性，對(duì)中樞抑制小，且無(wú)明顯抗膽堿的特點(diǎn)，安全性較高［22］。此外，潑尼松聯(lián)合西替利嗪治療可有效提高療效、加快癥狀緩解，進(jìn)而避免長(zhǎng)期用藥所導(dǎo)致的不良反應(yīng)。

HSP是一種自身免疫疾病，多數(shù)患兒常出現(xiàn)病情反復(fù)、復(fù)發(fā)的現(xiàn)象。研究證實(shí)，HSP患兒發(fā)生復(fù)發(fā)或病情反復(fù)的風(fēng)險(xiǎn)可達(dá)71.79%，處于較高水平［23］。病情反復(fù)的患兒可因變應(yīng)性血管炎而增加機(jī)體中免疫復(fù)合物的積聚，并進(jìn)一步加重腎臟損害，誘發(fā)間質(zhì)性腎炎，甚至引起慢性腎功能不全，對(duì)患兒的預(yù)后產(chǎn)生負(fù)面影響。因此，優(yōu)化治療方案、提升療效以減少HSP患兒復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)尤為重要。本研究中，潑尼松聯(lián)合西替利嗪可有效減輕HSP患兒炎癥反應(yīng)、降低炎癥對(duì)變態(tài)反應(yīng)性血管炎的刺激，還可改善患兒免疫功能，改善預(yù)后，進(jìn)而降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［24-25］。但觀察組復(fù)發(fā)率雖然低于對(duì)照組，兩組比較卻無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這可能是由于本研究樣本量較小，后續(xù)應(yīng)擴(kuò)大樣本量、延長(zhǎng)觀察時(shí)間進(jìn)一步論證。

綜上所述，潑尼松聯(lián)合西替利嗪治療可有效減輕HSP患兒的炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)免疫指標(biāo)、加快癥狀緩解，且安全性較高。