賈向紅，劉亞博，孟玉娟，周志敏

據(jù)《中國(guó)心血管健康與疾病報(bào)告2020概要》統(tǒng)計(jì)，近年來(lái)，我國(guó)進(jìn)入老齡化社會(huì)，心血管疾病發(fā)病率持續(xù)升高，心力衰竭發(fā)病率呈逐年升高趨勢(shì)，以老年心力衰竭病人為主，占比為75%[1]。感染為老年心力衰竭的主要誘因，常見的為呼吸道感染，肺部感染可加大肺循環(huán)阻力，提高心室后負(fù)荷，進(jìn)而加重心力衰竭，甚至導(dǎo)致老年心力衰竭病人死亡。因此，準(zhǔn)確判斷老年心力衰竭病人是否并發(fā)肺部感染至關(guān)重要[2]。心力衰竭合并肺部感染臨床診斷常采用影像學(xué)檢查及細(xì)菌培養(yǎng)等方式[3]，相較于影像學(xué)檢查，細(xì)菌培養(yǎng)診斷是否并發(fā)肺部感染結(jié)果明確[4]?；|(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)和左室重構(gòu)是慢性心力衰竭發(fā)生及發(fā)展的重要生理病理基礎(chǔ)[5]。N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)半衰期長(zhǎng)于腦鈉肽(BNP)，已廣泛應(yīng)用于判斷心力衰竭程度[6]。白細(xì)胞介素-6(IL-6)、降鈣素原(PCT)等炎性介質(zhì)在細(xì)菌性感染判斷、診斷方面具有較高的靈敏度及特異度，可用于病情及療效評(píng)估。本研究分析老年心力衰竭合并肺部感染病人病原菌分布，并觀察血清MMPs、NT-proBNP、IL-6、PCT水平變化，旨在為臨床診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例選擇標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 心力衰竭符合《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2018》[7]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；肺部感染符合《中國(guó)成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南(2016年版)》[8]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 符合相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡≥65歲；經(jīng)心臟彩色多普勒超聲檢查確診為心功能不全；并發(fā)肺部感染病人經(jīng)肺部CT及痰培養(yǎng)確診；對(duì)本研究知情且簽署同意書。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并肝腎功能障礙；合并其他慢性呼吸系統(tǒng)疾??；肺外發(fā)生活動(dòng)性感染；近3個(gè)月內(nèi)接受過免疫抑制劑治療；近期出現(xiàn)外傷或手術(shù)治療。

1.2 一般資料 選取2019年1月—2020年5月許昌市人民醫(yī)院收治的老年心力衰竭合并肺部感染60例，作為A組；單純老年心力衰竭(未合并肺部感染)病人60例，作為B組。另選取同期健康體檢的老年人60名，作為C組。3組年齡、性別比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；A組與B組病程、基礎(chǔ)病及紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，詳見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

表1 3組一般資料比較

1.3 方法 采集A組病人清晨痰液，排痰前以清水漱口3次，便于除去口腔內(nèi)多數(shù)雜菌，之后用力咳嗽，以咳出呼吸道深部痰液，使用無(wú)菌廣口瓶收集并蓋好蓋子；當(dāng)痰液位置較深難以咳出時(shí)，可在咳痰前，通過拍背方式協(xié)助病人排痰，必要時(shí)，應(yīng)用一次性無(wú)菌插入吸痰管進(jìn)行痰液標(biāo)本采集，以負(fù)壓吸引器吸取深部痰液。使用全自動(dòng)微生物鑒定系統(tǒng)VITEK2 Compact(法國(guó)生物梅里埃公司)鑒定病原菌并分型，若無(wú)法鑒定，采用16s高通量測(cè)序法進(jìn)行測(cè)定。

1.4 觀察指標(biāo) A組、B組均于入院后次日采集清晨外周空腹靜脈血2 mL，C組于體檢時(shí)采集外周空腹靜脈血2 mL，以3 000 r/min離心30 min，分離血清取上清液，置于-80 ℃保存待檢。應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)血清MMP-1、MMP-2、MMP-9、MMP-10水平，試劑盒購(gòu)自上?，F(xiàn)代生物科技有限公司，嚴(yán)格按說(shuō)明書執(zhí)行操作。應(yīng)用羅氏公司Elecsys-2010電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及相關(guān)配套試劑，采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)NT-proBNP水平。應(yīng)用東芝公司TBA-40FR全自動(dòng)生化分析儀及相關(guān)配套試劑，采用雙抗夾心免疫化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)PCT水平。應(yīng)用ELISA檢測(cè)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、IL-6水平，試劑盒均購(gòu)自美國(guó)BD公司，嚴(yán)格按說(shuō)明書執(zhí)行操作。

2 結(jié) 果

2.1 A組病人病原菌分布情況 A組60例病人共分離致病菌97株，以革蘭陰性菌為主，71.13%(69/97)；從感染菌種類分析，革蘭陰性菌主要包括大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌；革蘭陽(yáng)性菌以肺炎鏈球菌占比最高。詳見表2。

表2 A組病人病原菌分布情況

2.2 3組MMPs水平比較 3組MMP-1、MMP-2、MMP-9、MMP-10比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。A組MMP-1、MMP-2、MMP-9、MMP-10水平均高于B組和C組，且B組高于C組(P<0.05)。詳見表3。

表3 3組MMPs水平比較(±s)

2.3 3組血清細(xì)胞因子水平比較 3組NT-proBNP、PCT、TNF-α、IL-1β、IL-6比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。A組NT-proBNP、PCT、TNF-α、IL-1β、IL-6水平均高于B組和C組，且B組高于C組(P<0.05)。詳見表4。

表4 3組血清細(xì)胞因子水平比較(±s) 單位：μg/L

3 討 論

3.1 老年心力衰竭與肺部感染 心力衰竭是一種心功能失代償期綜合征，是各種原因引起的終末期心臟病，常由于心臟排血量降低誘發(fā)肝、腎、腦等重要臟器灌注不足，進(jìn)而導(dǎo)致休克、心搏驟停甚至死亡，病死率達(dá)60%，5年存活率不足50%，10年病死率高達(dá)90%[9]。因高發(fā)病率、高致殘率、高病死率等顯著特征，診斷治療受臨床重視，心力衰竭發(fā)生機(jī)制涉及心肌肥厚、神經(jīng)系統(tǒng)變化等，導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷及心室結(jié)構(gòu)與心臟舒張功能不可逆改變[10]。感染是主要誘因，老年人群機(jī)體功能逐漸減退，免疫力低下，易發(fā)生感染，其中，肺部感染為老年心力衰竭病人死亡的主要原因。因此，早期明確診斷對(duì)老年心力衰竭并發(fā)肺部感染病人的臨床治療至關(guān)重要。

3.2 老年心力衰竭合并肺部感染對(duì)心肺功能的影響 老年心力衰竭病人并發(fā)肺部感染導(dǎo)致機(jī)體肺功能顯著下降，并進(jìn)一步加重心臟損壞程度。翟虎等[11]研究顯示，相較于健康對(duì)照組，感染組與未感染組心力衰竭病人呼氣時(shí)第1秒呼氣量(FEV1)、肺活量(FVC)、一秒率(FEV1/FVC)、一氧化碳彌散量(DLco)、最大呼吸中期流量(MMEF)等指標(biāo)均降低，提示老年心力衰竭病人多出現(xiàn)肺功能損傷，肺通氣功能及彌散功能下降；感染組較未感染組心肺功能損傷嚴(yán)重。因此，盡早診斷肺部感染，并及時(shí)治療對(duì)改善老年心力衰竭病人預(yù)后極為關(guān)鍵。

3.3 老年心力衰竭合并肺部感染病人病原菌鑒定 影像學(xué)檢查為老年心力衰竭病人肺部感染的診斷臨床常規(guī)手段，但無(wú)法明確引發(fā)感染的病原菌種類，細(xì)菌培養(yǎng)可有效彌補(bǔ)，不但可明確并發(fā)肺部感染的病原菌，還可針對(duì)性地應(yīng)用抗生素治療[12]。本研究結(jié)果顯示，并發(fā)肺部感染病人病原菌鑒定結(jié)果顯示，老年心力衰竭并發(fā)肺部感染以革蘭陰性菌為主(71.13%)，主要包括大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌與肺炎鏈球菌。因此，對(duì)老年心力衰竭并發(fā)肺部感染病人，不僅需治療原發(fā)慢性心力衰竭，同時(shí)需盡早進(jìn)行抗感染治療，防止肺部感染和病情進(jìn)一步惡化。然而，老年心力衰竭病人合并肺部感染病情危急，感染類型復(fù)雜，微生物培養(yǎng)雖可明確病原菌種類，但費(fèi)用昂貴，且培養(yǎng)及鑒定所需時(shí)間較長(zhǎng)，病人病情危急，無(wú)法及時(shí)指導(dǎo)臨床用藥，故不能作為常規(guī)檢查手段，臨床應(yīng)用多以經(jīng)驗(yàn)性用藥為主，存在抗生素濫用的風(fēng)險(xiǎn)[13]。因此，為實(shí)現(xiàn)老年心力衰竭合并肺部感染病人臨床快速診斷及治療監(jiān)測(cè)，亟需尋找簡(jiǎn)單、可靠的檢測(cè)指標(biāo)。

3.4 血清細(xì)胞因子與老年心力衰竭并發(fā)肺部感染的關(guān)系 MMPs為鈣、鋅離子依賴的內(nèi)源性蛋白水解酶家族。在心肌細(xì)胞外基質(zhì)降解過程中，MMPs作為關(guān)鍵酶參與其中，且與慢性心力衰竭左室重構(gòu)密切相關(guān)[14]。MMP-1又稱為間質(zhì)性膠原酶，其主要作用底物為纖維性膠原，降解細(xì)胞外基質(zhì)中膠原纖維、明膠，改變細(xì)胞微環(huán)境；MMP-2、MMP-9為明膠酶，均由血管壁細(xì)胞分泌，可降解襲擊細(xì)胞外基質(zhì)膜中間質(zhì)蛋白及Ⅳ型膠原，破壞心肌基質(zhì)膠原網(wǎng)，從而大量釋放TNF-α、白細(xì)胞介素等生物活性物質(zhì)，引起心室重構(gòu)，導(dǎo)致心功能衰竭；有關(guān)MMP-10的臨床研究相對(duì)較少。Martinez-Aguilar等[15]研究證實(shí)MMP-10參與心肌重構(gòu)過程，MMP-10水平升高可加速血管基質(zhì)降解及破壞，加重心功能衰竭。心室肌過量負(fù)荷時(shí)可大量分泌NT-proBNP，用于評(píng)價(jià)心力衰竭狀況[16]。PCT是一種糖蛋白，由甲狀腺C細(xì)胞分泌，為降鈣素前體。正常生理狀態(tài)下，機(jī)體PCT含量極少，在細(xì)菌毒素及炎性細(xì)胞因子刺激下，PCT水平迅速上升，通常感染2～3 h開始升高，6 h后急劇升高，24 h后水平逐漸穩(wěn)定，在細(xì)菌感染方面有早期診斷價(jià)值，常作為細(xì)菌感染的標(biāo)志物。TNF-α、IL-1β、IL-6細(xì)胞因子具有廣泛的生物學(xué)活性，共同參與并介導(dǎo)機(jī)體多種疾病的發(fā)生及發(fā)展[17-18]。本研究結(jié)果顯示，A組MMP-1、MMP-2、MMP-9、MMP-10水平均高于B組和C組，且B組高于C組；A組NT-proBNP、PCT、TNF-α、IL-1β、IL-6水平均高于B組和C組，且B組高于C組。提示結(jié)合MMPs、NT-proBNP、PCT、TNF-α、IL-1β、IL-6水平可判斷老年心力衰竭病人是否合并肺部感染。

綜上所述，老年心力衰竭病人合并肺部感染以革蘭陰性菌為主，在未明確病原菌種類情況下行抗感染治療，可優(yōu)先考慮應(yīng)用抗生素抑制革蘭陰性菌；感染發(fā)生后病人MMPs、NT-proBNP、TNF-α、IL-β、IL-6、PCT水平均升高，提示機(jī)體心肺功能損害加重，對(duì)肺部感染發(fā)生及程度判斷具有較高的輔助價(jià)值，可作為早期抗生素應(yīng)用的依據(jù)。然而，未明確感染致病菌的情況下，臨床經(jīng)驗(yàn)性用藥存在一定弊端，抗生素不一定對(duì)癥，使用廣譜抗生素易引發(fā)二重感染，本研究不足在于樣本量有限，且未對(duì)老年心力衰竭合并肺部感染病人病原菌進(jìn)行耐藥性分析，今后有待大樣本量研究及對(duì)病原菌耐藥性深入分析。