朱 姝 尹志欣
(中國科學技術發(fā)展戰(zhàn)略研究院,北京 100038)
美國國防高級研究計劃局(Defense Advanced Research Projects Agency,DARPA)是美國國防部的“首席創(chuàng)新機構”,推動國家安全和國家利益的前沿方向。作為美國創(chuàng)新技術發(fā)展的引領者,DARPA致力于發(fā)展新型技術,并將其轉化為軍事應用,進而保障美國國家安全。DARPA創(chuàng)造了許多顛覆性技術,徹底改變了國防,并產(chǎn)生了廣泛的社會和經(jīng)濟影響;在防御重大傳染病方面,DARPA試圖利用顛覆性技術進行突破,為未來可能發(fā)生的重大傳染病疫情提供科學技術解決方案。
DARPA一直在部署應對未來重大傳染病的顛覆性技術研發(fā),部分技術在新冠肺炎疫情中得到了應用,本文對DARPA 2011—2020年在重點傳染病領域部署的相關項目的目標、投入及其主要涉及的顛覆性技術進行梳理,總結DARPA在重大傳染病領域項目部署的特點,以期對我國重大傳染病防控技術部署有一些啟示。
進入21世紀,DARPA一直在加大對生物技術的重視與投入。2005年,應用研究中除了“生物戰(zhàn)防御”板塊外,首次出現(xiàn)了與生物技術相關的“材料與生物技術”板塊;2012年,基礎研究中新增“基礎操作醫(yī)學研究科學”,應用研究中新增獨立的“生物醫(yī)學技術”板塊。
2014年,DARPA成立生物技術辦公室(Biological Technologies Office,BTO),成為六大技術辦公室之一,其目標是整合生物學、工程學和計算機科學等學科,將生物系統(tǒng)的巨大潛力應用到國家安全領域。這是DARPA生物技術項目管理的分水嶺,標志著美國已高度認識到生物技術的巨大應用價值,并將生物技術提升到新的戰(zhàn)略高度?!氨U蠂涟踩笔荄ARPA的首要戰(zhàn)略重點,明確提出在捍衛(wèi)國土安全戰(zhàn)略領域,要重點關注對大規(guī)??植佬院推茐男晕淦鞯姆烙⑸锉O(jiān)視以及生物威脅檢測與降低等方向[1]。
為了應對重大傳染病,DARPA試圖從診斷檢測、預防、治療和制造等四個方面進行突破,在病原物入侵和傳染病發(fā)展的各個環(huán)節(jié)設置關卡,力爭做到第一時間鑒定病原物,遏制病原物跨物種傳播,病原物感染人類后不發(fā)病,傳染病發(fā)病后不大規(guī)模傳播,疾病大規(guī)模傳播后快速制備疫苗、藥物和防護產(chǎn)品。2011—2020年間DARPA共部署15個項目,其中診斷檢測共部署5個項目、預防4個、治療和制造領域各3個,涉及基因編輯、RNA疫苗、中和抗體、先進材料、傳感器、人工智能輔助藥物開發(fā)等多種顛覆性技術,總共已投入9.1億美元,2021和2022財年預算合計3.43億美元(表1)。
表1 DARPA應對重大傳染病的系列項目1)Tab.1 DARPA Series of Projectson Major In fectious Diseasesl)
1.2.1 診斷檢測
DIGET:面對未知和快速傳播的病毒,需要及時和全面的威脅檢測,以遏制疾病的蔓延。目前最先進的診斷和生物監(jiān)測系統(tǒng)難以跟上疾病暴發(fā)的步伐,無法及時為相關決策制定提供支持。該項目旨在利用基因編輯技術,開發(fā)實時診斷和生物監(jiān)視技術,以便隨時隨地檢測任何威脅。為了實現(xiàn)這一目標,DIGET項目將設計、開發(fā)、制作原型和部署兩種新型核酸檢測設備:1)針對多達10種病原體和宿主生物標志物的一次性需求點診斷設備;2)針對1000個或更多目標的大規(guī)模復用檢測(Massively Multiplexed Detection,MMD)設備。這兩種設備必須操作簡單、成本低,并且可以快速重新配置,以提供高影響力、高質量和可信的信息,從而增強決策能力[2]。
ECHO:ECHO項目旨在利用表觀遺傳鑒定,進而減少使用大規(guī)模毀滅性武器構成的威脅。雖然基因組本身不會改變,但生命事件會在基因組上留下明顯的痕跡,表觀基因組是所有這些自然修飾的組合。該項目正在建造一種便攜式設備,能夠在30分鐘或更短的時間內完成多種分子分析和機載生物信息學,用于分析個體的表觀遺傳指標變化情況,并創(chuàng)造新的生物信息學工具來進行更高靈敏度、特異性和時間分辨率的分析,以潛在地揭示此人接觸大規(guī)模毀滅性武器或其前體的詳細歷史[3]。
Friend or Foe:該項目是一個為期四年的基礎研究項目,目標是通過直接識別致病行為,快速確定未知細菌是無害的還是毒性的,避免依賴已知生物標志物的傳統(tǒng)策略。該項目旨在研發(fā)一種可快速篩選陌生細菌的平臺技術,以確定其致病性乃至發(fā)現(xiàn)未知的致病特性。隨著全球人口增長、環(huán)境變化以及基因工程工具的日益普及,新的病原體越來越多,世界上至少有107~109種未甄別的細菌,現(xiàn)有的鑒定方法應用范圍有限且至少需要36小時。如果DARPA能夠成功地研制一種快速評估細菌表型的工具,將提供一種強大的新型軍隊防護能力以及為敵人開展的生物威脅提供強大的威懾力[4]。
Prometheus:該項目的目標是開發(fā)一種分子測試,以確定一個人在暴露于傳染病原體后是否有可能傳播疾病,并在暴露后24小時內預測該個體是否會傳染。該技術通過監(jiān)測感染者在不同時間體內生物信號(遺傳和分子水平的免疫反應)等可測量指標,幫助研究人員預測傳染病的發(fā)生。該項目重點針對急性呼吸道感染,若能成功預測將幫助受感染的個人能及早得到治療,或在疾病傳染給他人之前啟動其他緩解措施(例如隔離)[5]。
Sigma+:Sigma+項目是DARPA于2014年啟動的“西格瑪”項目的延伸。目前,“西格瑪”項目已演示驗證其具有對城市規(guī)模的輻射威脅的探測能力,并已部署于紐約州和新澤西州港務局。Sigma+項目則通過開發(fā)新的傳感器和網(wǎng)絡來擴展“西格瑪”項目在探測非法放射性及核材料方面的先進能力,為當局提供高敏感度的化學、生物及爆炸物威脅探測能力。Sigma+試圖開發(fā)高度敏感的探測器和先進的情報分析,使用共同的網(wǎng)絡基礎設施和移動感知策略,以檢測與大規(guī)模毀滅性武器威脅有關的各種物質的微小痕跡[6]。
1.2.2 預防
ADEPT:該項目通過開發(fā)可快速識別、應對自然和工程疾病和毒素所構成的威脅的相關技術,以支持單兵以及軍隊整體的健康保護,為預防或減輕不斷變化的傳染病威脅提供選擇。該項目的四個要點包括:1)簡單易用的按需診斷,以用于醫(yī)療決策和準確的威脅跟蹤;2)快速制造效力更強的新型疫苗的新方法;3)設計用于哺乳動物細胞靶向藥物傳遞和體內診斷的新工具;4)可賦予使用抗體的個人近乎即時免疫的新方法[7]。
PPB:化學和生物威脅變得越來越普遍和多樣化。在大流行暴發(fā)的情況下,最先進的防護設備依然會嚴重限制用戶的行動能力。PPB旨在減少對保護設備的需求,同時加強對抗現(xiàn)有或未來化學和生物威脅的能力。該項目包括兩個技術領域:1)能夠阻止生化威脅進入人體的材料;2)可移動配置的屏障對抗措施,在易受攻擊的入境點(即皮膚、氣道、眼睛)中和威脅物[8]。
PREPARE:目前的藥物、疫苗和生物制劑等傳統(tǒng)醫(yī)療對策(Medical Countermeasures,MCMs)的有效性和可用性有很多限制,不能滿足緊急情況。該項目旨在開發(fā)一種新的方法,通過識別先天的宿主針對威脅的防御基因,開發(fā)不改變潛在遺傳密碼的前提下快速激活和調節(jié)這些基因的新型MCMs,以增強保護。研究人員將應用基因組編輯和體內傳遞領域的新見解,開發(fā)安全、可編程和短暫的治療方法,精確調整保護性基因的活動,預先激活和加強宿主的內在防御能力。該項目的工作包括:1)識別和驗證保護性基因;2)開發(fā)能夠對內源性保護基因進行特異性和可復用控制的新方案;3)創(chuàng)造可編程的MCMs,在健康動物模型中進行組織特異性的體內輸送,以提供持續(xù)性保護[9]。
PREEMPT:該項目旨在開發(fā)病毒性傳染病的源頭干預方法,提高病原物溯源能力,防止病原物跨物種傳播。主要研究病毒與昆蟲、動物以及人類宿主的相互作用,開發(fā)多尺度模型和試驗平臺驗證病毒跨物種傳播模型,以及開發(fā)病毒向人類跨物種傳播的干預措施,包括減少動物宿主病毒載量的抗病毒劑、疫苗和干擾顆粒等。DARPA希望通過該項目使新發(fā)傳染病的研究更具前瞻性,不僅僅是模擬人-人之間傳播的流行病軌跡,而是直接遏制病原體經(jīng)動物到人的跨物種傳播,從而抑制動物物種疾病進入人體[10]。
1.2.3 治療
INTERCEPT:病毒大流行對國家安全構成持續(xù)且不斷變化的生物威脅,同時快速變異的病毒往往能夠逃逸有限的疫苗和其他抗病毒藥物。該項目旨在利用病毒進化創(chuàng)造一種新的、適應性強的醫(yī)療對策——治療性干擾粒子(Therapeutic Interfering Particles,TIPs)與體內病毒競爭,以預防或治療感染。該項目將使用新的分子和基因設計工具、高通量基因組技術和先進的計算方法來解決TIPs的安全性、有效性、長期協(xié)同進化和通用性問題。如果成功的話,INTERCEPT將為埃博拉、非典、登革熱、寨卡等快速發(fā)展的病毒提供新的治療方法,并提供一種可適用于對抗多種毒株甚至是工程病毒威脅的平臺技術[11]。
Panacea:Panacea是一項基礎研究項目,以尋求快速發(fā)現(xiàn)、設計和驗證新的、多目標藥物的方法,這些藥物與人體的復雜性相適應,更好地支持生理復原能力和康復。Panacea旨在產(chǎn)生一種平臺能力,使人們能夠迅速發(fā)現(xiàn)新的藥物靶點,并提供合成分子的手段來有效地接觸這些靶點。在Panacea中產(chǎn)生的化合物與傳統(tǒng)藥物的發(fā)現(xiàn)不同,為生產(chǎn)新藥的方式帶來范式轉變,并增加可以使用藥物治療的疾病數(shù)量[12]。
P3:P3項目重點是快速發(fā)現(xiàn)、鑒定、生產(chǎn)、測試和交付有效的、DNA和RNA編碼的、針對傳染病的醫(yī)療對策,尋求以RNA疫苗技術研究為基礎,在收集病毒感染幸存者的血液樣本后,于60天之內研發(fā)出針對病毒的抗體,并且使患者接種3天內產(chǎn)生防護作用,從而阻止流行病爆發(fā)。值得注意的是,抗體與疫苗不同,不僅可以用于預防,還可用于治療病毒感染者。自P3啟動以來,各團隊針對多種病毒病原體開展試驗[13]。
1.2.4 制造
M ake-It:目前的合成化學不夠高效,不僅限制了已知材料的生產(chǎn),而且阻礙了更好的合成路線和全新分子的發(fā)現(xiàn)。該項目正在開發(fā)能夠自動化發(fā)現(xiàn)和合成小分子的新方法,以推動該領域超越傳統(tǒng)方法的批處理能力。它正在開發(fā)基于人工智能的方法來規(guī)劃和優(yōu)化合成路線,再加上全自動合成的方法,包括自動化和過程控制的算法,用于連續(xù)合成的互聯(lián)流控模塊,以及在線特性和凈化。尋求將合成化學轉變?yōu)橐孕畔橹行牡目茖W,加快化學創(chuàng)新和小分子制造的步伐[14]。
AMD:從應對新出現(xiàn)的威脅所必需的試驗品和藥品,到先進性能所需的涂料、染料和特種燃料,高效發(fā)現(xiàn)和生產(chǎn)新分子對于實現(xiàn)整個國防部的能力至關重要。AMD項目正在開發(fā)新的、系統(tǒng)的方法,以加快發(fā)現(xiàn)、優(yōu)化高性能分子的步伐。具體而言,相關研究人員正在開發(fā)閉環(huán)系統(tǒng),開發(fā)、構建和集成工具,用于:1)從數(shù)據(jù)庫和文本中提取現(xiàn)有數(shù)據(jù);2)執(zhí)行自主的實驗測量和優(yōu)化;3)結合計算方法開發(fā)基于物理學的表述和預測工具。AMD系統(tǒng)將提供一種全面的計算和實驗手段來設計、發(fā)現(xiàn)、驗證和優(yōu)化新分子,通過迭代和主動學習,更有效和更有效地發(fā)現(xiàn)分子[15]。
NOW:該項目旨在研發(fā)可在24小時內快速生產(chǎn)、配制和包裝數(shù)百種核酸治療劑的移動醫(yī)療對 抗措施制造平臺(Mobile Medical Countermeasure Manufacturing Platform),用于美國防部部署部隊的傳染病防控。該平臺具有彈性、可移動、易于訪問的核酸醫(yī)療對策制造的能力。具體技術包括設計新的生物化學方法提高核酸合成速度、效率和準確性;設計符合監(jiān)管標準的、符合自動化生產(chǎn)質量管理規(guī)范的核酸生產(chǎn)管線;開發(fā)新型在線核酸純化和分析工具。此外,NOW平臺的移動特性可在任何地方提供即時的威脅響應,減輕疾病帶來的威脅,并確保形成一條易于獲取的核酸制造管道[16]。
2016年起,DARPA在重大傳染病領域的項目部署開始增多,2011—2015年部署了3個項目,2016—2020年部署的項目共達12個,近5年部署項目是前5年的4倍,其中2016年3個、2018年6個、2019年1個、2020年2個。這說明全球生物安全形勢愈加嚴峻,美國已經(jīng)充分認識到生物威脅對美國國防安全和國家安全的影響,對防御重大傳染病和生物威脅的重視程度越來越高,新冠疫情導致的美國死亡人數(shù)超過了第一次世界大戰(zhàn)、朝鮮戰(zhàn)爭、越南戰(zhàn)爭、海灣戰(zhàn)爭、阿富汗戰(zhàn)爭和伊拉克戰(zhàn)爭的總和,美國經(jīng)濟損失超過16萬億美元[31],保障生物安全的支出費用遠遠低于重大傳染病蔓延導致的巨大損失,因此迫切需要加強對重大傳染病防控技術的研究。
在項目設置上,DARPA更關注重大傳染病的早期防控,試圖在重大傳染病大規(guī)模蔓延之前控制,做到“早發(fā)現(xiàn)、早阻斷”,部署了快速分離鑒定未知微生物、檢測環(huán)境微量中病原物、利用基因編輯進行病原物檢測、開發(fā)病毒跨物種傳播模型、表觀遺傳分析、新型防護裝備和快速制備新型疫苗等技術。DARPA在診斷檢測和預防兩個方面一共設立了9個項目,已投入經(jīng)費6.08億美元,占總投入經(jīng)費的66.87%。其中ADEPT是15個項目中持續(xù)時間最長、投入經(jīng)費最多的項目,項目開展8年來共投入2.91億美元,占重大傳染病領域總投入經(jīng)費的32.03%,約1/3的經(jīng)費投向了這個項目,該項目的重點是病原物跟蹤檢測、快速制造新型疫苗以及強效新型疫苗、靶向藥物傳遞和體內診斷。
在DARPA模式中,“項目經(jīng)理制”是項目識別和選擇的關鍵。項目經(jīng)理具有高度的自主水平,通常是大學教授、企業(yè)家和行業(yè)領袖,被視為最接近技術挑戰(zhàn)和潛在解決方案的人,對自身領域前沿技術具有深厚的了解。
DARPA始終支持前沿和顛覆性創(chuàng)新,P3就是尋求顛覆性創(chuàng)新而不是漸進式進步的一個典范。2017年,DARPA開始啟動P3,支持兩年之后,四家合作機構都能夠在90天內快速識別新冠病毒抗體[32]。加拿大人工智能抗體發(fā)現(xiàn)公司Abcellera于2020年2月收集到美國第一例新冠肺炎康復者血清樣本,3月與美國禮來公司以及美國國立過敏與傳染病研究所合作,6月開始進行臨床試驗,11月新冠中和抗體LY-CoV555獲得了美國食品藥物管理局(U.S.Food and Drug Administration,F(xiàn)DA)的緊急授權??贵w產(chǎn)品在8個月內獲得授權是一項突破性成就,為未來應對任何新發(fā)傳染病快速獲取抗體帶來了希望。
DARPA致力于投資基礎研究和技術應用的早期階段,勇于承擔風險、容忍失敗,當技術進入應用的中后期,則由其他機構進行投資,例如mRNA疫苗。2011年,在ADEPT項目支持下,DARPA開始投資核酸疫苗,2013年資助莫德納(Moderna)公司2500萬美元,用于傳染病mRNA疫苗研發(fā),而莫德納剛剛成立于2010年。
隨著相關技術逐步成熟,多家機構和企業(yè)開始投資莫德納,促進mRNA疫苗和藥物逐步進入市場。2016年,美國衛(wèi)生健康部下屬的生物醫(yī)學高級研究發(fā)展局(Biomedical Advanced Research and Development Authority,BARDA)資助莫德納最高1.17億美元用于研發(fā)寨卡疫苗。2020年3月莫德納的新冠病毒mRNA疫苗進入一期臨床試驗,4月美國政府向其資助4.83億美元,7月又獲得BARDA 4.72億美元的資助。2020年莫德納從聯(lián)邦政府獲得了近25億美元的資金,最終mRNA疫苗于12月獲得緊急授權使用,僅用8個月時間開發(fā)出人類歷史上首獲成功的mRNA疫苗,DARPA的早期資助功不可沒。
在重大傳染病支持項目中,前沿信息、材料技術被大量運用到傳染病的識別、預防和相關產(chǎn)品制造過程中。防御大規(guī)??植劳{(SIGMA)項目已進行到第二期,開發(fā)了多種核材料便攜傳感器,在全美和海外多地形成網(wǎng)絡,用于檢測建筑物、入境口岸和港口的潛在威脅。巴特爾紀念研究所使用拉曼光譜技術設計了生物識別系統(tǒng),用來檢測大氣中是否存在生物戰(zhàn)劑和其他病原體,采樣時間從30分鐘縮短到幾秒。在INERCEPT項目支持下,美國洛斯阿拉莫斯國家實驗室的研究人員將臨床數(shù)據(jù)和數(shù)學建模相結合,對新冠病毒的傳播和感染過程進行定量,得出最佳治療方案,從而限制傳播并降低疾病嚴重程度。AMD的幾個研究團隊,包括美國國立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health,NIH)下屬國家轉化科學中心和麻省理工學院,正通過人工智能加速抗病毒藥物的發(fā)現(xiàn)和驗證,以解決新型病毒數(shù)據(jù)匱乏問題,目前已篩選出一些目標分子。
面對重大、特大、新發(fā)傳染病,我國還面臨著預報難、預防難、檢測難、救治難、康復難等許多難題,最根本的出路在于科技創(chuàng)新,向科技要對策、要方案。要根據(jù)當前我國的形勢,結合國內外防疫技術的進展,突出科技創(chuàng)新的重點,加強項目部署和投入,力爭在疫情預測與預警、病原物溯源、病原物檢測與檢測、臨床救治、疫苗與藥物開發(fā)、新型防護裝備、防疫建筑等方面取得重大突破[33]。
第一,根據(jù)我國生物安全面臨的形勢和任務,遴選重點領域和關鍵技術,啟動一批重大工程,搭建研究平臺,攻克一批關鍵技術,開發(fā)一批國之重器。完善重大、特大、突發(fā)傳染病的預防預報體系,加強對主要病原物流行規(guī)律與機理的研究,完善流行病學模型,檢測、跟蹤病毒流行和疫情進展,開發(fā)實時監(jiān)測空氣、水、建筑物中多種病原物的儀器設備,力爭像氣象預報一樣預報和預警重大、特大疫情;建立健全緊急處置體系,修建重大防疫基礎設施,開發(fā)負壓車、船、飛機等運載工具與移動負壓醫(yī)院,組建快速反應機構,第一時間進行處置,將疫情遏制在萌芽狀態(tài);提高重大傳染病相關的技術創(chuàng)新能力和體系建設,力爭病原物溯源技術取得重大突破,開發(fā)特效、廣譜性疫苗與藥物,加強生命科學與基礎醫(yī)學研究,著力推動相關儀器設備裝備研發(fā)。
第二,加強對顛覆性技術的識別、預測與協(xié)同部署。顛覆性技術是國家經(jīng)濟社會發(fā)展和國際競爭的關鍵,識別和預測顛覆性技術意義重大、影響深遠。完善科學有效的技術預測方法,建立實時定量技術預警監(jiān)測體系,常態(tài)化開展監(jiān)測預測工作,持續(xù)識別、篩選顛覆性技術,是確保國家安全、科技安全,推動科技創(chuàng)新發(fā)展的重要保障。當前技術之間的交叉融合程度越來越高,人工智能、生物、材料、量子、航天航空等多領域、多學科交叉融合滲透,目前我國已經(jīng)在電子信息和生物技術兩個領域開展顛覆性技術項目試點工作,需進一步加強協(xié)同部署,培育交叉學科,推動基礎研究持續(xù)發(fā)展和顛覆性技術實現(xiàn)突破。
第三,加強對大規(guī)模生物恐怖威脅的監(jiān)測及防御。DARPA的四大戰(zhàn)略重點明確提出,在捍衛(wèi)國土安全戰(zhàn)略領域,要重點關注大規(guī)??植佬院推茐男晕淦鞣烙?,生物監(jiān)視以及生物威脅檢測與降低等方向。在核安全相對可控背景下,由于生物威脅成本低、易掌握、難監(jiān)測、難控制,被稱為“窮人的原子彈”。我國亟待加強對生物威脅的監(jiān)測預測,開發(fā)一批實時、精準、可同時檢測多種病原的檢測手段及工具。構建“重大生物安全事件監(jiān)測預警系統(tǒng)”,加強對重點危險生物、重點機構的監(jiān)測、預警與預報,根據(jù)生物活動規(guī)律、氣候變化,特別是生物技術進步、人為生物安全相關活動等的動態(tài)監(jiān)測,力爭準確預警、預報可能發(fā)生的重大疫情、生物安全事件,做到防患于未然。
第四,促進軍民兩用技術轉移,同時加強兩用技術的管理與監(jiān)控。軍民兩用技術對保障國防安全和促進經(jīng)濟發(fā)展都具有重要意義,DARPA肩負著軍用技術快速應用于民用領域的重要職能,設立“小企業(yè)創(chuàng)新研究計劃”,支持小型技術企業(yè)研發(fā),每年投入1億美元左右資金,其中支持的重點是軍民兩用技術。應對重大傳染病是軍民兩用技術發(fā)展的典型領域,很多軍用技術都能在傳染病防控中應用,但我國軍民技術成果轉化率一直較低,對經(jīng)濟社會發(fā)展的貢獻程度有限。需要完善軍民兩用技術應用創(chuàng)新體系,探索軍用技術轉移轉化機制,促進軍民兩用技術的快速發(fā)展。
同時,許多軍民兩用技術例如現(xiàn)代生物技術,猶如一把雙刃劍,為人類帶來的福祉呈幾何級增長,但所帶來的潛在威脅也在迅速發(fā)展。要加強對基因工程、合成生物等“兩用技術”的監(jiān)管,防止恐怖分子掌握現(xiàn)代生物技術、制造恐怖事件。特別是在當前生物威脅日益加大背景下,要特別關注重點技術、重點機構,嚴格管控好生物“兩用技術”,防止其被有害化應用。國家應制定“兩用技術清單”,對從事“兩用技術”的機構、人員進行培訓、登記,使其不斷提高生物安全意識與能力。通過科技儀器、實驗試劑、實驗室安全管理等多種途徑,防止恐怖分子利用合成生物、基因編輯與重組、抗體合成與生產(chǎn)等現(xiàn)代生物技術制造恐怖事件。