張健，曲成斌，張永惠，洪楊

(1.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)第七臨床學(xué)院 神經(jīng)外科，遼寧 撫順，113012；2.中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院 神經(jīng)外科，遼寧 沈陽(yáng)，110801)

彌漫性軸索損傷(diffuse axonal injury,DAI)是外力因素作用于腦實(shí)質(zhì)，使其受到巨大的位移或旋轉(zhuǎn)力導(dǎo)致的廣泛白質(zhì)-軸索損傷的創(chuàng)傷性疾病?；颊咧饕憩F(xiàn)為在受到巨大撞擊傷或高空墜落傷后在短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)意識(shí)障礙或原發(fā)性昏迷。DAI主要影響額葉和顳葉白質(zhì)、胼胝體和腦干的神經(jīng)元，引起這些部位相互連接的神經(jīng)元斷裂或功能障礙[1]，并造成損傷部位出現(xiàn)廣泛變性壞死、局灶性出血灶、軸突回縮球和小膠質(zhì)細(xì)胞簇。目前關(guān)于DAI的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，但DAI主要的病理變化有軸突回縮球的形成、鈣離子通道的中斷、線粒體的斷裂以及運(yùn)輸?shù)鞍椎淖兓?。根?jù)近年來(lái)的報(bào)道，DAI的病死率高達(dá)62%，且預(yù)后極差，因此,尋找新的DAI臨床診斷及治療方法勢(shì)在必行。

1 病因與損傷標(biāo)準(zhǔn)

DAI的發(fā)生與頭部創(chuàng)傷有關(guān)，主要涉及兩種機(jī)制。一種是直接暴力作用引起的損傷，突然發(fā)生的頭部運(yùn)動(dòng)在顱腔內(nèi)會(huì)產(chǎn)生一個(gè)作用力，會(huì)引起腦實(shí)質(zhì)的剪切傷和錯(cuò)位傷，軸索纖維的剪切或錯(cuò)位會(huì)導(dǎo)致軸索的嚴(yán)重?fù)p傷，造成DAI的發(fā)生；另一種是變速作用引起的，變速作用包括加速和減速作用，變速作用的持續(xù)時(shí)間對(duì)傷害類型具有決定性意義，持續(xù)時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)的減速作用力將導(dǎo)致DAI，而持續(xù)時(shí)間較短的加速作用可能會(huì)通過橋接靜脈的剪切引起急性硬膜下血腫。除此之外，冠狀平面中的變速作用也與DAI的發(fā)生有關(guān)。DAI的損傷標(biāo)準(zhǔn)見表1。

表1 彌漫性軸索損傷標(biāo)準(zhǔn)

2 DAI的診斷

2.1 影像學(xué)

2.1.1 電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography, CT)

CT是TBI最常見的影像學(xué)診斷方式。雖然CT可以快速發(fā)現(xiàn)與軸索損傷相關(guān)的局灶性出血，但是CT對(duì)白質(zhì)纖維不顯影，僅能發(fā)現(xiàn)腦-灰白質(zhì)交界區(qū)、胼胝體和腦干等處出血灶，很難發(fā)現(xiàn)上述部位之外的損傷，特別是它們體積小或涉及針狀出血的時(shí)候。多數(shù)患者的CT圖像上并不能發(fā)現(xiàn)損傷或出血，CT表現(xiàn)通常與患者的臨床體征互不相符，呈現(xiàn)出一種假陰性結(jié)果，漏診率偏高，因此，臨床上CT一般不適用于DAI診斷。

2.1.2 磁共振成像(magnetic resonance Imaging,MRI)

MRI能夠準(zhǔn)確定位非出血性DAI病灶，T1加權(quán)呈低信號(hào)，T2加權(quán)呈高信號(hào)。當(dāng)合并出血時(shí),雖然MRI上顯示不均勻，但能夠清晰區(qū)分水腫灶與出血灶[3]，特別適用于顱后窩和深部白質(zhì)的損傷。MRI對(duì)于小病灶和輕度DAI的假陰性結(jié)果仍然很高，此外，由于MRI操作時(shí)間較長(zhǎng)，患者往往無(wú)法完成檢查。因此，必須在患者病情穩(wěn)定的情況下，確保患者安全的基礎(chǔ)上進(jìn)行，限制了危重DAI患者的早期應(yīng)用。

2.1.3 梯度回波-磁敏感加權(quán)成像(gradient recalled echo-susceptibility weighting imaging, GRE-SWI)

GRE-SWI是一種利用不同組織對(duì)磁敏感差異而成像的高分辨梯度回波成像的技術(shù)。多數(shù)的DAI呈彌漫性點(diǎn)狀出血灶，而常規(guī)MRI對(duì)點(diǎn)狀的出血灶敏感度差，但GRE-SWI卻對(duì)血紅蛋白代謝物，如高鐵血紅蛋白、亞鐵血紅蛋白、脫氧血紅蛋白和含鐵血黃素異常敏感[4]，研究發(fā)現(xiàn)，GRE-SWI能夠清楚地顯示灰白質(zhì)交界區(qū)、基底節(jié)、胼胝體、腦干散在點(diǎn)狀、斑片狀信號(hào)灶[4-5]，因此，GRE-SWI在腦外傷的評(píng)估、治療和判斷預(yù)后中具有重要作用，尤其適用于DAI的早期診斷。陳維娟等[6]發(fā)現(xiàn)SWI在分辨DAI患者出血灶數(shù)量上多于MR常規(guī)序列及CT顯示的病灶。雖然GRE-SWI對(duì)于發(fā)現(xiàn)腦輕微出血有一定價(jià)值，但是依舊無(wú)法和高血壓引起的輕微出血進(jìn)行區(qū)分，所以，進(jìn)一步改進(jìn)GRE-SWI的采集和處理技術(shù)尤為重要。

2.1.4 擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI)和擴(kuò)散張量纖維束成像(diffusion tensor tractography,DTT)

DTI是利用組織中水分子彌散的各向異性來(lái)觀察組織微觀結(jié)構(gòu)并以水分子運(yùn)動(dòng)為基礎(chǔ)，在活體上檢查水分子擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)受限的序列信號(hào)的影像學(xué)技術(shù)。DTI最大的特點(diǎn)是成像速度快且不受患者煩躁情緒的影響，對(duì)非出血性DAI的診斷敏感性高。研究表明,DTI能夠較MRI更早、更準(zhǔn)確地顯示DAI病灶的信號(hào)變化，而且DTI顯示的DAI損傷灶體積和數(shù)量與預(yù)后呈正相關(guān)[7]。DTT是DTI中的三維可視化技術(shù)，通過檢測(cè)水分子在活體組織中的擴(kuò)散能力實(shí)現(xiàn)對(duì)機(jī)體的結(jié)構(gòu)完整性和連貫性的評(píng)價(jià)，能準(zhǔn)確反映受創(chuàng)部位白質(zhì)神經(jīng)纖維束的結(jié)構(gòu)位置、走形方向分布和受損范圍，也可用于觀察早期DAI的神經(jīng)病理變化[8]。DTI和DTT應(yīng)用也有其局限性，表現(xiàn)在對(duì)微小神經(jīng)纖維束受損顯示不佳或不能顯示，以及受水腫等因素影響表現(xiàn)受壓與破壞關(guān)系判斷不確切。

2.2 神經(jīng)電生理學(xué)

影像學(xué)檢查僅能發(fā)現(xiàn)DAI腦實(shí)質(zhì)形態(tài)學(xué)改變，并不能提示腦功能的改變，而神經(jīng)電生理學(xué)檢查是通過腦干聽覺誘發(fā)電位和體感誘發(fā)電位的變化反映腦功能改變的檢查。神經(jīng)電生理學(xué)檢查反映腦干及皮質(zhì)傳入通路的功能狀況，輕癥DAI表現(xiàn)為潛伏期和高峰間期的延長(zhǎng)，重癥DAI可出現(xiàn)主波分化不良或者消失。研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)髓鞘神經(jīng)纖維的異常動(dòng)作電位可能提示DAI的預(yù)后[9-10]。在動(dòng)物試驗(yàn)中當(dāng)腦外傷小鼠胼胝體突觸軸出現(xiàn)病理變化時(shí)，胼胝體中有髓神經(jīng)纖維和無(wú)髓神經(jīng)纖維的動(dòng)作電位均降低，但是一段時(shí)間后有髓神經(jīng)纖維的軸突進(jìn)行了修復(fù)，能夠逐漸恢復(fù)動(dòng)作電位，而無(wú)髓鞘神經(jīng)纖維不能恢復(fù)動(dòng)作電位[9-10]，這可能與DAI患者致殘的發(fā)生有關(guān)。

2.3 生化標(biāo)志物

2.3.1 β淀粉樣前體蛋白質(zhì)(β-amyloid precursor protein,β-APP)

β-APP檢測(cè)目前被認(rèn)為是法醫(yī)和實(shí)驗(yàn)室環(huán)境中DAI檢測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn)，臨床上可用于早期DAI的輔助診斷。通常情況下在機(jī)體中無(wú)法檢測(cè)到存在于軸突中的β-APP，但在DAI中由于軸索的斷裂，軸漿運(yùn)輸中斷造成β-APP大量聚集，所以，可以通過免疫組織化學(xué)的方法檢測(cè)到β-APP。研究發(fā)現(xiàn)β-APP695是β-APP的一個(gè)亞型，可以提供更敏感和更準(zhǔn)確的診斷[11]。然而，在DAI發(fā)病后通過免疫組織化學(xué)檢測(cè)β-APP可能會(huì)低估軸索損傷的范圍。除此之外，要注意引起臨床軸突代謝異常的疾病，如缺氧性腦損傷、阿爾茨海默病也存在β-APP，所以，必須充分考慮患者的病史，這將提高β-APP免疫組織化學(xué)檢查診斷的準(zhǔn)確性[12-13]。

2.3.2 血影蛋白-2(spectrin-II)亞基

DAI發(fā)生后大腦皮層、腦皮髓質(zhì)連接處和胼胝體中可檢測(cè)到鈣蛋白酶降解產(chǎn)物(SBDP)的Spectrin-II亞基，主要包括SBDP-120和SBDP-150。大腦皮層和胼胝體中的SBDP-150、SBDP-120含量變化趨勢(shì)類似[14]，說(shuō)明發(fā)病后鈣蛋白酶誘導(dǎo)的壞死是DAI發(fā)生的重要病理機(jī)制。然而，腦脊液中SBDP-150和SBDP-120水平變化趨勢(shì)不同步，這可能是腦實(shí)質(zhì)釋放的SBDP必須通過細(xì)胞間液才能轉(zhuǎn)運(yùn)至腦脊液，而蛛網(wǎng)膜下腔受損的神經(jīng)元釋放的SBDP可直接釋放進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)[14-16]。因此，通過測(cè)量Spectrin-II亞基的表達(dá)量可以評(píng)估DAI的嚴(yán)重程度，判斷其是否與局灶性或彌漫性功能障礙有關(guān)，同時(shí)也為預(yù)測(cè)DAI發(fā)生的病理機(jī)制提供了一定的判斷依據(jù)。

2.3.3 神經(jīng)絲

神經(jīng)絲主要由輕鏈(NF-L)、中鏈(NF-M)以及重鏈(NF-H)構(gòu)成。根據(jù)DAI的嚴(yán)重程度不同，NF-L、NF-M和NF-H肽的空間構(gòu)型有所不同。在中度DAI中，軸突和微管蛋白顯著減少。NF-H可在DAI發(fā)病后患者血清中檢出，并從第6 h開始升高，在傷后第12 h和第48 h達(dá)到峰值，第7天降至正常水平[17-18]。NF-H 被認(rèn)為是診斷DAI最敏感的標(biāo)志物，而NF-L是診斷DAI特異度最高的標(biāo)志物。

2.3.4 Tau蛋白

Tau蛋白是微管相關(guān)蛋白質(zhì)中含量最高的蛋白質(zhì)。DAI發(fā)病后，Tau蛋白被鈣蛋白酶降解為C-Tau蛋白，可以在腦脊液中被大量檢出。腦脊液中C-Tau蛋白的含量與DAI的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)[19]。因此，檢測(cè)腦脊液中的C-Tau蛋白含量可以評(píng)價(jià)軸索損傷的嚴(yán)重程度。研究表明,當(dāng)患者腦脊液中C-Tau蛋白水平達(dá)到2.126 mg/mL，預(yù)測(cè)患者死亡準(zhǔn)確率為100%，特異度為80%[20]。所以，此腦脊液中的C-Tau蛋白水平被認(rèn)為是臨床診斷DAI最合適的生化標(biāo)志物之一。

2.3.5 髓鞘堿性蛋白(myelin basic protein,MBP)

MBP是中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘的主要組成部分。由于血腦屏障的存在，大部分MBP釋放到腦脊液中，只有極少量的MBP釋放到血液中。DAI發(fā)生后血腦屏障通透性增大，血清中MBP含量增加，因此，MBP可作為評(píng)估中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷程度的指標(biāo)之一，測(cè)定血清中MBP水平有助于初步判斷DAI的嚴(yán)重程度，客觀評(píng)價(jià)DAI的進(jìn)展和預(yù)后[21-22]。然而，目前檢測(cè)血清MBP的靈敏度并不理想，并且MBP檢測(cè)在臨床環(huán)境中的應(yīng)用受到限制，見表2。

3 DAI的治療

3.1 軸索穩(wěn)定藥物

鈣通道阻滯劑如尼莫地平可以預(yù)防或最大限度減少軸突的繼發(fā)性損傷。研究表明,當(dāng)β-APP的表達(dá)降低，鈣調(diào)節(jié)神經(jīng)磷酸酶(calcineurin,CaN)的活性將會(huì)受到抑制，可減輕軸突的損傷[23]。環(huán)孢素A(ciclosporin A,CsA)通過抑制鈣調(diào)節(jié)神經(jīng)磷酸酶，阻止Ca2+進(jìn)入線粒體從而維持線粒體的通透性，消除線粒體的破壞和細(xì)胞腫脹來(lái)減輕軸突損傷，此外，CsA還可以拮抗鈣介導(dǎo)的細(xì)胞骨架破壞來(lái)抵抗軸突損傷[24]。除此之外，王婷婷[25]研究發(fā)現(xiàn)生酮飲食能夠誘導(dǎo)DAI大鼠的高酮體代謝，提高大鼠腦部能量供給，抑制軸索內(nèi)線粒體的碎片化而增強(qiáng)線粒體融合，也保護(hù)髓鞘-軸索單元的完整性，從而穩(wěn)定軸索。其他藥物如他克莫司和SN-6均可提供相關(guān)的軸突保護(hù)并減少軸突損傷[26]，降低DAI致死率和致殘率。

表2 彌漫性軸索診斷方法

3.2 微管穩(wěn)定藥物

微管穩(wěn)定是治療DAI的另一種手段。紫杉醇類藥物(紫杉烷類)是典型的微管穩(wěn)定藥物，紫杉醇可能在限制軸突變性中產(chǎn)生影響[27]，在微管的二次解聚和減少軸突腫脹變性中起重要作用[28]。紫杉醇不易通過血腦屏障，若是大劑量靜脈注射紫杉醇又會(huì)造成嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如周圍神經(jīng)病變[29]，因此，紫杉醇類藥物在DAI應(yīng)用上需合理，盡可能減少并發(fā)癥的發(fā)生或者并發(fā)癥帶來(lái)的損傷。倘若DAI合并脊髓損傷，臨床上可應(yīng)用埃坡霉素D，它被證明對(duì)脊髓損傷有益，但沒有證據(jù)表明它對(duì)腦損傷有益[30]。

3.3 改善認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)缺陷藥物

雖然促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin, EPO)可明顯改善DAI小鼠運(yùn)動(dòng)缺陷和認(rèn)知功能，并且能夠保護(hù)受傷區(qū)域的軸突[31]，但是EPO又升高鈣離子在軸突內(nèi)的濃度[32]，促進(jìn)早期DAI進(jìn)展，從而加重腦損傷，限制其適用性。最近的一項(xiàng)RCT在使用EPO后，腦損傷半年后神經(jīng)系統(tǒng)功能沒有得到改善[33]，證實(shí)了這一結(jié)論。近些年來(lái)認(rèn)為黃體酮可能會(huì)產(chǎn)生更好的學(xué)習(xí)、記憶、認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)功能，并可以減少軸突損傷[34]。然而，一項(xiàng)大型薈萃分析顯示黃體酮在降低DAI病死率或不利結(jié)果方面并沒有發(fā)揮作用[35]。

3.4 促進(jìn)神經(jīng)元再生治療

生物橋理論即干細(xì)胞在神經(jīng)元損傷兩側(cè)的區(qū)域之間形成生物橋連接，可以形成促進(jìn)天然干細(xì)胞增殖和遷移的途徑[36]。神經(jīng)干細(xì)胞可以明顯改善DAI預(yù)后，如運(yùn)動(dòng)能力和認(rèn)知能力的恢復(fù)，胚胎干細(xì)胞的使用可能會(huì)改善DAI后的神經(jīng)功能[37]。有研究表明,骨髓來(lái)源的干細(xì)胞在大鼠模型中顯著改善大鼠的神經(jīng)功能[38]。由于干細(xì)胞治療更側(cè)重于神經(jīng)元再生和修復(fù)，因此，它可能在慢性修復(fù)階段有價(jià)值，而在急性期效果不佳。

3.5 鎂制劑

鎂制劑在大多數(shù)的腦損傷動(dòng)物模型中被證實(shí)有效，具有神經(jīng)保護(hù)作用。關(guān)于鎂制劑神經(jīng)保護(hù)機(jī)制有以下觀點(diǎn)：(1)鎂制劑是一種非特異性鈣離子電壓敏感通道拮抗劑，可以結(jié)合谷氨酸受體，產(chǎn)生阻斷作用；(2)鎂制劑刺激內(nèi)皮細(xì)胞合成前列腺素和前列環(huán)素，可以作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞擴(kuò)張血管，對(duì)于調(diào)節(jié)腦部血流量發(fā)揮重要作用；(3)促進(jìn)DAI后腦細(xì)胞能量代謝的恢復(fù)，有助于改善其認(rèn)知功能，減少腦繼發(fā)性損傷。但是鎂制劑具有神經(jīng)毒性，應(yīng)采取個(gè)體化治療，在服藥期間應(yīng)隨時(shí)監(jiān)測(cè)血清中Mg2+濃度以避免抑制神經(jīng)-肌肉活動(dòng)，當(dāng)Mg2+濃度不足時(shí)，應(yīng)及時(shí)補(bǔ)充Mg2+以維持正常的生理需要量。研究發(fā)現(xiàn)早期對(duì)DAI患者使用硫酸鎂治療雖不能改善患者出院時(shí)的GCS評(píng)分，但能明顯改善患者3個(gè)月后GCS評(píng)分，因此，可以推測(cè)鎂制劑可以改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后[39]。除此之外，早期進(jìn)行腰大池持續(xù)引流聯(lián)合靜脈滴注硫酸鎂對(duì)于治療DAI有重要作用，早期行腰大池持續(xù)引流術(shù)能夠快速降低顱內(nèi)壓，同時(shí)釋放有害物質(zhì)，加快腦脊液循環(huán)，從而降低蛛網(wǎng)膜下腔的粘連，在一定程度上能夠延緩病情的進(jìn)展，有利于改善患者預(yù)后，提高患者的生活質(zhì)量和精神狀態(tài)[40]。

3.6 光生物調(diào)節(jié)

使用紅光或近紅外光來(lái)刺激或再生組織被稱為光生物調(diào)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，波長(zhǎng)為600 nm紅光和波長(zhǎng)在800～900 nm之間的近紅外光能夠穿透頭皮和顱骨，并有可能改善受損腦組織的非正常細(xì)胞活動(dòng)[41]。第一個(gè)使用光生物療法治療是在TBI小鼠模型上完成的，這些小鼠受到頭部腦挫傷并接受808 nm近紅外/紅光的照射，4 h后受傷區(qū)域減少了90%[42]。

3.7 輔助治療

3.7.1 高壓氧

高壓氧可以通過提高腦脊液和腦組織氧分壓改善腦的缺血狀態(tài)，并減少腦外傷后的炎癥因子來(lái)抵抗腦損傷。除此之外，高壓氧還可以通過降低自由基，維持細(xì)胞膜穩(wěn)定性，促進(jìn)神經(jīng)元再生，從而恢復(fù)神經(jīng)功能。研究發(fā)現(xiàn)早期高壓氧治療能促進(jìn)神經(jīng)元修復(fù)，晚期還可以促進(jìn)毛細(xì)血管網(wǎng)的形成以及側(cè)支循環(huán)的建立，從而增加腦干-網(wǎng)狀激活系統(tǒng)供血的能力和建立新的軸突聯(lián)系，明顯縮短患者昏迷時(shí)間以及改善患者預(yù)后[43]。除此之外，有研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用呼吸機(jī)輔助高壓氧艙內(nèi)超早期吸氧治療DAI可以降低病死率并改善患者的預(yù)后[44]。 因此，當(dāng)DAI患者病情穩(wěn)定后可盡早行高壓氧治療以促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)。

3.7.2 亞低溫治療

亞低溫治療通過降低神經(jīng)元自身代謝，提高神經(jīng)元對(duì)缺氧的耐受性，防止繼發(fā)性腦損傷以及減少自由基的產(chǎn)生來(lái)維持血腦屏障的通透性，從而減輕細(xì)胞水腫。早期進(jìn)行亞低溫治療能夠明顯降低繼發(fā)性腦損害的風(fēng)險(xiǎn)，傷后72 h內(nèi)及時(shí)行亞低溫治療效果更好，見表3。

表3 彌漫性軸索治療方法

綜上所述，對(duì)于出血性DAI的診斷，不管是否為少量出血，GRE-SWI敏感性極高，能夠早期提示DAI的發(fā)生；而對(duì)于非出血性DAI、DTI和DTT的敏感性和特異性均優(yōu)于其他方法，在生物標(biāo)志物中，β-APP、神經(jīng)絲和Tau蛋白在敏感性和特異性優(yōu)于其他標(biāo)志物，這也為DAI的標(biāo)志物篩選提示新的思路。目前在DAI的治療中，主要原則就是減少軸突損傷、調(diào)節(jié)腦血流量、改善認(rèn)知功能以及促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)。其中，鈣通道阻滯劑如尼莫地平、紫杉醇、高壓氧以及亞低溫治療在限制軸突變性起重要作用，而鎂劑、EPO能夠改善認(rèn)知功能，但是這些藥物在臨床上的療效不穩(wěn)定，個(gè)體差異較大，目前多主張個(gè)體化治療。盡管近些年來(lái)DAI的臨床診斷方式和臨床治療方法得到了極大的豐富，但是對(duì)于DAI的早期診斷和治療仍然沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。因此，不僅需要進(jìn)一步探索新的診斷方法和治療手段，同樣也需要對(duì)現(xiàn)有的方法加以綜合利用。