黃薪儒 于粒粒 岳文勝

乳腺癌現(xiàn)已成為全球女性癌癥發(fā)病首位，占所有癌癥病例的11.7%，是女性最常見的癌癥死亡原因［1］。術(shù)后放療可有效降低胸壁等局部復(fù)發(fā)及乳腺癌相關(guān)死亡，然而放療會引起多種輻射后不良反應(yīng)，高達95%的患者可因電離輻射引起放射性皮炎［2］。臨床上最常用的評價放射性皮炎的標準為美國腫瘤放射治療協(xié)作組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）分級，但放療醫(yī)師判定時可能因主觀性、臨床經(jīng)驗不足等導致結(jié)果存在偏差，因此尋找更標準、可靠的輔助評估手段對乳腺癌的診斷、防治及預(yù)后評估均有重要的臨床意義［3］。本研究旨在應(yīng)用高頻超聲及剪切波彈性成像（shear wave elastography，SWE）評估乳腺癌患者術(shù)后放療對胸壁皮膚厚度及硬度的影響，并分析RTOG分級的影響因素。

資料與方法

一、研究對象

選取2021年2～11月于我院擬行手術(shù)后放療的女性乳腺癌患者54例（放療組），根據(jù)手術(shù)方式不同分為保乳術(shù)組18例，年齡32～61歲，平均（43.89±8.32）歲，平均體質(zhì)量指數(shù)（23.43±3.28）kg/m2，平均體表面積（1.67±0.11）m2，放射劑量50.4 Gy/28次，每次1.8 Gy；根治術(shù)組36例，年齡25～68歲，平均（48.61±9.01）歲，平均體質(zhì)量指數(shù)（24.24±3.46）kg/m2，平均體表面積（1.65±0.13）m2，放射劑量50.0 Gy/25次，每次2.0 Gy。另選同期健康女性志愿者44例（對照組），年齡30～67歲，平均（50.55±7.39）歲，平均體質(zhì)量指數(shù)（24.03±2.12）kg/m2，平均體表面積（1.65±0.07）m2；以及術(shù)后暫未行放療的女性乳腺癌患者32例（未放療組），年齡31～58歲，平均（48.61±8.45）歲，平均體質(zhì)量指數(shù)（23.87±3.34）kg/m2，平均體表面積（1.60±0.13）m2，包括保乳術(shù)10例，根治術(shù)22例。排除標準：①系統(tǒng)性硬化癥、干燥綜合征等可引起皮膚損害的結(jié)締組織??；②內(nèi)分泌代謝疾病；③健康志愿者被測部位有皮膚瘢痕、妊娠、皮膚病、乳腺相關(guān)病史等；④乳腺癌胸壁皮膚轉(zhuǎn)移者；⑤耦合劑過敏者。對照組、放療組及未放療組年齡、體質(zhì)量指數(shù)、體表面積等比較差異均無統(tǒng)計學意義。本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準，入選者均知情同意。

二、儀器與方法

1.超聲檢查：使用法國聲科Aixplorer彩色多普勒超聲診斷儀，SL15-4線陣探頭，頻率4～15 MHz。受試者取仰臥位，雙上肢上展，以乳頭為中心于乳腺4個象限分別取4個對應(yīng)坐標點并標記，乳腺癌患者避開手術(shù)瘢痕，可上移或下移1 cm。皮膚與探頭之間由耦合劑充填，保持探頭與皮膚垂直，且不施加任何壓力。選用“superficial thyroid”模式，深度調(diào)節(jié)至2 cm處，F(xiàn)ocus調(diào)節(jié)至皮膚層水平，囑受試者屏住呼吸，測量皮膚層厚度，每個部位測量3次取平均值。然后切換至SWE模式，調(diào)節(jié)彈性模量scale為0～100 kPa，移動感興趣區(qū)位置使皮膚層位于中間，圖像充填滿意時穩(wěn)定探頭約5 s，凍結(jié)圖像。將取樣框直徑調(diào)至1 mm，保證取樣框包含皮膚真皮層，測量皮膚彈性值。每個部位測量3次取平均值。計算皮膚厚度比（skin thickness ratio，STRA）和 皮 膚 彈 性 比（skin elasticity ratio，SERA），即乳腺癌患者放療側(cè)與健側(cè)胸壁皮膚厚度、彈性模量值比值，或健康志愿者右側(cè)與左側(cè)胸壁皮膚厚度、彈性模量值比值。所有超聲檢查均由一名經(jīng)驗豐富的超聲醫(yī)師完成，并由另一名超聲醫(yī)師測量超聲參數(shù)。放療組于放療前和放療第1、3、5周后分別行超聲檢查，未放療組于術(shù)后第3、4個月復(fù)查時分別行超聲檢查。

2.臨床資料獲?。菏占鹘M受試者年齡、身高、體質(zhì)量等資料，收集放療組患者手術(shù)至開始放療的間隔時間、腋窩手術(shù)方式（單純腋窩前哨淋巴結(jié)活檢或腋窩淋巴結(jié)清掃），在模擬CT定位上測量放療組患者健側(cè)乳房大小、雙側(cè)腋窩脂肪厚度。放療組每次檢查時均由一名經(jīng)驗豐富的放療醫(yī)師對放療區(qū)域皮膚進行RTOG分級并記錄，以RTOG分級≥2級（即皮膚表現(xiàn)為觸痛或鮮色紅斑、片狀濕性脫皮或中度水腫）判為出現(xiàn)皮膚毒性反應(yīng)。

三、統(tǒng)計學處理

應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件，計量資料均呈正態(tài)分布，以±s表示，多組比較采用方差齊性檢驗及共線性診斷，事后多重比較采用Welch單因素方差分析及Games-Howell檢驗。未放療組術(shù)后不同時間STRA、SERA比較采用Wilcoxon符號秩檢驗。放療組手術(shù)至開始放療的間隔時間與STER、SERA的相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析法。STRA、SERA隨放療時間的變化評估采用重復(fù)測量方差分析。采用二分類Logistic回歸分析影響RTOG分級的危險因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、對照組、保乳術(shù)組和根治術(shù)組放療前STRA、SERA比較

對照組、保乳術(shù)組和根治術(shù)組放療前STRA分別為1.00±0.04、1.14±0.21、1.07±0.08，SERA分別為1.02±0.20、1.21±0.32、2.19±0.92，各組STRA、SERA比較差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。保乳術(shù)組和根治術(shù)組放療前STRA均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），保乳術(shù)組與根治術(shù)組放療前STRA比較差異無統(tǒng)計學意義；根治術(shù)組放療前SERA均高于保乳術(shù)組和對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），保乳術(shù)組放療前SERA與對照組比較差異無統(tǒng)計學意義。

二、未放療組術(shù)后不同時間STRA、SERA比較

未放療組32例患者中，行保乳術(shù)與根治術(shù)治療的患者術(shù)后第4個月STRA、SERA較術(shù)后第3個月均增加，但差異均無統(tǒng)計學意義。見表1。

表1 未放療組術(shù)后不同時間STRA、SERA比較（±s）

表1 未放療組術(shù)后不同時間STRA、SERA比較（±s）

STRA：皮膚厚度比；SERA：皮膚彈性比

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三、相關(guān)性分析

相關(guān)性分析結(jié)果表明，放療組手術(shù)至開始放療的間隔時間與STRA、SERA均無相關(guān)性（r=-0.226、-0.034，P=0.100、0.807）。見圖1。

四、STRA、SERA隨放療時間的變化趨勢

1.STRA分析顯示：保乳術(shù)組與根治術(shù)組放療前及放療后第1、3、5周STRA比較，差異均無統(tǒng)計學意義。保乳術(shù)組從放療前至放療后第3周STRA變化差異無統(tǒng)計學意義，放療后第5周時STRA較前顯著增高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；根治術(shù)組從放療前至放療后第5周STRA變化差異無統(tǒng)計學意義。手術(shù)方式與放療時間對STRA的交互效應(yīng)無統(tǒng)計學意義（F=0.808，P＞0.05）。見表2和圖2，3。

2.SERA分析顯示：根治術(shù)組放療前及放療后第1、3、5周SERA均明顯高于保乳術(shù)組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。保乳術(shù)組從放療前至放療后第5周SERA變化差異無統(tǒng)計學意義；根治術(shù)組SERA隨著放療時間增加而逐漸增高，兩兩比較差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。手術(shù)方式與放療時間對SERA的交互效應(yīng)有統(tǒng)計學意義（F=3.858，P＜0.05）。見表2和圖2，3。

表2 保乳術(shù)組和根治術(shù)組不同時間STRA、SERA比較（±s）

表2 保乳術(shù)組和根治術(shù)組不同時間STRA、SERA比較（±s）

STRA：皮膚厚度比；SERA：皮膚彈性比

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五、影響RTOG分級的危險因素分析

納入STRA、SERA構(gòu)建的二分類Logistic回歸方程為：Y（Logit）=0.452×STRA×10+0.502×SERA-6.173×常數(shù)項，結(jié)果表明SERA、STRA可增加RTOG分級的風險（OR=1.570、1.650，均P＜0.05）。見表3。將放療后第5周出現(xiàn)皮膚毒性反應(yīng)為因變量，腋窩手術(shù)方式、健側(cè)乳房大小、雙側(cè)腋窩脂肪厚度為自變量，Logistic回歸分析結(jié)果表明腋窩手術(shù)方式是影響RTOG分級的危險因素（OR=3.903，95%可信區(qū)間：1.023～14.893，P＜0.05），見表4。

表3 STRA、SERA與RTOG分級的Logistic回歸分析結(jié)果

表4 放療后第5周一般資料與RTOG分級的Logistic回歸分析結(jié)果

討 論

隨著乳腺癌患者生存率逐年增加，越來越多的患者飽受術(shù)后、放療后并發(fā)癥的困擾，如乳腺癌相關(guān)淋巴水腫、放療區(qū)域皮膚長期疼痛或發(fā)熱、色素沉著等［4］，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，保乳術(shù)組和根治術(shù)組術(shù)后（放療前）STRA均較對照組增高（均P＜0.05），分析可能與手術(shù)創(chuàng)傷、淋巴結(jié)活檢或清掃引起回流不暢導致皮膚層水腫等有關(guān)。皮膚超聲檢查可有效評估皮膚水腫及皮下軟組織層積液隨著時間推移的演變程度［5］。研究［6］發(fā)現(xiàn)前胸壁皮膚層增厚可能是評估乳房和/或手臂淋巴水腫的早期指標，有助于臨床醫(yī)師早期識別潛在的乳腺癌相關(guān)淋巴水腫患者。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)根治術(shù)組放療前SERA較保乳術(shù)組、對照組均增高（均P＜0.05），分析原因可能與皮膚纖維化有關(guān)。纖維化是機體內(nèi)各種化學、物理、生物損傷的共同反應(yīng)過程，手術(shù)和放療造成的損傷均可引發(fā)急性炎癥反應(yīng)，并伴有成纖維細胞聚集和細胞外基質(zhì)沉積和活化［7］。本研究通過復(fù)查未放療組乳腺癌術(shù)后間隔一個月時間的皮膚厚度、彈性變化，發(fā)現(xiàn)STRA、SERA比較差異均無統(tǒng)計學意義，表明術(shù)后反應(yīng)在短期內(nèi)對皮膚的影響并不明顯。

本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，隨著放療時間的增加，電離輻射對保乳術(shù)組、根治術(shù)組患者皮膚厚度和彈性均產(chǎn)生了不同影響。保乳術(shù)組主要表現(xiàn)為皮膚增厚而彈性值變化不明顯，根治術(shù)組以皮膚彈性值增高更顯著。分析其原因，可能與不同手術(shù)方式對皮膚層創(chuàng)傷的程度、乳房切除后皮膚層張力增加、分割劑量大小及累積放射劑量等不同有關(guān)。

目前放射性皮炎的評估標準有RTOG分級、常見不良反應(yīng)事件評價標準評分，均是以主觀的視覺和觸覺為基礎(chǔ)的評分量表，缺乏客觀的衡量標準，存在操作者主觀性強、評估準確率欠佳、皮膚受累較輕時不敏感等局限。Yoshida等［8］分析了超聲評估放射性皮炎的可行性，發(fā)現(xiàn)皮膚厚度變化與RTOG分級相關(guān)，表明應(yīng)用超聲檢測皮膚厚度變化可作為評估放射性皮炎的可靠方法。腋窩位于放療外場的入口處，由于不同腋窩手術(shù)方式對腋窩結(jié)構(gòu)破壞不同，可能導致放射劑量不均勻，從而影響RTOG分級［9］。本研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)腋窩手術(shù)方式、STRA、SERA均與RTOG分級相關(guān)，通過上述指標能有效監(jiān)測電離輻射對皮膚的損傷情況。

此外，SWE與常規(guī)超聲類似，也受到偽影的影響從而導致測量結(jié)果的準確性下降，常見的偽影包括混響偽影、穿透受限、組織運動偽影和近場失真（也稱預(yù)壓偽影）等。SWE用于淺表部位時常由于預(yù)壓偽影導致高估測量部位彈性模量值，這種偽影形成是由于成像時對換能器不經(jīng)意間施加的壓力會壓縮換能器頭部附近的組織，而遠離換能器的組織不受影響［10］。通過對探頭表面涂抹適量的耦合劑，增加皮膚層與換能器間的距離，可降低預(yù)壓偽影對測量結(jié)果的影響。

綜上所述，乳腺癌患者術(shù)后放療可導致胸壁皮膚厚度、彈性出現(xiàn)不同程度改變，且不同手術(shù)方式對患者的胸壁皮膚厚度、彈性的影響不同，其中保乳術(shù)患者主要表現(xiàn)為皮膚增厚，而根治術(shù)患者主要表現(xiàn)為皮膚彈性增高。應(yīng)用超聲評估乳腺癌患者術(shù)后放療對胸壁皮膚厚度及硬度的影響，有助于評估患者皮膚毒性反應(yīng)，為臨床決策提供客觀影像學依據(jù)。