黃鵬，覃文辦，胡洪波，謝一嫏，唐超莉

（廣西崇左市人民醫(yī)院腫瘤科，廣西 崇左 532200）

0 引言

原發(fā)性肝癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，在我國排在第四位，同時(shí)在我國腫瘤致死病因中排在第三位，其對我國公民的健康和生命構(gòu)成嚴(yán)重的危害[1-2]。原發(fā)性肝癌指肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管細(xì)胞上皮細(xì)胞發(fā)生的惡性腫瘤。由于肝癌發(fā)病隱匿，早期缺乏明顯的癥狀，當(dāng)患者有明顯的臨床癥狀時(shí)，例如肝區(qū)疼痛、肝臟腫大、黃疸、腹水等，其病情大多已進(jìn)入中晚期。在肝癌后期會(huì)出現(xiàn)肺、骨、腦等轉(zhuǎn)移，其常見的死亡原因是多器官功能衰竭、上消化道出血、肝性腦病、肝癌破裂出血等。晚期原發(fā)性肝癌患者的總體預(yù)后很差，單純護(hù)肝、止痛、補(bǔ)液等對癥支持治療，患者的平均生存時(shí)間僅有3～6個(gè)月[3]。

近五年來肝癌的治療手段包括外科手術(shù)、化療、介入、放療、靶向治療及免疫治療等已經(jīng)有了很大的進(jìn)步，這些治療手段在一定程度上提高了肝癌療效。但在目前的治療方式中仍有諸多提升空間，針對肝癌患者，我院在手術(shù)治療、化療、TACE(肝動(dòng)脈栓塞化療),、靶向治療上探索了更優(yōu)的治療方案，其中使用TACE 聯(lián)合阿帕替尼的方案進(jìn)行治療肝癌肺轉(zhuǎn)移的病例，獲得了2年多（28個(gè)月）的生存期(OS)療效?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 臨床資料

患者吳某某，男性，48歲，患者因“右上腹痛2天”于2008年8月13日入院，腹部CT提示肝右葉塊狀型肝癌（7.5cm×5cm×3cm），既往乙肝多年，未進(jìn)行任何處理，既往2000年有“胃出血”病史。輔助檢查：ABSAg(+)，AFP(+)，診斷原發(fā)性肝癌。2008年8月15日在全身麻醉下行右肝腫瘤切除術(shù)，病理：肝細(xì)胞性肝癌（圖1），后行順鉑+5FU 共5個(gè)周期全身化療，之后定期復(fù)查并規(guī)律服用“拉米夫定片”抗乙肝病毒藥物，因腫瘤復(fù)發(fā)分別于2015年11月17日、2016年1月12日、2016年6月7日、2017年3月7日在我科送介入導(dǎo)管室在局部浸潤麻醉下行經(jīng)皮股動(dòng)脈穿刺腹腔干、腸系膜上動(dòng)脈造影+肝癌血管灌注化療+栓塞術(shù)(TACE)。2017年8月6日返院復(fù)查胸腹部CT示”肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)及介入術(shù)后改變并肝內(nèi)、肺內(nèi)轉(zhuǎn)移”。首次診斷肝癌肺轉(zhuǎn)移，患者立即開始服用阿帕替尼500mg/日靶向治療，服藥過程因不能耐受嚴(yán)重手足綜合征后減量至250mg/日。2018年1月21日胸腹部CT示：肝癌切除術(shù)后復(fù)發(fā)及介入術(shù)后改變并肝內(nèi)、肺內(nèi)轉(zhuǎn)移，肝右葉病灶增大。于2018年1月23日行TACE，術(shù)程順利。術(shù)后定期至我院門診復(fù)查，行胸腹部CT示肝內(nèi)病灶及肺內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤穩(wěn)定(SD)?；颊呃^續(xù)口服阿帕替尼500mg/日治療原發(fā)病。于2018年11月25日在我院復(fù)查CT提示肺轉(zhuǎn)移瘤SD(圖2)，腹部CT提示肝臟腫瘤進(jìn)展（PD）(圖3)，于2018年11月29日行TACE，病情平穩(wěn)出院。出院后患者繼續(xù)口服阿帕替尼治療，期間出現(xiàn)手足綜合征、高血壓、輕度蛋白尿，通過減量、暫停給藥及對癥支持處理后病情好轉(zhuǎn)。2019年6月22日復(fù)查胸腹部CT評估病情SD(圖4-5)。2019年9月21日因”腹痛2小時(shí)余”再次在我科住院，復(fù)查胸腹部CT評估病情SD(圖6-7)，予護(hù)肝、止痛、抗腫瘤等對癥治療，病情平穩(wěn)出院，出院后繼續(xù)服用阿帕替尼，2019年11月4日再次因“腹脹”入院，2019年11月5日胸腹部CT：“1、兩肺多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤較前稍縮小。2、肝癌術(shù)后改變并門脈左支癌栓可能。3、肝左葉膽管擴(kuò)張。4、門脈高壓并側(cè)枝循環(huán)形成”（圖8-9）。后因呼吸循環(huán)衰竭于2019年12月23日死亡。

圖1 2008 年8 月15 日肝癌術(shù)后病理提示：肝細(xì)胞性肝癌

圖2 2018 年11 月25 日胸部CT 結(jié)果

圖3 2018 年11 月25 日上腹部CT 結(jié)果

圖4 2019 年6 月22 日胸部CT 結(jié)果

圖6 2019 年9 月22 日胸部CT 結(jié)果

圖7 2019 年9 月22 日上腹部CT 結(jié)果

圖8 2019 年11 月5 日胸部CT 結(jié)果

圖9 2019 年11 月5 日上腹部CT 結(jié)果

圖2-圖9為患者不同時(shí)間復(fù)查CT時(shí)肺部及肝臟的情況

2 討論

我國是肝病大國，根據(jù)中國疾病預(yù)防控制中心的統(tǒng)計(jì)數(shù)字，目前，中國有9000萬乙肝病毒感染者，760萬丙肝病毒攜帶者，2020年中國乙型肝炎發(fā)病數(shù)量為902476例。肝炎-肝硬化-肝癌三部曲是我國肝癌高發(fā)最主要原因。靶向藥物、免疫藥物是近些年的研究熱點(diǎn)，靶向治療+免疫治療已經(jīng)成為2021年晚期肝癌最優(yōu)的組合，其中靶向藥物侖伐替尼、索拉非尼目前已成晚期肝癌指南上一線治療，但價(jià)格較高，一般病人經(jīng)濟(jì)上無法承擔(dān)，目前不少的研究證明，阿帕替尼治療肝癌效果不錯(cuò)而且價(jià)格相對便宜[4-6]。廣西崇左市作為全國的肝癌高發(fā)區(qū)，經(jīng)濟(jì)狀況相對落后，2017至2020年間大部分肝癌晚期病人只能服用阿帕替尼治療疾病。阿帕替尼引起的不良反應(yīng)較多，最常見主要為手足綜合征、高血壓、蛋白尿[7-9]。針對這些不良反應(yīng)大多可通過減量、暫停給藥及對癥支持處理等使疾病得以控制和好轉(zhuǎn)。所以大部分病人都能耐受其不良反應(yīng)。

最出名AHELP研究中單用阿帕替尼治療晚期肝癌OS有8.7個(gè)月。本案例中的患者已出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，屬于晚期原發(fā)性肝癌患者，經(jīng)TACE聯(lián)合阿帕替尼治療其生存期達(dá)到2年4個(gè)月，在醫(yī)學(xué)上實(shí)屬罕見。目前已有不少文章研究TACE單用、阿帕替尼單用治療晚期肝癌的療效[4-6]，但單純TACE或阿帕替尼都難以達(dá)到如此好的療效。我們分析認(rèn)為該案例中TACE聯(lián)合阿帕替尼在治療晚期原發(fā)性肝癌中起到了協(xié)同作用，強(qiáng)化了治療效果。首先使用TACE治療晚期原發(fā)性肝癌的方式為：行腸系膜上動(dòng)脈造影，同時(shí)行間接門靜脈造影，以了解是否存在門靜脈癌栓，再行腹腔干動(dòng)脈、膈動(dòng)脈等造影以找到所有的腫瘤血液供應(yīng)；經(jīng)腫瘤供應(yīng)血?jiǎng)用}灌注化療藥物（奧沙利鉑100 mg）；之后分別超選擇進(jìn)入所有腫瘤供血?jiǎng)用}進(jìn)行栓塞，一共注入20～40mg吡柔比星+超液化碘油制備的栓塞乳劑10～20mL，加上明膠海綿顆粒進(jìn)行雙重栓塞；所有藥物劑量根據(jù)腫瘤的體積及腫瘤血液供應(yīng)分布特點(diǎn)和肝功能等情況調(diào)整。因此可見TACE治療在刺激腫瘤微血管生成方面存在不足。而阿帕替尼能夠選擇性地高效抑制腫瘤血管內(nèi)皮生成因子受體-2（VEGFR-2）的酪氨酸蛋白激酶的活躍程度，從而阻斷VEGF-2 與其受體結(jié)合，進(jìn)一步抑制腫瘤的發(fā)生和發(fā)展高度相關(guān)的腫瘤微血管生成。還能抑制VEGFR-2激活的下游效應(yīng)，如腫瘤細(xì)胞增殖、遷移、生存等。同時(shí)，其一定高濃度時(shí)還能選擇性地上調(diào)人P53、caspase3、caspase8 表達(dá)，從而抑制肝癌細(xì)胞增殖、遷移和存活[10-12]。阿帕替尼與TACE聯(lián)合治療可以彌補(bǔ)TACE治療在刺激腫瘤微血管生成方面的固有弱點(diǎn)，增強(qiáng)其療效。所以TACE聯(lián)合阿帕替尼在治療晚期肝癌中起到了協(xié)同作用，強(qiáng)化了治療效果，患者總體治療效果佳，得到了長期生存時(shí)間。

3 結(jié)論

綜上所述，TACE+阿帕替尼對肝癌肺轉(zhuǎn)移治療具有較好的療效。但是一個(gè)病例的成功并不足以說明普遍現(xiàn)象，在今后肝癌的治療中，需要多個(gè)學(xué)科（腫瘤外科、腫瘤內(nèi)科、介入科、放射科、病理科、B超科等）協(xié)助，多個(gè)病例進(jìn)行相關(guān)的積累和探討，以期取得更有效和合理的綜合治療效果。