劉應(yīng)通，李道俊

（三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，宜昌市中心人民醫(yī)院，湖北 宜昌 443003）

0 引言

據(jù)2020年統(tǒng)計(jì)資料表明，肝癌全球癌癥發(fā)病率中仍位居前列，居第7位[1]，在中國(guó)，原發(fā)性肝癌是第4位常見惡性腫瘤及第2位腫瘤致死病因，對(duì)我國(guó)居民的健康及生命造成重大威脅[2]，原發(fā)性肝癌一般分為肝細(xì)胞癌、膽管細(xì)胞癌、混合型的肝細(xì)胞癌-內(nèi)膽管癌，其中，肝細(xì)胞癌主要發(fā)生在慢性肝病患者中，其可因?yàn)槟[瘤自身新陳代謝紊亂或癌組織對(duì)機(jī)體產(chǎn)生的負(fù)面調(diào)控而引起伴癌綜合征，包括：自發(fā)性低血糖、紅細(xì)胞增加癥、高脂血癥、高鈣血癥等，低血糖反應(yīng)為伴癌綜合癥中較為常見的表現(xiàn)形式。隨機(jī)血糖低于2.8mmoL/L時(shí)稱為低糖血癥，機(jī)體既可發(fā)生副交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮癥狀（如疲乏、心慌、肌肉震顫等），也可發(fā)生大腦皮層受控制特征（如頭暈、嗜睡、視物模糊、暈厥、幻覺、行為失常等），重度時(shí)可發(fā)生騷動(dòng)不安、椎體征陽性，以至累及延髓引起暈厥或致死[3]，現(xiàn)報(bào)道以低血糖昏迷首診的原發(fā)性肝癌伴頑固性低血糖一例。

1 病例資料

患者，男，55歲，因”乏力、納差、腹脹二十余天，突發(fā)意識(shí)障礙七小時(shí)”入院，患者二十余天并無明確原因出現(xiàn)乏力、納差、腹痛，無腹脹、排便不暢，飲食為些許流質(zhì)飲食，間斷出現(xiàn)暈厥表現(xiàn)，無頭痛，無胸悶，無心慌等，于本地醫(yī)院就診并給予靜脈注射點(diǎn)滴（具體情況不詳）后病癥緩解；七小時(shí)前病人因突然意識(shí)障礙，家屬在床邊呼喊不應(yīng)，遂急診由120接入我院，查手指血糖1.6mmol/L，急診后以”低血糖暈厥”由收入我院內(nèi)分泌科。自發(fā)病，患者精神一般、飲食差， 睡眠狀況尚可，大小便無明顯異常，體力、體重稍下降。病人既往健康，否認(rèn)肝炎病史，否認(rèn)結(jié)核病史，否認(rèn)食物藥物過敏史，否認(rèn)輸血史，否認(rèn)手術(shù)及及外傷史。主要的體格檢查： 體溫36.8℃，脈搏89次/分，規(guī)則，呼吸18次/分，規(guī)則。血壓164/99mmHg。全身淺表淋巴結(jié)未及明顯腫大及明顯壓痛，雙肺呼吸音清，無聞及干濕性啰聲，無心率不齊，未及雜音，腹軟，無明顯壓痛，無反跳痛，膀胱不脹，雙腎無觸及，腎區(qū)無叩痛，骨盆擠壓分離試驗(yàn)為陰性，嵴椎骨位一般生理屈曲，各棘狀無明顯壓痛，雙側(cè)病理征（-）。入院后完善的輔助檢查：手指血糖1.6mmol/L，糖尿病自身抗體測(cè)定：IAA陰性；FSH、T、LH、ACTH、COR、甲功四項(xiàng)均正常。紅細(xì)胞2.74（1012/L）↓、血紅蛋白88（g/L）↓、血小板103（109/L）↓、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）278（U/L）↑、總蛋白（TP）59.28（g/L）↓、白蛋白（ALB）31.85（g/L）↓、A/G 1.16↓、甲胎蛋白＞1210（ng/mL）↑、糖類抗原19942.7（U/mL）↑；乙肝表面抗原（發(fā)光法）3.48（IU/mL）↑，乙肝表面抗體（發(fā)光法）0.69（IU/L）↓，乙肝e抗體（發(fā)光法）0.13（S/CO）↓，乙肝核心抗體（發(fā)光法）9.36（S/CO）↑；HBV-DNA：HBV-DNA 6.24×104（IU/mL）。肝膽脾胰增強(qiáng)CT檢查：考慮肝Ca伴肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移，門脈癌栓形成。行超聲引導(dǎo)下的肝臟穿刺活檢，病理回報(bào)為：（肝占位）中-低分化肝細(xì)胞癌伴灶狀壞死。免疫組化結(jié)果：癌組織AFP（+），CD34（毛細(xì)血管+），CEA（-），PCK（+），Hepatocyte（部分+），CK7（局灶+），CK8/18（+），CK19（局灶+），Ki-67（熱點(diǎn)區(qū)約30%+），GS（+），HSP70（+），Glypican-3（+）；特殊染色結(jié)果：網(wǎng)狀纖維（癌巢中網(wǎng)狀纖維斷裂、消失）。遂診斷考慮：1、肝惡性腫瘤 Ⅳ期肝細(xì)胞癌 雙肺繼發(fā)惡性腫瘤 門靜脈癌栓；2、低血糖昏迷性腦病。行補(bǔ)糖、護(hù)胃、止吐、補(bǔ)液、維持電解質(zhì)平衡等治療后于2022.3.1行貝伐單抗聯(lián)合信迪利單抗治療，2022.3.7復(fù)查胸部CT提示患者雙肺結(jié)節(jié)較前增大，患者要求回當(dāng)?shù)乩^續(xù)治療，辦理出院。由于患者出院家屬不配合隨訪工作，故未能進(jìn)一步追蹤。

圖1 穿刺病理提示肝細(xì)胞癌

2 討論

肝 細(xì)胞癌（HCC）是肝癌的主要組織學(xué)形式，占有原發(fā)性肝癌的90%，而表觀遺傳學(xué)改變（1）慢性乙型肝炎、丙型肝炎病毒感染、黃曲所霉毒素暴露、抽煙、肥胖癥和高血壓等都是肝細(xì)胞癌的重要風(fēng)險(xiǎn)因素。肝細(xì)胞癌預(yù)后不好，其原因是絕大部分病人首診時(shí)分期偏晚，伴局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。其癥狀主要有肝區(qū)脹痛、腹部包塊、黃疸、腹水等，同時(shí)還常發(fā)生在伴癌綜合征。低血糖反應(yīng)為伴癌綜合征常見癥狀之一。該病人出現(xiàn)低血糖的主要因素考慮-有如下兩點(diǎn)：（1）惡性腫瘤組織導(dǎo)致肝功能破壞，進(jìn)而使肝臟不同功能區(qū)域?qū)μ谴x的調(diào)控作用功能發(fā)生紊亂[4]，另外此例病人腫瘤侵犯門靜脈，胰臟素絕大局部或者百分之八十經(jīng)過門靜脈在肝臟分解，分解步驟中必須有谷胱甘肽一胰臟素轉(zhuǎn)氨酶、胰島素酶等參加，肝癌患者中這一系列酶活性下降，導(dǎo)致肝臟對(duì)胰島素的殺滅功能下降[5]；（2）伴癌綜合征：惡性腫瘤組織釋放胰島素及類胰臟素樣產(chǎn)物，肝癌可能增強(qiáng)類胰島素樣生長(zhǎng)因子-Ⅱ（IGF-Ⅱ）表達(dá)87-165倍，增強(qiáng)的IGF-Ⅱ與胰島素受體融合并將其活化，促使外周細(xì)胞攝取葡萄糖[6]，進(jìn)而導(dǎo)致血糖水平下降。IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ在結(jié)構(gòu)上與胰島素具有類似，通過結(jié)合胰島素和IGF受體具有胰島素樣活性，在正常生理?xiàng)l件下，生長(zhǎng)激素刺激肝臟產(chǎn)生IGF-Ⅰ，而IGF-Ⅱ由多個(gè)組織以不依賴生長(zhǎng)激素的方式產(chǎn)生，IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ在血液中循環(huán)，主要與IGF結(jié)合蛋白（最常見的IGFBP3）和不穩(wěn)定酸亞基（ALS）以三元復(fù)合物的形式結(jié)合。IGFBP3和ALS也由肝臟產(chǎn)生，三元復(fù)合體體積很大，因此滯留在血管內(nèi)空間內(nèi)，它不能與組織中的胰島素或IGF受體結(jié)合，因此在生物上是不活躍的[7]。腫瘤細(xì)胞可能會(huì)過度表達(dá)IGF-Ⅱ基因，產(chǎn)生大量的高分子量IGF-Ⅱ前體蛋白，稱為”大IGF-Ⅱ”[8]。事實(shí)上，在腫瘤細(xì)胞內(nèi)已發(fā)現(xiàn)IGF-Ⅱ mRNA[9]。腫瘤細(xì)胞似乎無法處理”大IGF-Ⅱ”，因此，”大IGF-Ⅱ”滲漏到血液循環(huán)中，它不能與IGFBP3和ALS形成正常的”三元復(fù)合物”，只能以與IGFBP3的”二元復(fù)合物”或以自由的”大IGF-Ⅱ”的形式循環(huán)，大IGF-Ⅱ也抑制生長(zhǎng)激素，這反過來又導(dǎo)致肝臟減少IGFBP3和ALS的產(chǎn)生，從而減少可用于結(jié)合的數(shù)量。這意味著更多的”大IGF-Ⅱ”作為”二元復(fù)合物”被結(jié)合或未被結(jié)合，使其離開循環(huán)并與肝臟、肌肉和其他外周組織的胰島索和IGF受體結(jié)合[10]。因此，肝臟釋放到血液中的葡萄糖減少，而肌肉和其他組織的葡萄糖利用加速，導(dǎo)致低血糖。

本例病人曾因低血糖昏迷入院，在臨床上，我們必須把腫瘤引起的低血糖昏迷與自體免疫低血糖、垂體前葉能力下降、胰島細(xì)胞瘤所引起的低血糖區(qū)分。在病人入院后，完善了糖尿病自身抗體檢查：IAA陰性、FSH，T，LH、促皮質(zhì)素、COR、甲功四項(xiàng)均正常、當(dāng)葡萄糖（GLU）2.27（mmol/L）↓時(shí)同步測(cè)空腹C肽為0.13（ng/mL）↓，血清胰島素測(cè)定（0h）為0.30（IU/mL）↓，遂排除了上述三項(xiàng)因素所引起低血糖；另外，由于肝癌常伴有嚴(yán)重低血糖反應(yīng)而易于誤診為肝性腦病，且肝性腦病的發(fā)生常伴隨著有近期嚴(yán)重感染、腹腔內(nèi)大量積液以及大劑量的利尿藥應(yīng)用、消化道大出血等，并常發(fā)生肝臭（和）撲翼樣震顫，血氨增高、葡萄糖值正常等，故本例患者在臨床表現(xiàn)和病情前驅(qū)上雖與肝性腦病有所區(qū)別，但仍須常規(guī)做葡萄糖值和血氨的檢查，以盡可能防止漏癥及錯(cuò)誤治療。

對(duì)于肝細(xì)胞惡性腫瘤所致的頑固性低血糖，治療室除了應(yīng)積極控制血糖、維持電解質(zhì)平穩(wěn)外，更應(yīng)該控制腫瘤灶。結(jié)合既往文獻(xiàn)報(bào)道，以低血糖昏迷為首診的患者往往預(yù)后極差，生存期不足半年，本例患者經(jīng)侖伐替尼靶向聯(lián)合信迪利單抗免疫治療后疾病控制差，復(fù)查CT提示胸部轉(zhuǎn)移灶進(jìn)展，綜上，對(duì)于肝癌合并頑固性低血糖的患者，我們需要提高認(rèn)識(shí)，避免誤診，為患者的治療爭(zhēng)取時(shí)間。