王娟 張濤 楊艷敏 朱俊 張晗 邵興慧

100037 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國家心血管病中心 心血管疾病國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 阜外醫(yī)院心內(nèi)科急重癥中心

多種藥物治療在成人患者中非常常見，尤其是在老年人和患有慢性疾病人群中[1]，而心血管疾病是最常見的慢性疾病，《中國心血管健康與疾病報(bào)告2021》顯示我國心血管病現(xiàn)患病人數(shù)達(dá)3.3億[2]。心房顫動(dòng)(簡稱“房顫”)是臨床上最常見的心律失常之一，目前全世界成人房顫的患病率約2%～4%[3]，國內(nèi)最新數(shù)據(jù)顯示，國人(年齡≥45歲)房顫患病率約1.8%[4]。房顫患者常合并高血壓、糖尿病、冠心病和心力衰竭等多種疾病，伴隨疾病的數(shù)量增多必然導(dǎo)致多種藥物治療[5]。目前國際上將使用5種及以上的藥物治療定義為多重用藥[6]。已有研究證實(shí)多重用藥與不良預(yù)后顯著相關(guān)，許多研究集中于65歲以上老年多重用藥患者的不良結(jié)局，這些危害可能包括死亡率增加、藥物不良反應(yīng)和事件、跌倒、住院次數(shù)增加、生活質(zhì)量降低、醫(yī)療費(fèi)用增加以及患者和護(hù)理人員的藥物負(fù)擔(dān)等[7]。有關(guān)房顫患者心血管相關(guān)用藥的普遍性和多重用藥可能產(chǎn)生不良結(jié)局的研究相對(duì)較少。來自國外的研究發(fā)現(xiàn)，多重心血管用藥是房顫不良結(jié)局事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8]，但目前缺乏國人的數(shù)據(jù)。本研究應(yīng)用中國急診房顫患者注冊(cè)數(shù)據(jù)，分析國內(nèi)急診房顫患者心血管相關(guān)藥物的應(yīng)用情況，探索多重用藥情況及其對(duì)房顫患者臨床結(jié)局事件的影響，提高對(duì)患者整體管理的重視，以進(jìn)一步改善此類患者的預(yù)后。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

中國急診房顫注冊(cè)研究是一項(xiàng)前瞻性、多中心的觀察性研究，患者納入標(biāo)準(zhǔn)和研究方案在既往發(fā)表文章中已詳細(xì)描述[9-10]。本研究于2008年11月至2011年10月在全國20家醫(yī)院(三級(jí)醫(yī)院14家、二級(jí)醫(yī)院6家)連續(xù)入選因任何原因去急診科就診的房顫患者(通過心電圖、動(dòng)態(tài)心電圖、心電監(jiān)測記錄圖、起搏器程控圖等確診房顫)。本研究按照赫爾辛基宣言申報(bào)原則進(jìn)行，經(jīng)各研究中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(阜外醫(yī)院倫理委員會(huì)批文號(hào)2008-143)。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集 收集入選患者的基線臨床特征、房顫類型、合并疾病等，并計(jì)算CHA2DS2-VASc評(píng)分[11]：充血性心力衰竭1分、高血壓1分、年齡≥75歲2分、糖尿病1分、既往卒中/短暫性腦缺血發(fā)作2分、血管疾病1分、年齡65～74歲1分、性別(女性)1分，計(jì)算總分。

1.2.2 心血管用藥 詳細(xì)記錄患者的心血管用藥情況，包括抗凝藥物(華法林等)、室率控制藥物(β受體阻滯劑、非二氫吡啶類鈣拮抗劑、地高辛)、節(jié)律控制藥物(胺碘酮、普羅帕酮、索他洛爾)、抗血小板藥物、利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑及降脂藥物等。

本研究將多重用藥定義為接受≥5種心血管藥物治療，故將患者分為多重用藥(≥5種心血管藥物)組和無多重用藥(<5種心血管藥物)組。

1.2.3 隨訪 所有隨訪于2012年11月完成，平均隨訪時(shí)間為1年。隨訪方式包括電話、門診或獲取診療記錄，記錄患者的臨床終點(diǎn)事件。本研究的主要終點(diǎn)事件為1年的全因死亡、心血管死亡(死亡原因包括心原性猝死、心力衰竭、心肌梗死、肺栓塞、卒中和主動(dòng)脈夾層)和再入院事件(包括因房顫相關(guān)并發(fā)癥、心力衰竭及心肌梗死再入院)，次要終點(diǎn)事件為卒中、非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞和大出血事件。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 基線特征和用藥情況

截至2011年10月底，全國20家醫(yī)院共入選了2 023例急診房顫患者，其中有完整資料的2 015例房顫患者作為本研究對(duì)象(三級(jí)醫(yī)院：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 阜外醫(yī)院328例、青島市市立醫(yī)院東院區(qū)156例、四川大學(xué)華西醫(yī)院149例、中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院109例、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院99例、宜昌市第一人民醫(yī)院82例、華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院62例、武漢市中心醫(yī)院55例、廣東省人民醫(yī)院51例、青島市市立醫(yī)院49例、廣州市第一人民醫(yī)院26例、齊齊哈爾市第一醫(yī)院24例、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院22例、白求恩國際和平醫(yī)院6例；二級(jí)醫(yī)院：首都醫(yī)科大學(xué)附屬復(fù)興醫(yī)院381例、平度市人民醫(yī)院164例、成都市第六人民醫(yī)院115例、廊坊市第四人民醫(yī)院107例、川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院17例、上海市浦東新區(qū)公利醫(yī)院13例)。心血管用藥數(shù)量0～10種，平均(3.4±1.9)種，多重用藥患者570例(28.3%)，具體用藥數(shù)量分布情況見圖1。與無多重用藥的患者相比，心血管相關(guān)多重用藥的房顫患者體質(zhì)指數(shù)、收縮壓/舒張壓和CHA2DS2-VASc評(píng)分更高，吸煙史、永久性房顫、合并冠心病、高血壓、心力衰竭和糖尿病的比例更高，而飲酒史在無多重用藥的房顫患者中比例較高(均為P<0.05)，見表1。

圖1 急診房顫患者的心血管用藥數(shù)量分布

2.2 多重用藥的獨(dú)立預(yù)測因素

多因素logistic回歸分析顯示，舒張壓(OR=1.013，95%CI：1.004～1.023，P=0.007)、陣發(fā)性房顫(OR=1.424，95%CI：1.037～1.956，P=0.029)、永久性房顫(OR=1.588，95%CI：1.183～2.132，P=0.002)、高血壓(OR=2.484，95%CI：1.912～3.226，P<0.001)、冠心病(OR=2.489，95%CI：1.965～3.152，P=0.003)和心力衰竭(OR=3.168，95%CI：2.518～3.985，P<0.001)為急診房顫患者心血管相關(guān)藥物多重用藥的獨(dú)立預(yù)測因素。

2.3 1年隨訪事件

本研究1年隨訪共279例(13.8%)患者死亡，其中164例(8.1%)因心血管死亡，623例(30.9%)再入院；146例(7.2%)發(fā)生卒中，15例(0.7%)發(fā)生非中樞神經(jīng)系統(tǒng)栓塞，25例(1.2%)發(fā)生大出血。多重用藥組的再入院事件顯著多于無多重用藥組(均為P<0.05)，兩組其他終點(diǎn)事件比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見表2。

2.4 終點(diǎn)事件的危險(xiǎn)因素分析

Kaplan-Meier曲線分析顯示，多重用藥與全因死亡、心血管死亡、卒中和大出血事件無顯著相關(guān)性(均為Log-rankP>0.05)，見圖2。單因素和多因素logistic回歸分析顯示，多重用藥是再入院的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；多因素logistic回歸分析再入院的獨(dú)立預(yù)測因素的結(jié)果顯示，多重用藥(OR=1.431，95%CI：1.142～1.795，P<0.001)、睡眠呼吸暫停(OR=1.720，95%CI：1.034～2.862，P=037)、2型糖尿病(OR=1.428，95%CI：1.093～1.865，P=009)和心力衰竭(OR=1.962，95%CI：1.581～2.432，P<0.001)是急診房顫患者再入院的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表1 急診房顫患者的基線特征和心血管藥物應(yīng)用情況

2.5 未應(yīng)用抗凝藥的預(yù)測因素

多因素logistic回歸分析顯示，高血壓(OR=1.818，95%CI：1.409～2.346，P<0.001)、冠心病(OR=1.493，95%CI：1.143～1.951，P=0.003)、慢性阻塞性肺疾病(OR=1.633，95%CI：1.119～2.404，P=0.013)和抗血小板治療(OR=3.307，95%CI：2.573～4.251，P<0.001)為急診房顫患者未應(yīng)用抗凝藥治療的獨(dú)立預(yù)測因素；而在多重用藥患者中，冠心病(OR=2.168，95%CI：1.417～3.317，P<0.001)和抗血小板治療(OR=7.090，95%CI：3.510～14.322，P<0.001)為未應(yīng)用抗凝藥治療的獨(dú)立預(yù)測因素。

表2 急診房顫患者1年隨訪臨床終點(diǎn)事件[例(%)]

圖2 不同分組的1年隨訪終點(diǎn)事件的Kaplan-Meier曲線

3 討論

本研究全面分析了心血管相關(guān)藥物尤其多重用藥在中國急診房顫患者中的應(yīng)用和對(duì)臨床結(jié)局事件的影響，顯示多重用藥在急診房顫人群中較普遍，本研究中多重用藥比例為28.3%，低于歐美(40%～95%)等研究[8]，可能是由于環(huán)境、研究人群、多重用藥標(biāo)準(zhǔn)和方法的不同而有差異。

既往不少研究探討多重用藥對(duì)房顫患者預(yù)后的影響，但結(jié)果不盡相同。一項(xiàng)來自ARISTOTLE(阿哌沙班預(yù)防房顫卒中研究)試驗(yàn)的事后分析，根據(jù)房顫患者基線用藥情況分為3組(0～5種，6～8種，≥9種藥物)，中位隨訪時(shí)間1.8年，結(jié)果顯示多重用藥與更高的死亡率、血栓栓塞和大出血發(fā)生率顯著相關(guān)[12]。另一項(xiàng)研究來自ROCKET(利伐沙班預(yù)防房顫卒中研究)，根據(jù)基線用藥情況將患者分為0～4種、5～9種、≥10種藥物3組，平均隨訪30個(gè)月，結(jié)果顯示多重用藥與房顫患者死亡率和出血增加相關(guān)，與卒中發(fā)生率無顯著相關(guān)[5]。最新一項(xiàng)薈萃分析納入33 602例房顫患者，結(jié)果顯示多重用藥與全因死亡、再入院和大出血發(fā)生率增加顯著相關(guān)，但與卒中、全身栓塞及顱內(nèi)出血發(fā)生率并無顯著相關(guān)[13]。本研究顯示在中國急診房顫患者中，多重用藥與死亡、卒中和大出血事件無顯著相關(guān)性，但與再入院發(fā)生率增加顯著相關(guān)。

分析多重用藥對(duì)結(jié)局事件影響的差異，本研究中房顫患者平均心血管藥物數(shù)量及多重用藥患者比例均顯著低于上述研究，且隨訪時(shí)間相對(duì)較短。與多重用藥相關(guān)的不良結(jié)局事件背后的機(jī)制可能是多因素的，包括伴隨多種合并疾病、患者藥物依從性隨藥物數(shù)量的增加而降低以及藥物-藥物間相互作用的影響等，均與患者不良結(jié)局密切相關(guān)[13-14]。本研究中抗凝藥物主要為華法林，多種藥物均會(huì)影響華法林的抗凝效度，治療窗內(nèi)時(shí)間(time in therapeutic range，TTR)是華法林治療有效性和安全性的主要決定因素，而既往研究已證實(shí)多重用藥患者TTR明顯低于無多重用藥組[15]。本研究中兩組患者的TTR無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，推測根本原因?yàn)楸狙芯恐蟹款澔颊呖鼓壤蚑TR值均較低。

房顫患者再入院率遠(yuǎn)高于非房顫患者[16]，在一項(xiàng)單中心前瞻性研究中，房顫患者總治療負(fù)擔(dān)高于其他慢性疾病患者，而醫(yī)療相關(guān)支出(如門急診就診、住院等)為房顫患者占比最高的治療負(fù)擔(dān)[17]；既往研究亦證實(shí)多重用藥的房顫患者醫(yī)療支出亦顯著高于無多重用藥者[15]。這使得多重用藥房顫患者治療負(fù)擔(dān)非常沉重。本研究顯示，多重用藥是房顫患者再入院的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)于這類患者進(jìn)行優(yōu)化管理將顯著減少患者的個(gè)人支出和國家整體醫(yī)療支出。2020年歐洲心臟病學(xué)會(huì)指南提出，房顫更好的管理(Atrial fibrillation Better Care，ABC)途徑，以簡化房顫患者綜合管理方法，其中A即抗凝/預(yù)防卒中治療，B即更好的癥狀管理，C即優(yōu)化心血管和共病風(fēng)險(xiǎn)[16]。應(yīng)用ABC途徑可顯著改善房顫相關(guān)的臨床結(jié)局事件[18]和節(jié)省患者的醫(yī)療成本[19]。來自AFFIRM(房顫患者的心律管理隨訪研究)的事后分析證實(shí)，多重用藥房顫患者應(yīng)用ABC途徑可顯著減少不良事件[20]。臨床上，對(duì)于這類患者的額外藥物攝入應(yīng)由醫(yī)生嚴(yán)格審查，嚴(yán)格按照ABC途徑精簡用藥，提高患者依從性。針對(duì)抗凝治療，研究已證實(shí)應(yīng)用非維生素K拮抗劑口服抗凝劑(non-vitamin K antagonist oral anticoagulants，NOACs)房顫患者的治療負(fù)擔(dān)顯著低于應(yīng)用維生素K拮抗劑治療者[17]。針對(duì)多重用藥患者，不少研究探討NOACs在這類患者中的療效和安全性，ARISTOTLE的事后分析已證實(shí)，阿哌沙班較華法林在多重用藥組房顫患者的療效和安全性更優(yōu)[12]。Berger等[21]研究顯示，在多重用藥房顫患者中，相比于華法林，利伐沙班與更低的血栓栓塞事件相關(guān)，且并未增加大出血風(fēng)險(xiǎn)。Millenaar等[14]研究證實(shí)，達(dá)比加群在多重用藥房顫患者中是安全有效的。Lip等[22]利用美國醫(yī)療保險(xiǎn)和4個(gè)商業(yè)數(shù)據(jù)庫，對(duì)多重用藥的非瓣膜性房顫患者進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性研究，證實(shí)與華法林相比，NOACs在多重用藥的非瓣膜性房顫患者中有效性和安全性更佳。因此，針對(duì)多重用藥的房顫患者，若存在抗凝指征，建議首選NOACs抗凝治療。

隨著國家醫(yī)療保健政策、政府衛(wèi)生支出、全民醫(yī)療保險(xiǎn)覆蓋率的優(yōu)化[4]，目前國內(nèi)房顫患者NOACs的應(yīng)用逐漸普遍，針對(duì)多重用藥的房顫患者的綜合管理尤為關(guān)鍵，本研究期望重視對(duì)此類復(fù)雜房顫患者的關(guān)注，以期能改善患者預(yù)后。目前仍需更大、更現(xiàn)代的隊(duì)列研究進(jìn)一步證實(shí)多重用藥等復(fù)雜房顫患者的長期預(yù)后和管理，迫切需要適合中國房顫患者的規(guī)范管理策略。

本研究存在以下局限性：首先，本研究是對(duì)前瞻性收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析，所有患者用藥情況為基線用藥數(shù)據(jù)，但房顫患者用藥往往不會(huì)大幅度改變藥物的數(shù)量。其次，本研究藥物種類不包括其他系統(tǒng)用藥、中成藥物(如穩(wěn)心顆粒等)、非處方藥(如布洛芬等)、中草藥(如人參、銀杏葉提取物等)、維生素或膳食補(bǔ)充劑等，這是由于研究設(shè)計(jì)之初未記錄上述藥物，是本研究的欠缺之處，可能導(dǎo)致對(duì)結(jié)果的低估。再者，本研究可能存在一些未測量的混雜因素(如遺傳因素或膳食維生素K攝入量等)影響相關(guān)性，盡管我們?cè)诙嘁蛩胤治鰰r(shí)進(jìn)行了多種模型校正混雜因素，但仍可能存在無法衡量的混雜因素。最后，由于本研究患者納入時(shí)間截至2011年，且隨訪時(shí)間僅1年，故不能完全反映當(dāng)前急診房顫患者的情況及更長期預(yù)后狀況。

志謝

中國急診房顫注冊(cè)研究組成員(按照中心號(hào)順序排名)：中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 阜外醫(yī)院(朱俊、楊艷敏)；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院(李春盛)；中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院(白小涓、張子新、劉珊珊)；青島市市立醫(yī)院(張放、齊德光、原鵬)；白求恩國際和平醫(yī)院(李俊峽、米曉麗、密倩)；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院(陸一鳴、於平、童建菁)；武漢市中心醫(yī)院(唐漢生、劉顯灼、戴艷)；華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院(韓繼媛)；四川大學(xué)華西醫(yī)院(何慶)；廣東省人民醫(yī)院(曾紅科、鄧宇珺)；廣州市第一人民醫(yī)院(盧建華)；齊齊哈爾市第一醫(yī)院(王書清、宋炳慧)；首都醫(yī)科大學(xué)附屬復(fù)興醫(yī)院(趙麗)；青島市市立醫(yī)院東院區(qū)(張華)；平度市人民醫(yī)院(于鵬飛)；上海市浦東新區(qū)公利醫(yī)院(惠小平)；川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院(劉世平)；宜昌市第一人民醫(yī)院(張希洲)；成都市第六人民醫(yī)院(辜小丹)；廊坊市第四人民醫(yī)院(昝朝霞)

利益沖突：無