黃銘鳳 葉博 周晶 李剛 柯路 童智慧 李維勤

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，南京 210002

AP是一種常見(jiàn)的胃腸道疾病[1]，病程復(fù)雜多變。大多數(shù)AP患者病情較輕，為輕度的自限性病程，可在1周內(nèi)恢復(fù)[2]。約20%的患者會(huì)出現(xiàn)SAP，并伴有嚴(yán)重的并發(fā)癥，如包括腎臟、呼吸及循環(huán)器官的功能衰竭[3]。急性腎損傷(acute kidney injury, AKI)是AP常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，此類(lèi)患者預(yù)后常不十分理想，死亡率高達(dá)25%～75%[4-7]，因此對(duì)AP并發(fā)AKI患者病程的整體發(fā)展及轉(zhuǎn)歸的了解顯得十分必要。既往研究側(cè)重于早期識(shí)別和及時(shí)管理AKI患者，但越來(lái)越多的研究開(kāi)始關(guān)注AKI的持續(xù)時(shí)間和類(lèi)型對(duì)于臨床治療及預(yù)后的指導(dǎo)意義[8-9]。2021年一項(xiàng)加南大斯托利兒童醫(yī)院發(fā)表的回顧性研究表明，在危重癥患兒中，與暫時(shí)性AKI(≤48 h)相比，持續(xù)性AKI(>48 h)與更高的住院死亡率相關(guān)[10]。AKI的持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，死亡風(fēng)險(xiǎn)會(huì)進(jìn)一步增加。本研究旨在觀察AP并發(fā)AKI患者的病程進(jìn)展與轉(zhuǎn)歸及死亡有關(guān)的危險(xiǎn)因素。

資料與方法

一、一般資料

回顧性分析2016年1月至2020年12月間南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院重癥胰腺炎治療中心收治的232例AP并發(fā)AKI患者的臨床資料，根據(jù)住院期間的生存情況將患者分為存活組(162例)和死亡組(70例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～70歲；(2)AP發(fā)病14 d內(nèi)入院；(3)AP診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2012年亞特蘭大標(biāo)準(zhǔn)[11]；(4)AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)改善全球腎病預(yù)后組織(KDIGO)指南[12]，即48 h內(nèi)血清肌酐升高超過(guò)26.5 μmol/L，或7 d內(nèi)升高超過(guò)基線肌酐1.5倍，或尿量<0.5 ml·kg-1·h-1且持續(xù)6 h以上。符合以上情況之一即可診斷為AKI。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)慢性胰腺炎或胰腺腫瘤患者；(2)胰腺創(chuàng)傷患者；(3)妊娠患者；(4)既往腎功能不全患者。

二、觀察指標(biāo)

1．一般特征：年齡，性別，發(fā)病時(shí)間，病因，AP嚴(yán)重度(根據(jù)亞特蘭大標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分類(lèi)[11])，序貫器官衰竭檢測(cè)(sequential organ failure assessment, SOFA)評(píng)分，有無(wú)胰腺壞死組織感染(infected pancreatic necrosis, IPN)等。

2．實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)：WBC，血細(xì)胞比容(hematocrit, HCT)，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophils to lymphocytes ratio, NLR)，血清肌酐、尿素氮、胱抑素C、CRP、白蛋白及血電解質(zhì)水平。

3．腎功能相關(guān)指標(biāo)：AKI分級(jí)，AKI持續(xù)時(shí)間，是否行腎臟替代治療(renal replacement treatment, RRT)及治療時(shí)長(zhǎng)。

4．臨床預(yù)后指標(biāo)：腎功能恢復(fù)時(shí)長(zhǎng)、臨床結(jié)局等。

三、AKI分級(jí)及AKI持續(xù)時(shí)間定義

AKI分級(jí)根據(jù)KDIGO指南評(píng)定，符合AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)即為AKI 1級(jí)。當(dāng)血清肌酐升高至基線肌酐的2.0～2.9倍或尿量<0.5 ml·kg-1·h-1且持續(xù)≥12 h，評(píng)定為AKI 2級(jí)。當(dāng)血清肌酐升高至基線肌酐的3.0倍及以上；或升高≥353.6 μmol/L；或開(kāi)始RRT；或尿量<0.3 ml·kg-1·h-1且持續(xù)≥24 h；或無(wú)尿≥12 h，符合以上情況之一即評(píng)定為AKI 3級(jí)。基線肌酐定義為既往體檢所測(cè)肌酐或者入院前24 h測(cè)得的肌酐的最小值。當(dāng)無(wú)法獲得基線血清肌酐時(shí)，使用簡(jiǎn)化腎病患者飲食改變(odification of diet in renal disease, MDRD)公式計(jì)算平均血清肌酐值[13]。AKI持續(xù)時(shí)間定義為從發(fā)病到恢復(fù)的總時(shí)長(zhǎng)。根據(jù)AKI持續(xù)時(shí)間將患者分為3類(lèi)：病程<7 d為AKI；病程持續(xù)7～90 d為急性腎臟病；病程>90 d為慢性腎臟病。腎功能恢復(fù)定義為血清肌酐下降至基線肌酐的1.5倍以下，尿量>0.5 ml·kg-1·h-1，持續(xù)6 h以上。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、一般資料和臨床特征

232例AP并發(fā)AKI患者入院時(shí)距AP發(fā)病平均5(3～8)d，其中男性187例(80.6%)，女性45例(19.4%)；平均年齡41(33～50)歲；病因?yàn)楦咧Y性148例(63.8%)，膽源性76例(32.8%)，酒精性及特發(fā)性8例(3.4%)；SAP 217例(93.5%)，MSAP15例(6.5%)；IPN 122例(52.6%)；行外科干預(yù)清除及胰腺壞死組織清除術(shù)(包括CT引導(dǎo)下定位穿刺引流、內(nèi)鏡下胰腺壞死組織清除及胰腺壞死組織清除手術(shù)等)113例(48.7%)。

232例患者中AKI 1級(jí)16例(6.9%)，AKI 2級(jí)15例(6.5%)，AKI 3級(jí)201例(86.6%)。根據(jù)AKI持續(xù)時(shí)長(zhǎng)，41例(17.7%)為AKI，184例(79.3%)逐步進(jìn)展為急性腎臟疾病，7例(3.0%)最終進(jìn)展為慢性腎臟疾病。179例(77.2%)行RRT，治療平均時(shí)長(zhǎng)為14(7～25)d。

累計(jì)住院腎功能恢復(fù)率及病死率如圖1所示。232例患者中138例(59.5%)住院期間腎功能恢復(fù)，其中9例(6.5%)入院7 d內(nèi)恢復(fù)，69例(50.0%)入院30 d內(nèi)恢復(fù)，127例(92.0%)入院90 d內(nèi)恢復(fù)，平均恢復(fù)時(shí)長(zhǎng)為16(7～28)d。70例(30.2%)死亡，其中住院7 d內(nèi)死亡患者8例(3.5%)，住院30 d內(nèi)死亡42例(18.1%)，住院90 d內(nèi)死亡68例(29.3%)。

圖1 232例急性胰腺炎并發(fā)急性腎損傷患者累計(jì)住院腎功能恢復(fù)率及病死率

二、存活組和死亡組患者臨床資料的單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，死亡組患者膽源性病因比例、NLR、血清胱抑素C水平、SOFA評(píng)分、AKI 3級(jí)比例、行RRT例數(shù)及治療時(shí)長(zhǎng)、AKI持續(xù)時(shí)間均顯著高于存活組，并發(fā)IPN患者比例及外科干預(yù)患者例數(shù)也顯著高于存活組，而腎功能恢復(fù)的比例顯著低于存活組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.05)，而兩組其他指標(biāo)的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

三、AP并發(fā)AKI患者死亡的多因素logistic回歸分析

將單因素分析有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的10個(gè)指標(biāo)(病因，血清胱抑素C水平、NLR、SOFA評(píng)分、AKI分級(jí)、是否行RRT治療、RRT時(shí)長(zhǎng)、AKI持續(xù)時(shí)長(zhǎng)、并發(fā)IPN、是否行外科干預(yù))納入多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示，入院時(shí)SOFA評(píng)分、并發(fā)IPN均為AP并發(fā)AKI患者死亡相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表2)，患者入院時(shí)SOFA評(píng)分越高，且并發(fā)IPN，死亡的風(fēng)險(xiǎn)越高。

表1 232例急性胰腺炎并發(fā)急性腎損傷患者基本情況

表2 急性胰腺炎并發(fā)急性腎損傷患者死亡相關(guān)因素的多因素logistic回歸分析

討 論

AP多由膽道疾病、高脂血癥、大量飲酒等常見(jiàn)病因引發(fā)，激活胰酶從而引起胰腺組織急性炎癥反應(yīng)[14]。隨著病情的進(jìn)展，胰腺組織會(huì)逐步壞死，且壞死范圍逐漸增大，嚴(yán)重者出現(xiàn)胰腺壞死組織感染，并伴發(fā)其他器官功能衰竭。在AP期間，腎臟往往是最脆弱的器官，通常會(huì)被犧牲以保護(hù)心臟、肺、大腦等其他器官。因此AKI是AP的常見(jiàn)并發(fā)癥，通常與患者的不良預(yù)后相關(guān)[15-17]。

臨床實(shí)踐已證實(shí)，AKI是AP患者死亡的重要原因。但很少有研究報(bào)道AP并發(fā)AKI人群的臨床轉(zhuǎn)歸及與死亡相關(guān)的危險(xiǎn)因素。本研究納入AP發(fā)病14 d內(nèi)并發(fā)AKI的患者，在胰腺炎病程的急性期內(nèi)全面觀察AKI的發(fā)展與轉(zhuǎn)歸。結(jié)果顯示AP并發(fā)AKI患者的病死率為30.2%，與Devani等[18]的研究結(jié)果基本相符。一項(xiàng)針對(duì)重癥監(jiān)護(hù)室(intensive care unit, ICU)患者的回顧性研究表明，2、3級(jí)AKI，SAP，器官功能衰竭是ICU患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[19]。本研究結(jié)果顯示，AKI分級(jí)不是AP并發(fā)AKI患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這可能是由于本組86.6%患者入院時(shí)已達(dá)AKI 3級(jí)，故在腎功能普遍受損嚴(yán)重的人群中，AKI分級(jí)無(wú)法成為預(yù)測(cè)死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

與單獨(dú)的AKI病程不同，AP并發(fā)AKI的大部分患者腎功能都無(wú)法在短時(shí)間內(nèi)恢復(fù)。盡管AP引發(fā)AKI的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，但AP中一個(gè)關(guān)鍵的病理生理過(guò)程是腺泡細(xì)胞內(nèi)的胰酶過(guò)早激活，導(dǎo)致了周?chē)M織自身消化。激活的胰酶和蛋白酶釋放到體循環(huán)中可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血管內(nèi)液體外滲、低血容量、腎血管強(qiáng)烈收縮、腎小球纖維蛋白沉積等，觸發(fā)一系列導(dǎo)致AKI的事件[20]。低血壓和低血容量可能是AP早期引起AKI的首要原因，胰腺滲出液中有害物質(zhì)則可能加劇AKI的持續(xù)[21-22]。本組結(jié)果顯示，79.3%患者沒(méi)有在7 d內(nèi)迅速恢復(fù)腎功能，進(jìn)展至急性腎臟病，出現(xiàn)腎功能的遷延不愈。

本研究多因素logistic回歸分析顯示，入院時(shí)SOFA評(píng)分及并發(fā)IPN是AP并發(fā)AKI患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。SOFA評(píng)分反應(yīng)患者器官功能及疾病嚴(yán)重程度，評(píng)分越高，說(shuō)明AP并發(fā)AKI患者入院時(shí)病情更嚴(yán)重，死亡風(fēng)險(xiǎn)升高。AP患者在胰腺和胰周組織發(fā)生壞死的過(guò)程中，面臨復(fù)雜且漫長(zhǎng)的臨床過(guò)程。一旦壞死組織出現(xiàn)感染，相關(guān)病死率高達(dá)20%～30%[23]，因此臨床醫(yī)師對(duì)IPN高度重視。專家普遍認(rèn)為，IPN患者需要引流和(或)胰腺壞死組織清創(chuàng)，并根據(jù)細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果進(jìn)行抗感染治療。指南推薦的外科干預(yù)指征之一，即為明確診斷的IPN。而當(dāng)患者出現(xiàn)胰腺壞死組織積聚和癥狀持續(xù)不緩解時(shí)，也可考慮行引流等干預(yù)措施[24]。但是干預(yù)過(guò)后部分患者會(huì)繼發(fā)感染，逐步進(jìn)展為IPN，導(dǎo)致患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。

本研究為單中心的回顧性研究，且樣本量較小，結(jié)果可能存在一定的偏倚。筆者所在單位為一家大型三級(jí)轉(zhuǎn)診醫(yī)療中心，接收由全國(guó)各地轉(zhuǎn)診而來(lái)的胰腺炎患者，因而患者院前相關(guān)信息均由患者及其家屬提供并記錄于病程中，這些信息可能存在一定程度上的誤差，未來(lái)需要大樣本、多中心的研究以進(jìn)一步探討AP并發(fā)AKI人群的臨床特征及危險(xiǎn)因素。

綜上所述，入院SOFA評(píng)分及并發(fā)IPN是AP并發(fā)AKI患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，應(yīng)對(duì)符合這些危險(xiǎn)因素的患者采取積極的治療措施，盡早地識(shí)別此類(lèi)高風(fēng)險(xiǎn)人群，進(jìn)而改善患者的轉(zhuǎn)歸，提高其生存率。

利益沖突所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明黃銘鳳：研究操作、研究醞釀、采集數(shù)據(jù)、論文撰寫(xiě)；葉博：研究操作、研究設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)整理、論文修改；周晶、李剛：研究設(shè)計(jì)、工作支持；柯路、童智慧：研究設(shè)計(jì)、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析、論文修改；李維勤：研究指導(dǎo)、工作支持、論文修改