劉思雪 鐘娃 林 夏忠勝 鐘英強(qiáng)

炎癥性腸?。↖BD）是一種病因不明的，可能涉及遺傳易感、免疫異常、腸道微生態(tài)、環(huán)境因素等復(fù)雜病因的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎（UC）、克羅恩病（CD）和中間型結(jié)腸炎。IBD 為國(guó)際公認(rèn)的難治性疾病之一，近年來，隨著生物制劑研發(fā)的不斷進(jìn)展，其臨床療效明顯提高，生物制劑在IBD 治療中的地位越來越高，合并高危因素的患者，包括UC 和CD 患者，均已被國(guó)內(nèi)外指南推薦優(yōu)先選擇生物制劑治療［1-5］。目前在中國(guó)被批準(zhǔn)用于治療IBD 的生物制劑共4 種，包括英夫利昔單抗、阿達(dá)木單抗、烏司奴單抗和維得利珠單抗（VDZ）。VDZ 是其中唯一一種腸道選擇性的單克隆抗體，可特異性結(jié)合整合素α4β7，抑制T 淋巴細(xì)胞遷移到腸道，從而抑制腸道炎癥反應(yīng)。

VDZ 于2014 年在美國(guó)獲批上市，2020 年3 月在中國(guó)獲批上市，用于對(duì)傳統(tǒng)治療或TNF-α 抑制劑應(yīng)答不充分、失應(yīng)答或不耐受的中至重度活動(dòng)性UC 和CD 成年患者。VDZ 于2020 年11 月進(jìn)入中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院開始使用，2020 年12 月被納入國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)藥品目錄。本文統(tǒng)計(jì)分析了2020 年11 月至2022 年2 月中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院使用VDZ 治療的病例，以此來探討VDZ的臨床治療效果。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

統(tǒng)計(jì)2020 年11 月至2022 年2 月中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院收治的使用VDZ 治療的IBD 患者共29 例，包括UC 21 例、CD 8 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡＞18 歲，符合文獻(xiàn)［1］《炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見（2018 年·北京）》中UC 及CD 診斷標(biāo)準(zhǔn)，因疾病活動(dòng)而初次使用VDZ 治療，按要求定期治療及復(fù)查隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：IBD 診斷存疑，VDZ 治療前基線資料不全，未按要求治療及復(fù)查隨訪。

二、研究方法

治療方案：VDZ 治療分為誘導(dǎo)緩解期和維持緩解期，誘導(dǎo)緩解期為第0、2、6 周給予維得利珠單抗300 mg 靜脈滴注，維持緩解期為此后每8周或每4 周用藥一次（300 mg 靜脈滴注）。評(píng)估指標(biāo)：從臨床癥狀、內(nèi)鏡表現(xiàn)兩方面進(jìn)行療效評(píng)估，詳見下文。評(píng)估節(jié)點(diǎn)：患者接受VDZ 治療前首次評(píng)價(jià)作為基線；3～4 次VDZ 治療后第二次評(píng)價(jià)（28例患者為每8 周一次維持治療，其中有的患者3次治療后第14 周評(píng)價(jià)，有的患者4 次治療后第22周評(píng)價(jià)；1 例患者為每4 周一次維持治療，4 次治療后第14 周評(píng)價(jià)）以評(píng)估誘導(dǎo)緩解的效果；8 次治療后第三次評(píng)價(jià)（每8 周一次維持治療者為第54 周，每4 周一次維持治療者為第30 周）以評(píng)估臨床緩解率及內(nèi)鏡下黏膜愈合率。隨訪結(jié)束日期：2022 年4 月30 日。該研究設(shè)計(jì)已通過中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查（批件號(hào)：SYSKY-2022-150-01）。所有患者均知情同意。

三、治療效果評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)于UC 患者，臨床應(yīng)答的定義為改良Mayo評(píng)分較基線值下降 ≥30%或 ≥3 分，且便血的評(píng)分降幅≥1 分或該項(xiàng)為0 或1 分。內(nèi)鏡改善定義為Mayo 內(nèi)鏡評(píng)分下降 ≥1 分。臨床緩解的定義為改良Mayo 評(píng)分 ≤ 2 分且無單項(xiàng)評(píng)分＞1 分。黏膜愈合定義為Mayo 內(nèi)鏡評(píng)分= 0 分。

對(duì)于CD 患者，治療效果將綜合臨床癥狀評(píng)分［CD 疾病活動(dòng)指數(shù)（CDAI）評(píng)分、簡(jiǎn)化CDAI評(píng)分］、結(jié)腸鏡簡(jiǎn)化內(nèi)鏡評(píng)分（SES-CD）以及膠囊內(nèi)鏡CD 活動(dòng)指數(shù)（CECDAI）來共同評(píng)估。對(duì)于治療前CDAI 評(píng)分＞150 分者，臨床緩解定義為CDAI 評(píng)分≤150 分，臨床應(yīng)答定義為CDAI 評(píng)分下降≥100 分。結(jié)腸鏡改善定義為SES-CD 評(píng)分下降≥50%，結(jié)腸鏡下緩解定義為SES-CD ≤ 4 分。CECDAI 下降多少可評(píng)估為治療有效尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，臨床醫(yī)師判斷病變范圍縮小、潰瘍數(shù)目減少即可視為膠囊內(nèi)鏡下改善。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。正態(tài)分布資料以 表示，比較采用t 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例（百分比）表示，比較采用Fisher 確切概率法。P ＜ 0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、UC 患者臨床基線資料的分布特征

研究納入U(xiǎn)C 患者共21 例，年齡（45.4±12.1）歲。UC 患者臨床基線資料分布特征見表1。

表1 UC 患者臨床基線資料分布特征 例（%）

二、VDZ 對(duì)UC 患者的治療效果

完成誘導(dǎo)緩解的UC 患者共16 例，在維持緩解期，所有UC 患者均為每8 周用藥1 次，完成8次VDZ 治療的患者共5 例，第14/22 周、第54 周臨床應(yīng)答率、內(nèi)鏡改善率、臨床緩解率、黏膜愈合率見圖1，其中1 例為臨床和內(nèi)鏡均未改善，但該患者第22 周評(píng)估已達(dá)到黏膜愈合、無臨床癥狀，第54 周評(píng)估時(shí)疾病復(fù)發(fā)。

圖1 VDZ 對(duì)UC 患者的治療效果

三、聯(lián)合用藥對(duì)UC 患者的治療影響

根據(jù)VDZ 是否聯(lián)用免疫抑制劑和（或）糖皮質(zhì)激素，將21 例UC 分為單藥治療組（11 例）和聯(lián)合用藥組（10 例），到達(dá)第14/22 周觀察點(diǎn)的單藥治療組11 例、聯(lián)合用藥組5 例，第54 周的單藥治療組2 例、聯(lián)合用藥組3 例，臨床基線資料對(duì)比見表2。結(jié)果顯示，第14/22 周時(shí)聯(lián)合用藥組臨床應(yīng)答率100%（5/5），單藥治療組臨床應(yīng)答率73%（8/11），使用Fisher 確切概率法檢驗(yàn)，P =0.509，提示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。第54 周時(shí)3 例聯(lián)合用藥中的2 例達(dá)到臨床緩解，而2 例單藥治療者全部達(dá)到臨床緩解，因病例太少，未做統(tǒng)計(jì)分析。

表2 UC 患者單藥治療組、聯(lián)合用藥組的臨床基線資料對(duì)比 例（構(gòu)成比）

四、CD 患者臨床基線資料的分布特征

研究納入CD 患者共8 例，年齡（45.0±10.9）歲。其中5 例患者CDAI 評(píng)分＜ 150 分，即未達(dá)到傳統(tǒng)意義上疾病活動(dòng)的標(biāo)準(zhǔn)，但經(jīng)內(nèi)鏡、影像學(xué)及糞便鈣防衛(wèi)蛋白等評(píng)估，腸道均有活動(dòng)性潰瘍，故也判定為疾病活動(dòng)期。CD 患者臨床基線資料分布特征見表3。

表3 CD 患者臨床基線資料分布特征 例（%）

五、VDZ 對(duì)CD 的治療效果

8 例CD 均已完成誘導(dǎo)緩解，第14～22 周時(shí)評(píng)估治療有效率。CDAI 評(píng)分下降 ≥100 分、SES-CD評(píng)分下降≥50%、膠囊內(nèi)鏡改善三者中達(dá)到任一標(biāo)準(zhǔn)均認(rèn)為治療有效。第14～22 周時(shí)CDAI 評(píng)分下降≥100 分3 例（其SES-CD 下降均未超過50%）；SES-CD 評(píng)分下降 ≥ 50% 2 例（其治療前CDAI 評(píng)分均＜ 150 分，不宜根據(jù)癥狀評(píng)估臨床應(yīng)答）；膠囊內(nèi)鏡改善1 例；另外2 例以小腸病變?yōu)橹鞯Y狀評(píng)分不高（CDAI ＜ 150 分），且因狹窄未做膠囊內(nèi)鏡檢查，這2 例患者的治療有效性不確定，后再繼續(xù)使用VDZ 7 次后，仍反復(fù)出現(xiàn)臨床癥狀，再結(jié)合影像學(xué)、糞便鈣防衛(wèi)蛋白等檢查，最終認(rèn)為VDZ 無效、更換為烏司奴單抗治療。綜上所述，筆者團(tuán)隊(duì)認(rèn)為VDZ 誘導(dǎo)緩解的治療有效率為75%（6/8）。

完成8 次VDZ 治療的CD 患者僅1 例，該患者為英夫利昔單抗繼發(fā)性失應(yīng)答且妊娠后病情加重的女性患者，在VDZ 使用2 次后仍有癥狀加重現(xiàn)象，故維持緩解期采用每4 周一次的給藥方案。VDZ 治療前CDAI 為302 分，8 次治療后第30 周時(shí)評(píng)估，患者已達(dá)到臨床緩解（CDAI＜150 分）及結(jié)腸鏡下緩解（SES-CD = 3分，升結(jié)腸纖維狹窄）。該患者未行膠囊內(nèi)鏡檢查，但CT 小腸水成像提示小腸病變減輕，糞便鈣防衛(wèi)蛋白基本正常。

六、聯(lián)合用藥對(duì)CD 患者的治療影響

根據(jù)VDZ 是否聯(lián)用免疫抑制劑和（或）糖皮質(zhì)激素，將CD 患者分為VDZ 單藥治療組（4 例）和聯(lián)合用藥組（4 例），臨床基線資料對(duì)比見表4。結(jié)果顯示，第14/22 周時(shí)聯(lián)用者臨床應(yīng)答率100%（4/4），單藥治療者臨床應(yīng)答率50%（2/4），因2組例數(shù)均太少，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.429）。

表4 CD 患者單藥治療組、聯(lián)合用藥組的臨床基線資料對(duì)比 例（構(gòu)成比）

七、藥物安全性

29 例IBD 患者中，2 例在治療過程中分別出現(xiàn)單純皰疹病毒和帶狀皰疹病毒感染，其中1 例在使用VDZ 聯(lián)用硫唑嘌呤；另有1 例CD 患者在VDZ 聯(lián)用糖皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤治療時(shí)出現(xiàn)腹腔感染。這些繼發(fā)感染除可能與VDZ 相關(guān)外，還與原發(fā)病控制不佳、聯(lián)合使用免疫抑制劑有關(guān)。總體上VDZ 安全性較高，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

討 論

VDZ 在2014 年歐美上市前，有三項(xiàng)全球性隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，證實(shí)VDZ 在中重度UC（GEMINI 1 研究）、中重度CD（GEMINI 2 和3 研究） 誘導(dǎo)和維持治療中的療效［6-8］。GEMINI 1 研究顯示VDZ 治療UC 在第6 周臨床應(yīng)答率為47.1%、黏膜愈合率為40.9%；第52 周時(shí)無激素臨床緩解率為41.8%（每8 周一次）、黏膜愈合率為51.6%（每8 周一次）；每4 周一次維持治療的效果與每8 周一次的效果接近。GEMINI 2和3 研究顯示，VDZ 治療CD 在第6 周時(shí)臨床應(yīng)答率、臨床緩解率與安慰劑組相近；第10 周時(shí)臨床緩解率比安慰劑組高；第52 周VDZ 的臨床緩解率39.0%（每8 周一次）（vs.安慰劑組21.6%）。因此這些臨床試驗(yàn)得出了VDZ 使用頻率的推薦，即第0、2、6 周各給藥一次作為誘導(dǎo)緩解，其后每8 周一次作為維持緩解。后續(xù)又開展了一項(xiàng)Ⅲb 期臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步評(píng)估VDZ 對(duì)中重度CD 的黏膜愈合效果，結(jié)果顯示第26 和52 周時(shí)，分別有11.9%和17.9%的患者獲得結(jié)腸鏡下緩解（SES-CD ≤4 分），分別有21.9%和38.1%獲得了影像學(xué)緩解（MRE檢查）［9］。

在VDZ 上市后，有更多臨床試驗(yàn)以及前瞻性、回顧性的真實(shí)世界數(shù)據(jù)被報(bào)道，VDZ 治療UC 和CD 的誘導(dǎo)緩解和維持緩解效果得到驗(yàn)證。例如日本納入292 例中重度UC 和157 例中重度CD 患者的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，第10 周時(shí)UC 臨床緩解率、CD 臨床應(yīng)答率均與安慰劑組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；第60 周時(shí)UC 臨床緩解率56.1%、CD 臨床應(yīng)答率58.3%，均遠(yuǎn)高于安慰劑組［10-11］。在真實(shí)世界中的臨床數(shù)據(jù)，納入IBD 患者較多的有以下幾項(xiàng)。德國(guó)的全國(guó)性列隊(duì)研究（115例UC、97 例CD，絕大多數(shù)曾對(duì)TNF-α 抑制劑治療失敗）顯示，第14 周時(shí)57.4% UC、60.8% CD出現(xiàn)臨床應(yīng)答，23.5% UC、23.7% CD 達(dá)到臨床緩解［12］。美國(guó)VICTORY 研究（321 例UC、212 例中重度CD）顯示，VDZ 治療UC 患者12 個(gè)月后累計(jì)臨床緩解率和內(nèi)鏡緩解率分別為51%和41%，治療CD 患者12 個(gè)月后累計(jì)臨床緩解率、黏膜愈合率、深度緩解率（臨床緩解+黏膜愈合率）分別為35%、63%和26%［13-14］。法國(guó)GETAID 全國(guó)性列隊(duì)研究（121 例UC、173 例CD，幾乎所有患者曾對(duì)至少1 種TNF-α 抑制劑治療失?。╋@示，第54周時(shí)UC 臨床緩解率為40.5%、CD 臨床緩解率為27.2%，第162 周時(shí)UC 和CD 的臨床緩解率分別為36.1%和19.9%，每年約10%的患者因出現(xiàn)失應(yīng)答而停用VDZ［15-16］。瑞典的SWIBREG 全國(guó)性數(shù)據(jù)分析（92 例UC、147 例CD 和7 例未分類IBD，86%曾對(duì)TNF-α 抑制劑治療失?。╋@示，第52 周時(shí)UC 和CD 的臨床緩解率分別為64%（25/39）和60%（41/68）［17］。2018 年Engel 等［18］對(duì)VDZ 在真實(shí)世界的數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)綜述和合并分析，納入了9項(xiàng)研究共571 例UC 和994 例CD 患者，結(jié)果顯示，UC 第14/22 周臨床應(yīng)答率51%、臨床緩解率30%，第52 周臨床應(yīng)答率48%、臨床緩解率39%；CD第14 周臨床應(yīng)答率49%、臨床緩解率32%，第52周臨床應(yīng)答率45%、臨床緩解率32%。

鑒于眾多的研究數(shù)據(jù)提示第6～10 周早期評(píng)估時(shí)達(dá)到臨床緩解者少，即VDZ 起效較慢，故筆者將首次復(fù)查評(píng)估的時(shí)間推遲至第14/22 周。本研究的臨床數(shù)據(jù)顯示：VDZ 治療UC 第14/22 周時(shí)臨床應(yīng)答率81%、臨床緩解率50%、黏膜愈合率12%，第54 周時(shí)臨床緩解率80%、黏膜愈合率40%；VDZ 治療CD 第14/22 周治療有效率75%（6/8），第30 周僅1 例可納入分析，該例已達(dá)到臨床緩解及結(jié)腸鏡下黏膜愈合。需要指出的是，本次研究觀察時(shí)間不夠長(zhǎng)，一些患者尚未達(dá)到觀察終點(diǎn)，故臨床應(yīng)答率、緩解率均以當(dāng)時(shí)節(jié)點(diǎn)的總?cè)藬?shù)為基準(zhǔn)進(jìn)行計(jì)算。本數(shù)據(jù)與已報(bào)道的其他臨床研究相比，誘導(dǎo)治療后UC 和CD 的臨床應(yīng)答率、第54周UC 的臨床緩解率（因CD 例數(shù)太少未做分析）均更高，推測(cè)與初次評(píng)估時(shí)間推遲至第14/22 周、初次使用生物制劑的患者比例高、病情嚴(yán)重者比例低等原因有關(guān)。同時(shí)筆者發(fā)現(xiàn)，UC 合并腸道EB 病毒/巨細(xì)胞病毒機(jī)會(huì)性感染并未影響VDZ 的臨床應(yīng)答。

黏膜愈合方面，由于目前對(duì)于黏膜愈合的定義尚不統(tǒng)一，故無法將本中心的數(shù)據(jù)與其他臨床試驗(yàn)直接進(jìn)行對(duì)比。歐洲克羅恩病和結(jié)腸炎組織認(rèn)為沒有潰瘍就是黏膜愈合，因而對(duì)于UC，大多數(shù)臨床研究把Mayo 評(píng)分 ≤1 分設(shè)定為黏膜愈合，但近期很多研究認(rèn)為Mayo 評(píng)分為1 分的患者是0分患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的3 倍，將0 分定為黏膜愈合是更理想的目標(biāo)，2016 年FDA 更是提出了“組織學(xué)愈合”的更高治療目標(biāo)［19］。本中心經(jīng)過20 多年的臨床觀察也認(rèn)為病損黏膜完全恢復(fù)正?；虬咨毯刍碝ayo 評(píng)分為0 分）才為黏膜愈合，在此基礎(chǔ)上，我們的數(shù)據(jù)顯示，VDZ 治療UC 第14/22周黏膜愈合率12%，第54 周黏膜愈合率40%［20］。對(duì)于CD，結(jié)腸黏膜評(píng)估最常用的是SES-CD 評(píng)分，該評(píng)分本身對(duì)黏膜愈合的定義就不明確，臨床試驗(yàn)中常把SES-CD 評(píng)分 ≤4 分定義為黏膜愈合，其與黏膜無活動(dòng)性病變的概念尚有差異。CD 累及小腸的時(shí)候，僅評(píng)估結(jié)腸黏膜愈合不全面，但因很多患者合并小腸狹窄，膠囊內(nèi)鏡使用受限，而無法準(zhǔn)確評(píng)估黏膜情況。因此CD 的病情評(píng)估還是需要臨床醫(yī)生綜合癥狀、內(nèi)鏡、影像學(xué)、糞便鈣防衛(wèi)蛋白等各種指標(biāo)，由于難有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，很多CD的藥物臨床試驗(yàn)僅納入中重度患者并以臨床緩解作為觀察終點(diǎn)。本研究中很多CD 患者尚未達(dá)到中重度的疾病活動(dòng)，因此治療有效率比其他臨床試驗(yàn)高。

聯(lián)合用藥方面，在各種臨床試驗(yàn)中均允許VDZ 治療的同時(shí)聯(lián)合使用其他口服藥物，包括5-氨基水楊酸、糖皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤、益生菌等。2018 年Engel 等［18］對(duì)VDZ 在真實(shí)世界的數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)綜述和合并分析，納入了9 項(xiàng)研究、571例UC 和994 例CD 患 者，分 析 顯 示59.2% UC、41.9% CD 患者聯(lián)用全身作用的糖皮質(zhì)激素，56.1%UC、49.7%CD 患者聯(lián)用免疫調(diào)節(jié)劑。故聯(lián)合用藥在真實(shí)世界中廣泛存在。芬蘭的一個(gè)多中心臨床數(shù)據(jù)分析顯示，聯(lián)用糖皮質(zhì)激素可減少VDZ 的原發(fā)性失效，但同時(shí)也帶來更多的不良反應(yīng)［21］。一項(xiàng)分析真實(shí)世界生物制劑使用情況的研究顯示，早期聯(lián)用免疫調(diào)節(jié)劑可增加生物制劑的療效和患者的堅(jiān)持使用率［22］。2020 年美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)（AGA）中重度UC 治療指南指出，盡管缺乏VDZ 聯(lián)合免疫抑制劑（硫唑嘌呤或甲氨蝶呤）的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，但基于免疫抑制劑能提高生物制劑的血藥濃度和降低免疫原性的考慮，即使VDZ 免疫原性較低，指南仍推薦VDZ 聯(lián)合免疫抑制劑治療UC，比單用VDZ 效果更好，當(dāng)然此推薦證據(jù)等級(jí)低［5］。2021 年AGA 中重度CD 治療指南指出，目前并無VDZ 聯(lián)用免疫抑制劑（硫唑嘌呤或甲氨蝶呤）的RCT 研究，由于證據(jù)的缺乏，目前并不推薦使用VDZ 治療CD 的同時(shí)聯(lián)用免疫抑制劑［4］。由此可見，VDZ 是否聯(lián)用其他藥物目前尚無統(tǒng)一結(jié)論。本研究發(fā)現(xiàn)在UC 和CD 患者中，是否聯(lián)用糖皮質(zhì)激素和（或）免疫抑制劑，第14/22 周時(shí)的臨床應(yīng)答率均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。維持緩解期由于病例總數(shù)較少，差異無法分析。該結(jié)果提示，在使用VDZ 治療IBD 時(shí)，結(jié)合患者的方便性、治療總費(fèi)用、不良反應(yīng)的考慮，應(yīng)優(yōu)先選擇VDZ 單藥方案。本研究的缺點(diǎn)在于病例數(shù)較少，上述結(jié)論還需要更長(zhǎng)時(shí)間、更多入組病例進(jìn)行驗(yàn)證。

總之，VDZ 治療IBD，無論是UC 還是CD 患者，誘導(dǎo)緩解和維持緩解均有明顯療效，是IBD患者的有效選擇之一。本研究未發(fā)現(xiàn)聯(lián)合免疫抑制劑和（或）糖皮質(zhì)激素能增加VDZ 誘導(dǎo)緩解的臨床應(yīng)答率，故臨床實(shí)踐中可能優(yōu)先選擇VDZ 單藥治療方案會(huì)更好。