高云鶴，夏 陽，許傳杰

(吉林大學第二醫(yī)院 病理科，吉林 長春130041)

CIC重排肉瘤(CRS)是一組高度惡性的易位相關圓細胞肉瘤，是最常見的尤因樣肉瘤家族中的腫瘤類型，約占68%[1]。分子檢測顯示大多數(shù)CIC重排病例為CIC-DUX4融合，少數(shù)CIC的伴侶基因為非DUX4基因(包括FOXO4、LEUTX、NUTM1和NUTM2A)[2]。此腫瘤好發(fā)于兒童及年輕人，平均年齡32歲[3]，多數(shù)病例發(fā)生于軀干、四肢和頭頸部的深層軟組織，也可以發(fā)生于實質(zhì)臟器，如泌尿生殖道和胃腸道、骨、肺、腦、心臟[4-6]。本文報道1例發(fā)生于腘窩的CIC-DUX4易位的未分化圓細胞肉瘤，并回顧相關文獻，分析討論CRS的臨床病理特征、免疫表型、分子遺傳學特征、治療及預后。

1 臨床資料

患者男性，43歲。發(fā)現(xiàn)左側(cè)腘窩處腫物5個月，近期明顯增大，如手拳大小，關節(jié)活動無異常，走路稍受限就診。腘窩彩超顯示：在左側(cè)腘窩肌層后方見不均質(zhì)的低回聲光團，大小約8.6 cm×5.0 cm×3.2 cm，邊界欠清，可探及少量血流信號。膝關節(jié)MRI示：左側(cè)腘窩區(qū)見橢圓形腫塊，邊界尚清，信號欠均勻，大小約9.5 cm×5.2 cm×3.5 cm。矢狀位T1W1示低信號腫塊，矢狀位T2W1示高信號腫塊，水平位T2W1示高信號腫塊，腫塊內(nèi)見囊性變及出血?；颊呒韧w健，否認家族性遺傳病史。

病理大體所見：不整形組織一塊，大小為11.0 cm×6.5 cm×4.5 cm，其內(nèi)見橢圓形腫物，大小約9.0 cm×4.7 cm×3.2 cm，邊界尚清，切面實性，灰白、灰黃及灰褐色，質(zhì)地細膩、魚肉樣，有出血、壞死及囊性變。鏡下觀察：腫瘤細胞圍繞血管呈巢片狀分布，伴廣泛地圖樣壞死，局部區(qū)域伴有黏液樣基質(zhì)(圖1)。腫瘤細胞小、輕-中度細胞異型，細胞界限不清，胞質(zhì)中等、透明或淡染，核呈圓形和卵圓形、空泡狀，染色質(zhì)粗顆粒狀，核仁明顯，核分裂像易見。部分腫瘤細胞核偏位，呈橫紋肌樣細胞形態(tài)(圖2)。免疫組織化學染色：Vimentin(圖3)、WT1(圖4)、INI-1、BRG-1陽性，CD99、Syn、TLE1部分陽性，NKX2.2、AE1/AE3、EMA、SMA、Desmin、S-100、SOX-10、FLI-1、Melan-A、HMB-45均為陰性，Ki-67陽性率約80%。利用Illumina高通量測序平臺行基因檢測，結果顯示：CICexon20-DUX4exon1融合。

圖1 低倍鏡示腫瘤細胞圍繞>血管分布，伴有廣泛壞死(HE染色×40) 圖2 腫瘤細胞高倍形態(tài)(HE染色×400) 圖3 Vimentin陽性(免疫組化染色×200) 圖4 WT-1陽性(免疫組化染色×200)

病理診斷：伴有CIC-DUX4易位的未分化圓細胞肉瘤。隨訪：現(xiàn)術后5個月，未經(jīng)任何治療，已發(fā)現(xiàn)肺部多處轉(zhuǎn)移灶。

2 討論

小圓細胞肉瘤是軟組織腫瘤病理診斷中的難點之一。包括尤因肉瘤(Ewing sarcoma)和一組EWSR1重排陰性的小圓細胞未分化肉瘤，后者俗稱尤因樣肉瘤(Ewing-like sarcoma)。CIC重排肉瘤是尤因樣肉瘤中最常見的一種類型，雖然組織學及免疫表型上與尤因肉瘤有部分交叉，但遺傳學上CIC重 排 肉 瘤具有特異性的t(4；19)(q35；q13)或t(10；19)(q26；q13)易位，并產(chǎn)生CIC-DUX4 融合基因[5,7]。臨床資料顯示患者的年齡范圍為3-80歲，多發(fā)生于兒童和青年人，男性多見。發(fā)病部位以四肢和軀干軟組織多見。本病例發(fā)病年齡及部位與文獻報道相比無特異性。鏡下形態(tài)，腫瘤由寬窄不等的纖維組織分隔成結節(jié)狀、分葉狀或片狀，常伴較多出血及地圖狀壞死。瘤細胞由圓形或卵圓形組成，細胞小至中等大小，核型不規(guī)則，核仁明顯，核染色質(zhì)粗或呈空泡狀，核分裂像易見。極少見到Homer-Wright菊形團。有文獻報道伴有橫紋肌樣形態(tài)的CRS罕見病例[8]。本病例部分區(qū)域細胞核偏位，胞漿嗜酸，呈橫紋肌樣形態(tài)。同時本病例局部顯示有黏液樣基質(zhì)，據(jù)文獻報道約30%的病例可出現(xiàn)程度不等的間質(zhì)黏液樣改變[4]。

免疫組織化學染色顯示：大多數(shù)CRS病例CD99呈不同程度陽性，以斑塊狀陽性為主，少數(shù)病例顯示為彌漫陽性。不表達NKX2.2，但常彌漫性表達WT-1(90%左右)[3-4]。本例病例CD99、WT-1及NKX2.2的表達與文獻相同。WT-1陽性有助于將CRS和其他小圓細胞肉瘤區(qū)分開來。此外，CIC重排肉瘤與尤因肉瘤免疫表型上相似，可彌漫表達ERG、Fli1、CD56、AE1/AE3、Vimentin、Syn、TLE1等[9-10]。

分子遺傳學上，大部分CIC重排肉瘤存在t(4；19)(q35；q13)或t(10；19)(q26；q13)形成CIC-DUX4融合基因，約5%的病例存在其他少見的融合基因，包括CIC-FOX04、CIC-NUTM1、CIC-LEUTX和CIC-NUTM2A[5，11]。本病例顯示DNA測序結果為CICexon20-DUX4exon1融合，與大多數(shù)CIC重排肉瘤融合基因一致。

鑒別診斷：(1)骨外尤因肉瘤：腫瘤細胞核大小較一致，染色質(zhì)細膩、小核仁，CD99、NKX2.2彌漫陽性，有EWSR1-ETS融合基因形成。(2)腺泡狀橫紋肌肉瘤：二者共同特點均為小藍圓的腫瘤細胞，但腺泡狀橫紋肌肉瘤常排列成腺泡狀，細胞核深染、核仁不明顯，由不同分化階段的橫紋肌母細胞構成，腫瘤細胞表達Desmin和MyoD1，遺傳學有Pax3-FOXOIA或Pax7-FOXOIA融合基因。(3)促結締組織增生性小圓細胞腫瘤：腫瘤細胞巢團之間有大量促纖維性間質(zhì)，腫瘤細胞有多向性分化，Keratin、Vimentin、NSE、WT1陽性，Desmin呈特征性的核旁點狀陽性，遺傳學有EWSR1-WT1融合基因。(4)BCOR重排肉瘤：形態(tài)學上與CRS有一定交叉，由圓形、卵圓形及梭形細胞構成，細胞核呈泡狀，但染色質(zhì)細膩，核仁不明顯。免疫組織化學染色幾乎所有細胞CCNB3、BCOR陽性，遺傳學顯示BCOR-CCNB3融合基因[12]。

CIC重排肉瘤目前暫無FDA/NMPA批準的靶向CIC抗腫瘤藥物。雖然有學者提出使用與尤因肉瘤相似的治療方案，但是此腫瘤有更強的化療抵抗，療效較差，所以預后較尤因肉瘤差，5年生存率僅43%[4]。約16%的患者在診斷時即表現(xiàn)為遠處器官或淋巴結轉(zhuǎn)移，肺是最常見的遠處轉(zhuǎn)移部位[13]。本病例術后未采取進一步治療，現(xiàn)術后5個月，發(fā)現(xiàn)肺多處腫瘤轉(zhuǎn)移灶。

CIC-DUX4易位的未分化圓細胞肉瘤是高度侵襲性惡性腫瘤，發(fā)病罕見，目前仍以手術切除為主，對化療及放療不敏感，無特異的靶向藥物。診斷主要依賴于病理形態(tài)學、免疫組化染色及分子遺傳學檢測。