鄧雨 于思明 陳瑞艷

高尿酸血癥（HUA）是多種因素導致體內(nèi)血尿酸合成增多和（或）排泄不足，血液中尿酸水平高于溶解極限的代謝性疾病，也是痛風、代謝綜合征、慢性腎損傷和心血管疾病等的潛在危險因素。據(jù)統(tǒng)計報道，我國大陸患有HUA 的人群約占17.4%，其中東北地區(qū)最高，占24.6%，整體呈年輕化趨勢，影響患者生活質(zhì)量，需要引起廣泛重視。在臨床HUA 多以無癥狀或痛風前期征兆出現(xiàn)，歸屬中醫(yī)的“未病”“伏邪”或“尿酸濁”范疇，因多食肥甘厚膩、勞逸失度等引發(fā)，辯證有濕濁內(nèi)蘊證和脾腎不足兩種證型。治療多從肝、脾、胃、腎等下手，治法以祛濕化濁、清利濕熱，以及健脾益腎為主。中醫(yī)藥治療HUA 有一定療效，根據(jù)中醫(yī)傳承輔助平臺數(shù)據(jù)挖掘，顯示土茯苓、萆薢、薏苡仁、蒼術(shù)、牛膝、車前子等中藥使用頻次較高。目前對于上述藥物降尿酸機制研究雖有了開端，但尚未完全清晰。本文對其中車前子的化學成分和降尿酸作用研究作一綜述。

車前子為車前科植物車前（Plantago asiatica L）或平車前（Plantago depressa Willd）的成熟干燥種子。性寒，味甘，歸腎、肝、肺、小腸經(jīng)。具有清熱利尿通淋、滲濕止瀉、明目、祛痰等功效。多用于治療熱淋澀痛、水腫脹滿、暑濕泄瀉、目赤腫痛、痰熱咳嗽等病癥?，F(xiàn)代藥理學研究車前子具有利尿、調(diào)血脂、抗氧化、降血糖、降尿酸、抗痛風和腎臟保護等功效。

一、車前子的化學成分

車前子的主要化學成分有苯乙醇苷類、環(huán)烯醚萜類、黃酮類、甾體和三萜類化合物、生物堿類和多糖類等。苯乙醇苷類主要由咖啡酸、苯乙醇苷元、糖基組成，化合物包含各種車前草苷、毛蕊花糖苷和大車前苷類等。環(huán)烯醚萜類包括普通環(huán)烯醚萜苷、4-去甲基環(huán)烯醚萜苷和其他結(jié)構(gòu)，化合物有京尼平苷酸等多種。黃酮類包含黃酮、黃酮醇及二氫黃酮等，化合物有木犀草苷和異槲皮素等。甾體類化合物有β-谷甾醇、豆甾醇、胡蘿卜苷，三萜類化合物有熊果酸、齊墩果酸。生物堿類包含吲哚類和胍類生物堿等。多糖類主要由阿拉伯糖、木糖、甘露糖、核糖、半乳糖醛酸、半乳糖和巖藻糖共7 種單糖組成。據(jù)現(xiàn)有文獻報道，車前子多依賴毛蕊花糖苷發(fā)揮降尿酸作用，其他成分作用有待進一步研究。

二、車前子降尿酸作用機制研究

1.抑制黃嘌呤氧化酶活性

黃嘌呤氧化酶（XOD）在人體血尿酸的生物合成中扮演重要角色，參與催化嘌呤分解代謝的2個終端反應，使次黃嘌呤轉(zhuǎn)化為黃嘌呤進而轉(zhuǎn)化為血尿酸。車前子通過體內(nèi)的化學成分（如毛蕊花糖苷和苯乙醇苷類等）抑制XOD 活性，增強機體抗氧化作用，使嘌呤分解代謝過程受阻，血尿酸水平明顯降低。鄒家棟等研究發(fā)現(xiàn)，車前草及車前子水和醇提取物均有降低尿酸作用，通過抑制XOD 使黃嘌呤和次黃嘌呤不能正常催化為血尿酸。李晶等研究車前不同部位對XOD 抑制率的比較，發(fā)現(xiàn)車前子、車前草以及車前廢棄植株對XOD 活性抑制率分別是51.93%、49.78%和42.60%。皮璟漁等實驗研究車前子中苯乙醇苷提取物作用，發(fā)現(xiàn)其對血尿酸以及XOD 活性有明顯抑制作用。Zhao 等研究車前子治療痛風性腎病的作用機制，發(fā)現(xiàn)別嘌醇和車前子高劑量組大鼠血尿酸、血尿素氮、血清肌酐水平和XOD 含量均有明顯降低，表明車前子降尿酸的同時還具有腎臟保護作用。王娟等通過電化學生物傳感法，研究車前子中具有抑制XOD 活性的化合物，篩選出抑制XOD 活性較強的7 個成分，木犀草素、毛蕊花糖苷和金圣草黃素的抑制率達半數(shù)以上。因此，證明車前子在抑制XOD 活性、發(fā)揮降尿酸作用方面有良好的開發(fā)前景，但目前研究較多的是毛蕊花糖苷成分，其他成分有待進一步完善。有研究通過電子轉(zhuǎn)移信號阻斷活性的方式，以評價車前子的主要活性成分是否具有抑制XOD 作用，證實毛蕊花糖苷是具有較強XOD 抑制作用的天然產(chǎn)物之一。上述實驗研究均直接或間接地證實車前子可以通過抑制XOD 來降低血尿酸水平，用于臨床治療HUA 和痛風等疾病。

2.抑制尿酸轉(zhuǎn)運蛋白表達

尿酸是極性分子，無法自由穿過細胞膜，需要依賴尿酸轉(zhuǎn)運蛋白來完成排泄。尿酸鹽陰離子轉(zhuǎn)運蛋白1（URAT1）存在于近端小管上皮細胞頂膜上，與近端小管腔內(nèi)氯離子或有機陰離子交換尿酸，通過從近端腎小管的上皮細胞重吸收尿酸來維持其水平。車前子可以抑制URAT1 的表達，阻斷尿酸的重吸收，以此來促進尿酸排泄。有研究發(fā)現(xiàn)URAT1 和磷脂酰肌醇3 激酶（PI3K）/蛋白激酶B（ Akt）是車前子治療HUA 的兩個重要靶點，不同劑量的車前子均可下調(diào)URAT1 的mRNA表達，而高劑量車前子可抑制PI3K/Akt 信號通路活性。有報道證明車前子通過PI3K/Akt 信號通路治療痛風性腎病。楊海艷等研究發(fā)現(xiàn)，大車前苷通過抑制相關炎癥通路、上調(diào)OTA1 和降低葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白9（GLUT9）水平等途徑發(fā)揮降尿酸作用，對急性HUA 小鼠有保護作用。褚夢真等通過對祛濕類中藥研究，發(fā)現(xiàn)車前子醇提取物和毛蕊花糖苷有降尿酸的雙重作用，兩者均可抑制XOD 活性和下調(diào)URAT1 蛋白的表達，而毛蕊花糖苷作為車前子的主要成分，還可下調(diào)GLUT9 蛋白表達。曾金祥等觀察車前子醇提取物對小鼠血尿酸水平的影響及其作用機制，發(fā)現(xiàn)提取物組較模型組血尿酸、血尿素氮、血清肌酐水平、XOD、腺苷脫氨酶活性以及腎臟mURAT1 mRNA 表達均明顯降低。車前子醇提取物可能通過抑制腺苷脫氨酶活性，阻止體內(nèi)黃嘌呤和次黃嘌呤的過多合成，不僅減少血尿酸的生成增多，還可進一步提高機體的抗炎能力。孫紅等通過探討車前子、土茯苓和澤瀉三味中藥對HUA 模型大鼠降尿酸作用及其機制，證實車前子和土茯苓均能降低腎臟URAT1 表達，以達到降尿酸的目的。曾金祥等研究車前子中毛蕊花糖苷和異毛蕊花糖苷的降尿酸作用，發(fā)現(xiàn)兩個提取物組小鼠血尿酸水平較模型組明顯下降，但兩者有明顯差異。毛蕊花糖苷組小鼠血尿酸水平較其他組明顯降低，可能通過抑制XOD 活性、調(diào)節(jié)相關尿酸轉(zhuǎn)運蛋白等機制發(fā)揮降尿酸作用。另外，兩者都能明顯降低血清肌酐水平，可能通過抗氧化、清除活性氧自由基作用來保護腎臟，改善腎功能，促進尿酸排泄。

3.調(diào)節(jié)腸道菌群

機體約三分之一的尿酸由腎外途徑——腸道代謝，對有腎臟損害或痛風等患者來說，腸道代謝途徑至關重要，可以有效減輕腎臟負擔，降低體內(nèi)血尿酸水平。腸道菌群內(nèi)相關細菌利用尿酸酶促進肌苷水解，降解嘌呤；或產(chǎn)生XOD 分解嘌呤核苷酸；還可通過離子偶聯(lián)轉(zhuǎn)運體等來降低血尿酸濃度，緩解HUA 癥狀。有研究表明，車前子多糖通過抑制炎癥因子釋放，改善大鼠腸道菌群失調(diào)，有效改善膜性腎病大鼠的腎臟損害。另外，車前子中毛蕊花糖苷通過干預HUA 大鼠代謝途徑，抑制酶活性，調(diào)控抗炎、抗氧化等相關代謝產(chǎn)物，以及參與神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)控等途徑降低尿酸。

4.利尿作用

車前子具有利尿通淋、滲濕止瀉功效，可分清降濁使水濕從二便分消，能促進尿酸、尿素及氯化鈉等的排泄。李潮等研究車前子對大鼠尿液和電解質(zhì)排泄量的影響，生品和鹽炙品兩者均促大鼠的尿液排泄，但鹽炙品對尿液電解質(zhì)排泄效果更強，推測其可能和車前子苯乙醇苷類中毛蕊花糖苷有關。曾夢楠等研究比較葶藶子、車前子和薏苡仁三種中藥利水作用，發(fā)現(xiàn)三者均明顯增加大鼠尿量，且車前子作用較長效，通過影響鈉氯轉(zhuǎn)運及腎臟水通道蛋白表達發(fā)揮利水作用，且對腎臟無明顯損害。

5.調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝

有研究表明HUA、血脂異常和代謝綜合征相互影響，導致代謝狀態(tài)進一步惡化。饒媛等研究發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平與甘油三酯、總膽固醇和LDL 呈正相關，與HDL 呈負相關，證實血脂是HUA 的危險因素之一，二者密切相關。有研究表明車前子通過增強HUA 大鼠內(nèi)源性物質(zhì)代謝、保肝護肝、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝等機制，緩解氧酸鉀誘導的HUA，其中京尼平苷酸發(fā)揮重要作用，可能是車前子治療HUA 的潛在機制。

6.腎臟保護

Yang 等研究發(fā)現(xiàn)，苯溴馬隆和車前子組對比模型組，血尿酸、血清肌酐、甘油三酯和TNF-α水平均降低，證實車前子在降尿酸、抗炎、調(diào)脂和腎臟保護等方面有效。相關研究發(fā)現(xiàn)車前子提取物可能通過下調(diào)相關蛋白的表達，抑制炎癥因子釋放或減少腎組織細胞凋亡，對大鼠有一定的腎臟保護作用。

三、總結(jié)和展望

隨著生活水平提高，HUA 患病率不斷增多，呈年輕化、低齡化趨勢，是我國經(jīng)濟發(fā)展和國民健康的重大隱患之一，影響國民的生活質(zhì)量。普及HUA 和痛風等疾病危害，宣傳健康飲食和生活習慣，注意監(jiān)測血尿酸水平，將其控制在理想范圍，是防治HUA 的關鍵環(huán)節(jié)。從降尿酸機制入手開發(fā)適應證廣泛、不良反應更小的西藥，以及對降尿酸作用的中藥成分進行分析研究，開發(fā)出高效、價廉的中成藥等，是當下的研究熱點之一。車前子作為利水滲濕類中藥，可能通過抑制XOD活性、下調(diào)相關尿酸轉(zhuǎn)運蛋白、調(diào)節(jié)腸道菌群、利尿、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和腎臟保護等多途徑降低血尿酸水平，其參與降尿酸作用的成分和機制有待進一步深入探討，以期研發(fā)出安全高效的降尿酸天然產(chǎn)物，為HUA 和痛風患者帶來福音。