張毅 ，郭今心

1山東大學基礎醫(yī)學院，濟南 250012

2山東大學化學化工學院，濟南 250100

要說這“城”在哪里？還得從我們故事的主角——膽固醇“仔仔”講起。

藍天萬里無云，陽光肆無忌憚地傾瀉而下。碧綠的草地上躺著一顆光滑的雞蛋。我們故事的主人公膽固醇仔仔就無憂無慮地生活在這顆蛋的蛋黃中。仔仔所在的家族(甾族化合物)非常龐大，他的許多親朋好友都居住在豬肚、豬肝和蟹黃等地方?？上н@些地方跟龐大的人體比起來，也就只能算是“鄉(xiāng)下”了。

我們的仔仔可不甘心永遠生活在像蛋黃這樣的小地方。經過一番考慮后，他決定背起行囊，帶著迷惘與向往，向著心中的大都市——人體出發(fā)……

這天，隨著一張大嘴把仔仔吃掉，這場旅程拉開了序幕。牙齒的咀嚼使仔仔在食糜中翻滾，咽喉的吞咽把他送入了通往人體的高速公路——食道。隨著與仔仔混合在一起的食糜的進入，食道的皺襞伸展開來，使得本來難以通行的通道變得寬敞了。此時，他身邊的淀粉很多已經不見蹤影，取而代之的是一些體型小了很多的寡糖。

食管之旅并不漫長，很快仔仔就來到了一座大禮堂——胃。

四處打量，這里十分壯觀。四周的胃壁布滿了胃小區(qū)，胃小區(qū)中又長滿了胃小凹，胃液從中汩汩而出。在胃黏膜的表面上，附有一層至關重要的、富含碳酸氫根(HCO3-)的黏液。正當仔仔好奇這些黏液的用處時，他身邊的食糜開始漸漸地崩解，變成了更小、更易吸收的物質。原來他們正浸泡在胃酸的海洋中！這片海洋中，勤勞的胃蛋白酶不斷地破壞蛋白質的空間結構甚至是酰胺鍵，經他們處理的蛋白質變成了許多多肽甚至是氨基酸，而這些氨基酸的體型已經比我們的仔仔還要小了。這時仔仔才明白，胃壁表面的黏液是多么關鍵，碳酸氫根一聲令下，試圖進攻胃壁表面黏膜的胃蛋白酶乖乖地放下了武器。仔仔大開眼界，而他不知道的是，過了前面這道幽門，有更多挑戰(zhàn)在等著他……

穿過幽門，食糜們來到了十二指腸，原本酸性的環(huán)境，在胰液、腸液和腸黏膜分泌物等物質的作用下變?yōu)榱藟A性。這預示著胃蛋白酶的時代結束了，取而代之的是腸液、膽汁、胰液等消化液中的各類酶！這同時也預示著，人體對脂類化合物的篩選開始了，仔仔將會脫離龐大的食糜，變成小分子獨立行動！作為脂類物質，仔仔并不能溶于水。隨著周圍的附屬物的脫落，他逐漸看清了自己的樣子(圖1)：“甾”這個字，無比形象地描述了他的結構。上半部分代表了十號碳、十三號碳和十七號碳上連接的三個側鏈。而下半部分的“田”，則象征了他身上的四個環(huán)，其中三個由六個碳原子組成，剩下的一個由五個碳原子組成。因為具有這種結構，他被稱為是一種叫環(huán)戊烷并多氫菲的衍生物。作為衍生物，他當然也有自己的特點，從頭部的第一個六元環(huán)開始編號，他的三號碳上有一個我們稱之為羥基的小突起，五號碳和六號碳的p軌道肩并肩重疊形成了π鍵。這些獨特的結構，和十七號碳上連接的長長的側鏈一起，共同賦予了仔仔獨一無二的理化性質和生物特性，這也預示著，仔仔將會在“人體”這片廣闊的天地里大有作為。

圖1 膽固醇的結構式

消化過程的進行讓大塊的食物分崩離析，也讓病原體、不能被消化的物質等無處遁形。一些小分子如氨基酸和糖類等，被腸黏膜上皮的吸收細胞吸收，然后排放到小腸絨毛的毛細血管中。不溶于水的脂類物質，便聚集成團，想方設法通過黏膜進入可以通往人體的快速路——小腸絨毛的中央乳糜管。在平滑肌的收縮下，這些進入了人體的物質們歡呼著涌向了各自的目的地。膽固醇仔仔這時卻心急如焚，這里好像并沒有自己可以通過的通道啊。眼看著周圍的小分子不斷進入人體內環(huán)境，他有些絕望。就在他走投無路打算放棄——準備順著腸道離開人體的時候，忽然，他看到一個與自己長得十分相像的家伙，這個家伙僅僅在C24位上比自己多了一個乙基。其實，這便是β-谷固醇(圖2)，屬于植物甾醇的一種。只見這家伙十分“老練”地先溶解在一個微團中，然后移動到小腸黏膜吸收細胞的刷狀緣附近，接著他找到一個編號“NPC1L1”的跨膜蛋白，與它的一個富含半胱氨酸的結構域結合后，便輕而易舉地進入了細胞中[1,2]。仔仔這下眼前一亮，他也要去試一試。果不其然，類似的結構賦予了仔仔進入這個細胞的能力。仔仔這時回想起來，曾經聽前輩說過，有的人體因為對膽固醇吸收太多，要通過在食物中加入植物甾醇，來減少身體內膽固醇的含量。這些植物甾醇，由于具有更長的碳鏈，擁有更強的溶于微團的能力，于是便搶占了一部分膽固醇的位置。同時，因為通過相同的信號通路進入人體細胞，植物甾醇會讓一些運氣不好的膽固醇無路可走。甚至，少數(shù)植物甾醇還可以直接在腸腔內與膽固醇形成結晶，從而一起隨糞便排出體外[3-5]。想到這里，仔仔長長地舒了一口氣，剛才好險呀！于是仔仔暗自下定決心，一定要做一個“好”的膽固醇，同時他也深深感悟到：當一個人走投無路的時候，千萬不要灰心，不要放棄努力，沒準就在某個地方，會有一個特殊的通道只為天賦異稟的你而開放……

圖2 β-谷固醇的結構式

進入小腸上皮細胞后，仔仔穿過各種各樣的細胞器，經過龐大的細胞核來到了細胞的基底面。這樣的過程，就像坐飛機前經過重重的海關檢查一般。被另一種跨膜蛋白轉出細胞后，他便正式進入了人體內環(huán)境！在細胞中他伸出小小的突起——羥基與一個陌生的羧基進行了脫去一個水分子的酯化反應，從而搭上了乳糜微粒這班城際快車。順著淋巴液飛流直下，乳糜微粒上的仔仔可謂是大飽眼福。這座“城市”的“大街小巷”被他盡收眼底，無數(shù)充滿新鮮感的事物吸引著他，讓他深刻感受到生命的奇妙與偉大。不一會，隨著淋巴管開口于靜脈，他進入了川流不息的紅色的海洋。這個乳糜微粒的旁邊，擠滿了攜帶著二氧化碳的紅細胞，偶爾還能見到身披“重甲”的白細胞和聚集成團的血小板。心臟的射血為他們的前行注入了一股強大的動力。不久，仔仔便看到了一個引人注目的路牌——門靜脈。于是他知道，自己這輛車的終點站到了。他有些傷感，但是馬上要開始工作的興奮感，又讓他激動不已。門靜脈通向的地方，不僅僅是肝臟，更是仔仔的理想地。

隨著門靜脈在肝內的分支，乳糜微粒可以行走的通道越來越細。接著，他們進入了肝血竇。肝血竇的內皮細胞間隙很大，足以讓他們通過。進入竇周隙，經過一系列的水解和分子識別過程，仔仔進入了被稱為“脂類物質人才市場”的肝細胞[6]。肝細胞內，絕大部分的脂質在滑面內質網的一系列加工修飾下被送往各處發(fā)揮自己的生理功能，當然仔仔也不例外?？吹剿莫毺亟Y構，滑面內質網的“工作人員”一下就來了興趣。他告訴仔仔，他未來的路有很多種選擇：他可以選擇在內質網上經過一系列的反應，變成在消化過程中起很大作用的膽汁酸。在這個過程中，變身后的仔仔會再次進入腸道，協(xié)助著把大顆粒的脂肪變成小顆粒。但是他也有被排出體外的風險，因為并非所有的膽汁酸都會被重新吸收入血[7]；他也可以選擇變成細胞膜的一部分。因為仔仔自身結構的穩(wěn)定性，擁有膽固醇的細胞膜可以在沒有細胞壁的情況下保證細胞的“安全”(細胞壁為植物細胞和某些細菌所具有)。同時，仔仔的存在還可以控制細胞膜的“進出口”，即降低了某些離子(Na+、K+等)的通透性。細胞膜中膽固醇越多，細胞膜的把守便越嚴格，其通透性就越小。令仔仔吃驚的是，他的存在對于膜蛋白也有意義。若是沒有他，這些膜蛋白便會因為細胞膜的流動性而隨意游走；“工作人員”告訴仔仔，若是這些“崗位”他都不滿意，還可以“進修”，即被運送去別的部位加工，在一系列酶的催化作用下，仔仔的身上會發(fā)生一系列的化學反應，包括側鏈基團的變化和新的官能團的引入等。經過加工，承受了脫胎換骨的“痛苦”的仔仔便擁有了新的能力[6,8]?！捌べ|醇”“醛固酮”“睪酮”“雌二醇”“維生素D”……這些高大上的頭銜讓仔仔的內心激動不已，于是他果斷選擇了“進修”(圖3)，并立志成為一個對這座“城市”有用的“激素”。

圖3 膽固醇作為前體物質在體內轉化成激素的生化路徑[9]

僅僅在龐大人體的一個肝細胞中，仔仔就感受到了生命的無限神秘與魅力。在他的周圍，細胞質中每時每刻都在發(fā)生著各種各樣復雜的化學反應。上一秒見過的物質，下一秒就換了模樣。當然，最吸引仔仔的還是他的小伙伴們——那些出生在城里的膽固醇，仔仔難以置信地親眼目睹了這些小伙伴們的“出生”過程。自己看似簡單的結構，其生物合成的過程卻十分復雜，有近30步酶促反應[10]。參與三羧酸循環(huán)的重要物質乙酰輔酶A (乙酰CoA)是人體合成膽固醇的原料。經過一系列十分復雜的反應，乙?；?C2)經歷了異戊二烯(C5)和鯊烯(C30)并最終變成了膽固醇(圖4)。而這一系列反應的限速步驟(羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶HMGCR的催化)，擁有巧妙的調節(jié)機制與信號通路。這些調節(jié)機制會在外源性膽固醇過多的時候，通過各種方式下調內源性膽固醇的“出生率”，也會在外源性膽固醇不足的時候鼓勵內源性膽固醇的出生[11]。如此復雜的生物反應，在膽固醇的生物合成中僅僅是冰山一角，這真是一場大開眼界的生命奇旅！

圖4 膽固醇的生物合成路徑[10]

在內質網中穿行，我們的主人公來到了細胞脂質運輸?shù)摹敖煌屑~”，這里停放著他來時乘坐的乳糜微粒，還有“VLDL”號極低密度脂蛋白、“LDL”號低密度脂蛋白和“HDL”號高密度脂蛋白。這些外形酷酷的球型載具體積和功能各不相同。最小的高密度脂蛋白負責接回在肝臟外組織工作的膽固醇，把他們轉運回肝臟代謝。而稍微大一些的低密度脂蛋白則負責把膽固醇運送到外周血中發(fā)揮作用。這些載具的表面有不同的蛋白質組，正是這些蛋白質組決定著每種脂蛋白的目的地和功能[12]。低密度脂蛋白這班車仔仔早有耳聞，它經常在半路發(fā)生事故。當血管內皮出現(xiàn)損傷時，有些LDL-C(低密度脂蛋白膽固醇)便會不小心駛入內皮下。內皮下當然不是他們一行人要去的地方，于是內皮細胞便會表達黏附分子，促進單核細胞轉化為吞噬細胞。LDL-C被吞噬后，巨噬細胞搖身一變，成為泡沫細胞。這便會為動脈斑塊和動脈粥樣硬化的形成埋下隱患[13]。仔仔和他的新伙伴——內源性膽固醇要乘坐的是VLDL這班車，它將會在隨后的行駛過程中轉變?yōu)長DL。進駐極低密度脂蛋白(圖5)，他發(fā)現(xiàn)這班車的核心是甘油三酯，外周則包繞著一層磷脂、膽固醇和蛋白質分子。仔仔被擠在許多蛋白質分子中間，但卻沒有和他們手牽手形成化學鍵。因為共同的疏水性，他們得以擠在這樣一個小小的脂蛋白中。

圖5 脂蛋白結構示意圖

最后的最后，仔仔終于到達了他這次旅途的終點站：腎上腺皮質。在腎上腺皮質網狀帶細胞中，他經歷了20,22碳鏈酶、3β-羥脫氫酶、21-羥化酶和11β-羥化酶帶來的重重磨難，最終成為了糖皮質激素的一員——皮質醇(圖6)，無怨無悔地在自己的崗位上放射著光芒。在改造過程中，他失去了原子，失去了自己曾經賴以生存的結構，但也是在這個過程中，他褪去了稚氣，在不斷改造、武裝自己的過程中體會到了種種磨難的價值。沒有艱辛努力過后打磨出來的棱角，他又如何能夠憑借自己的力量，在龐大的人體“城市”中有自己的立足之地，并帶來一些有益的力量呢？在故事開始的時候，仔仔還是一個普普通通平凡無奇的膽固醇，而變身后的仔仔，具有了許多特殊的能力：他可以通過增加血管的緊張性、抑制炎癥細胞等過程抵抗炎癥；可以防止或抑制細胞介導的免疫反應；可以提高機體對有害刺激的應激能力，減輕細菌內毒素對機體的損害；可以通過加強心臟收縮力和抑制某些炎性因子的產生等方式抵抗休克。他甚至還可以調節(jié)三大基本生命物質——脂肪、糖類和蛋白質的代謝等[6]。

圖6 皮質醇的合成路徑[14]

至此，仔仔的故事就全部結束了。仔仔所經歷的一切，不過是膽固醇眾多代謝過程中的一小部分。在你我的身體中，還有無數(shù)其他的膽固醇，領略著獨一無二的風景，體會著自己的痛苦，也享受著難忘的人體之旅。生命是如此的復雜，又是如此的奇妙。構成生命的有限的化學元素，通過各種各樣的作用力排列組合，又通過數(shù)不盡的生物化學反應相互轉化，組成了人體這座“城市”。從有限成分到無限可能，我想這就是生命的奇妙所在。面對更加廣闊的自然界、太陽系直至浩渺星海，我們人類是否也如同一個小小的膽固醇，正在用自己有限的視角，探尋無限的未知的奧秘呢？