邴麗娟 鄭東麗 穆善善 李倩倩 唐玉英

蘭州大學(xué)第二醫(yī)院小兒風(fēng)濕免疫科，甘肅蘭州 730030

可逆性后部腦病綜合征（posterior reversible encephalopathy syndrome，PRES）是一種急性或亞急性發(fā)作的臨床-神經(jīng)影像學(xué)綜合征，其主要臨床表現(xiàn)包括頭痛、視力障礙、精神狀態(tài)異常和癲癇發(fā)作等，影像學(xué)典型表現(xiàn)為大腦后部區(qū)域?qū)ΨQ性皮質(zhì)下血管源性水腫。PRES并不完全可逆，早期充分治療預(yù)后良好，若合并顱內(nèi)出血等嚴(yán)重并發(fā)癥，患者可能出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)的永久受損，甚至死亡。該病的病因復(fù)雜，主要包括高血壓、腎臟疾病、自身免疫疾病等基礎(chǔ)疾病，以及細胞毒藥物、生物制劑的應(yīng)用。近年來，成人自身免疫性疾病與PRES之間的關(guān)聯(lián)越來越受到重視，兒童中由系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）、全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性血管炎（systemic vasculitis，SV）等自身免疫疾病引起PRES的報道也較前增多?，F(xiàn)將PRES在自身免疫性疾病中的相關(guān)研究進行綜述，以期提高?？漆t(yī)生的早期識別水平，及時治療，改善預(yù)后。

1 流行病學(xué)、病因及發(fā)病機制

1.1 病因及流行病學(xué)

PRES發(fā)病率較低，其確切病因目前尚不清楚。多種疾病均可誘發(fā)，其病因及高危因素主要包括高血壓、腎臟疾病、自身免疫疾病，膿毒癥、血液系統(tǒng)惡性疾病、器官移植及免疫抑制劑、大劑量糖皮質(zhì)激素、細胞毒性藥物（鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、環(huán)磷酰胺等）及生物制劑（托珠單抗、利妥昔單抗）的使用等。有報道高達45%的PRES患者有潛在的自身免疫失調(diào)，是目前公認最大的疾病亞型，其中SLE相關(guān)的報道最多。在SV患者中PRES的病例報告主要發(fā)生在結(jié)節(jié)性多動脈炎、肉芽腫性多血管炎、過敏性紫癜和顯微鏡下多血管炎等，這組疾病可能存在嚴(yán)重的腎臟疾病和（或）高血壓，因此易并發(fā)PRES。PRES可能主要與累及中小血管的SV相關(guān)性更高?；旌闲越Y(jié)締組織病合并PRES亦有報道，但病例數(shù)較少，屬罕見并發(fā)癥。Thavamani等分析了來自美國醫(yī)療保健研究和質(zhì)量局提供的2016年兒童住院數(shù)據(jù)，該組疾病PRES的發(fā)生率為0.58%。其中自身免疫疾病包括SLE、硬皮病、多發(fā)性肌炎等。Lava等分析了1990年至2016年美國國家醫(yī)學(xué)圖書館和醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫，其中有17例兒童過敏性紫癜病例并發(fā)了PRES。國內(nèi)也有過敏性紫癜合并PRES的相關(guān)報道。Ansari等統(tǒng)計了伊朗一家醫(yī)院的31例PRES患者的基礎(chǔ)疾病，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎占22.6%。陳程等報道了兩例全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎合并PRES的病例。

1.2 發(fā)病機制

PRES的發(fā)病機制尚不清楚，目前主要有以下幾種學(xué)說。

1.2.1 高灌注/血管源性理論 該學(xué)說是目前最為公認的。正常情況下，腦灌注壓在平均動脈壓60~150 mmHg （1 mmHg=0.133 kPa）范圍內(nèi)變化時，腦血流量保持恒定，稱之為“腦自動調(diào)節(jié)”。血壓的嚴(yán)重升高會導(dǎo)致腦自動調(diào)節(jié)功能受損，隨后出現(xiàn)高灌注、內(nèi)皮損傷、血腦屏障破壞和血管源性水腫。自身免疫疾病疾病并發(fā)PRES時，大部分存在高血壓，可能是引起PRES的始動因素。然而，在一些PRES病例中，回顧性研究并未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重高血壓。

1.2.2 細胞毒性理論 該理論主要適用于化學(xué)物質(zhì)或外源性毒素所致的PRES。包括化療藥物（順鉑、環(huán)磷酰胺等）及免疫抑制劑（他克莫司、環(huán)孢素），其中鈣調(diào)磷酸酶抑制劑相關(guān)的PRES更為多見?？赡苤饕c藥物對內(nèi)皮細胞的毒性作用有關(guān)，導(dǎo)致血腦屏障功能障礙和腦血管源性水腫。此類藥物還可能增加免疫反應(yīng)介導(dǎo)的血腦屏障的通透性。

1.2.3 免疫源性理論 該理論側(cè)重于免疫系統(tǒng)及其與內(nèi)皮的相互作用。在全身炎癥性疾病中，T細胞活化和炎癥因子增加，刺激黏附分子的表達，促進組胺、一氧化氮、花生四烯酸和血管升壓素的釋放，從而引起血管內(nèi)皮通透性增加和血管源性水腫，最終導(dǎo)致內(nèi)皮病變。有研究發(fā)現(xiàn)淋巴細胞減少和血脂異常是SLE患者發(fā)生PRES的獨立危險因素，因可進一步增強Ⅰ型干擾素誘導(dǎo)的內(nèi)皮破壞，這表明內(nèi)皮功能障礙是狼瘡患者PRES發(fā)病機制中的關(guān)鍵因素。細胞毒性理論和免疫源性理論可解釋血壓正?；騼H有輕度血壓升高病例的發(fā)病機制。

1.2.4 神經(jīng)肽/腦血管痙攣理論 神經(jīng)肽理論認為白細胞活化可上調(diào)血管收縮劑的合成和釋放，如內(nèi)皮素1和血栓素A，會導(dǎo)致嚴(yán)重的腦血管收縮，隨后出現(xiàn)內(nèi)皮功能障礙和低灌注低氧狀態(tài)，如果不逆轉(zhuǎn)，可能導(dǎo)致血管源性水腫和腦缺血。這一概念得到了血管成像研究的支持，該研究發(fā)現(xiàn)47例PRES患者中有40例（85%）出現(xiàn)局灶性或彌漫性腦血管收縮（MRI、導(dǎo)管血管造影）。

總之，導(dǎo)致PRES血管內(nèi)皮病變的機制很多。鑒于潛在疾病和觸發(fā)因素的異質(zhì)性，很可能，至少在疾病的初始階段，不同的病理生理機制及其組合發(fā)揮作用。在自身免疫性疾病中，高血壓可能是PRES發(fā)病的第一步，而在第二步，炎癥反應(yīng)促進的內(nèi)皮激活和功能障礙可能在維持血管源性水腫和促進細胞毒性水腫方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，而可導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙的免疫抑制劑和生物制劑等藥物可進一步加劇這些反應(yīng)。

2 臨床表現(xiàn)

PRES一般為急性或亞急性起病，典型的臨床表現(xiàn)包括癲癇發(fā)作、頭痛、視覺障礙、精神狀態(tài)改變（意識混亂、嗜睡、昏迷）以及嚴(yán)重的局灶性體征（如偏癱或失語）。自身免疫性疾病并發(fā)PRES時臨床表現(xiàn)無特異性，其中頭痛和癲癇發(fā)作是最常見的癥狀，其次是視力障礙和精神狀態(tài)改變。抽搐可以表現(xiàn)為任何形式，出現(xiàn)一次或數(shù)次，大多持續(xù)數(shù)分鐘緩解，少部分可能進展為癲癇持續(xù)狀態(tài)。Zekic等分析了36例SLE合并PRES的患者的臨床表現(xiàn)，結(jié)果顯示有癲癇發(fā)作32例，高血壓29例，頭痛23例，視力異常17例。迄今為止報道的4例MCTD相關(guān)的PRES中，常見的表現(xiàn)為三叉神經(jīng)痛、無菌性腦膜炎和頭痛。在系統(tǒng)性血管炎中，PRES可能以首發(fā)臨床表現(xiàn)出現(xiàn)。

3 影像學(xué)特點

PRES的影像學(xué)表現(xiàn)相對于臨床表現(xiàn)更具有特異性，磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）是PRES的首選檢查，特別是彌散加權(quán)在診斷中起著關(guān)鍵的作用。PRES在MRI典型表現(xiàn)為彌漫的血管源性水腫，雙側(cè)頂枕葉白質(zhì)呈對稱性改變，多累及大腦皮層。童桂霞等進行的一項多中心的病例研究發(fā)現(xiàn)，SLE相關(guān)的PRES，其中高達16%的患者沒有枕部病變，可能導(dǎo)致漏診。Baisya等等分析了6例SLE患者的頭顱MRI，4名患者額葉、頂葉和小腦半球出現(xiàn)高信號，提示不典型的PRES。T2加權(quán)成像和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列用于檢測腦水腫的分布。擴散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging，DWI）結(jié)合表觀彌散系數(shù)（apparent dispersion coefficient，ADC）可區(qū)分細胞毒性水腫和血管源性水腫。不典型的MRI影像表現(xiàn)為異常強化、出血和彌散受限。研究發(fā)現(xiàn)MRI表現(xiàn)出血是功能不良或死亡的預(yù)測指標(biāo)，當(dāng)PRES與出血和細胞毒性水腫相關(guān)時預(yù)后較差，尤其同時出現(xiàn)水腫和出血的患者。因此可先用DWI檢測病灶，然后用ADC成像評價擴散狀態(tài)，在PRES的早期提示和判斷預(yù)后。

4 診斷與鑒別診斷

PRES患者的臨床特點與神經(jīng)影像學(xué)均缺乏特異性，目前尚無明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，須結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)及神經(jīng)影像學(xué)綜合分析。Fugate等提出了PRES的診斷標(biāo)準(zhǔn)：至少一種急性神經(jīng)癥狀（癲癇、精神狀態(tài)改變、頭痛、視覺障礙）；1個以上的危險因素（嚴(yán)重高血壓、腎功能衰竭、免疫抑制藥物或化療、子癇、自身免疫性疾?。?；腦顯像表現(xiàn)為雙側(cè)血管源性水腫，細胞毒性水腫表現(xiàn)為PRES或正常腦顯像；排除其他的診斷。診斷困難時，短期內(nèi)及時復(fù)查可提高診斷率。

自身免疫患者若出現(xiàn)精神狀態(tài)改變、頭痛或癲癇發(fā)作的鑒別診斷應(yīng)包括PRES，特別是在接受免疫抑制劑治療的情況下。而對于無已知自身免疫系統(tǒng)疾病或細胞毒性藥物暴露的患者，臨床表現(xiàn)和影像學(xué)檢查提示PRES，應(yīng)進行系統(tǒng)性炎癥（如SLE和SV）評估。

5 治療與預(yù)后

PRES尚無特效的治療方法，主要為對癥治療。①在急性處理中，確認診斷后及時去除潛在致病或誘發(fā)因素是PRES治療的關(guān)鍵。Rosa Júnior等報告了1名血壓正常的患者在托珠單抗治療全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎兩天后出現(xiàn)急性雙側(cè)失明和眼眶后疼痛，經(jīng)檢查診斷為PRES。立即停用托珠單抗，患者病情明顯改善；這一發(fā)現(xiàn)與Mak等報告的結(jié)果一致：當(dāng)PRES是由使用糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑引起時，需立即停藥或減少劑量。②治療基礎(chǔ)疾?。阂蛎庖哐装Y反應(yīng)或缺血性改變（如血管炎、血栓、血管痙攣）可能導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙而導(dǎo)致PRES，自身免疫性疾病病情活動導(dǎo)致的血管損傷也可能導(dǎo)致PRES。PRES可能是自身免疫疾病活動期的標(biāo)志。Shaharir等對SLE并發(fā)PRES病例進行了綜合分析，發(fā)現(xiàn)PRES的發(fā)生與狼瘡的疾病高活動度、高血壓和腎臟損害高度相關(guān)。Hao等應(yīng)用靜脈注射大劑量甲基強的松龍和環(huán)磷酰胺，有效地控制了SLE患者（疾病活動性指數(shù)評分為15，處于高度活躍期）并發(fā)PRES的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。Kitamura等使用Eulizumab治療一位并發(fā)PRES的顯微鏡下的多血管炎患者。僅使用兩劑Eculizumab后，血栓性微血管病的表現(xiàn)、腎功能和神經(jīng)癥狀都有所改善，并實現(xiàn)了持續(xù)緩解。由于PRES可能是大多數(shù)SV患者的首發(fā)表現(xiàn)，最初予以積極的免疫抑制治療策略是有效的。③控制血壓：由于高血壓在自身免疫性疾病中非常常見，特別是系統(tǒng)性血管炎、SLE中，為預(yù)防PRES，不管是疾病本身引起還是藥物的副作用，一旦發(fā)現(xiàn)血壓升高，均需積極控制血壓?；颊邞?yīng)該進行持續(xù)的血壓監(jiān)測，首選靜脈應(yīng)用降壓藥；④控制癲癇發(fā)作：應(yīng)盡早控制癥狀，避免腦水腫加重。Morris等建議在PRES臨床恢復(fù)后使用抗癲癇藥物3~6個月。對于PRES期間多次癲癇發(fā)作、腦電圖異?；騇RI有殘留病灶的患者，建議延長抗癲癇用藥時間，隨訪MRI病變。但目前對于PRES后抗癲癇藥物治療的持續(xù)時間尚無共識。⑤其他：PRES發(fā)生時存在腦痙攣，鈣離子拮抗劑的使用有助于發(fā)病早期改善癥狀；PRES發(fā)生時顱內(nèi)壓不同程度升高，可適當(dāng)使用脫水劑；糾正電解質(zhì)紊亂，特別是須重視低鎂血癥。補鎂不但能降低血壓，改善內(nèi)皮功能障礙，還可誘導(dǎo)血管舒張。此外，低鎂血癥會改變血腦屏障的通透性，有利于腦水腫的形成，因此建議保持血鎂在正常高限水平。

PRES多為可逆性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，遠期預(yù)后良好，復(fù)發(fā)率低，部分PRES病例尤其是復(fù)發(fā)性病例，可出現(xiàn)癲癇和MRI腦殘留病變。復(fù)發(fā)性PRES是長期神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的危險因素。Manadan等對2016年診斷為PRES的住院患者進行了病歷回顧，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與自身免疫性疾病相關(guān)的PRES預(yù)后較好，平均住院時間、住院總費用和死亡率與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。金鑫等分析了31例SLE與22例腎病綜合征并發(fā)PRES的臨床及影像學(xué)特征，結(jié)果顯示經(jīng)藥物治療后以SLE患者臨床恢復(fù)更佳，住院時間亦相應(yīng)縮短。

6 總結(jié)與討論

自身免疫疾病合并PRES由多種病因及高危因素引起，其發(fā)病率較低。目前報道最多的自身免疫病疾病為SLE，系統(tǒng)性血管炎、混合性結(jié)締組織病、系統(tǒng)性硬化病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等疾病也可伴發(fā)PRES。PRES可能是某些自身免疫疾病的首發(fā)臨床癥狀。自身免疫疾病合并PRES者一般預(yù)后較好。有些PRES患者臨床癥狀與自身免疫疾病所致的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和嚴(yán)重并發(fā)癥存在重疊和相似，如神經(jīng)精神性狼瘡、巨噬細胞活化綜合征、中樞性系統(tǒng)性血管炎，但治療和預(yù)后不同，尤其可避免患者不必要的強化免疫抑制治療，因此及時正確的診斷和治療至關(guān)重要。

自身免疫性疾病合并PRES常為多因素共同作用結(jié)果，很難確定其主要誘發(fā)因素，尤其是當(dāng)患者存在多個誘發(fā)因素。如狼瘡患者的高疾病活動度、腎功能異常、免疫抑制劑的神經(jīng)毒性等。因此鑒別引起PRES的原因，對診斷和治療起著非常關(guān)鍵的作用。如為疾病本身高度活動引起，需要加強激素免疫抑制劑的治療；為藥物引起則需停用或減少可疑藥物的劑量。

當(dāng)自身免疫疾病患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀進行鑒別診斷時，應(yīng)考慮PRES的可能性。所有可能患有PRES的患者都應(yīng)立即進行包括液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列和擴散加權(quán)成像在內(nèi)的MRI檢查，給予及時有效的治療，應(yīng)立即控制高血壓和癲癇發(fā)作，降低神經(jīng)功能永久性損害的風(fēng)險。PRES可出現(xiàn)復(fù)發(fā)，需預(yù)防首次緩解后的復(fù)發(fā)，注意隨訪，及時復(fù)查MRI及腦電圖，關(guān)注有無神經(jīng)系統(tǒng)異常，并對復(fù)發(fā)性PRES病例進行長期隨訪，以確定其結(jié)果和長期后遺癥。