鄭小靜，嚴(yán)紅虹，甘彬，邱曉婷，丘婕，黃翠娟，陳秀梅

（廣東省人民醫(yī)院 廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院，廣東 廣州 510080）

肝細(xì)胞癌伴低血糖癥（Hypoglycemia of hepatocellular carcinoma, HHC）是原發(fā)性肝癌伴癌綜合征的臨床表現(xiàn)之一，臨床上因肝細(xì)胞癌伴低血糖癥的發(fā)病癥狀容易被肝癌癥狀掩蓋而被忽略，出現(xiàn)意識障礙時易與肝昏迷混淆， 從而錯失最佳治療時機(jī)。文獻(xiàn)報道其發(fā)生率可高達(dá)4%～27%[1]。如何從肝細(xì)胞癌的臨床特點來預(yù)測HHC 的研究極少， 降低肝細(xì)胞癌患者低血糖發(fā)生率，規(guī)避低血糖誘發(fā)的心腦等臟器功能損傷，提高生存質(zhì)量，是亟待解決的重要問題。 本研究旨在探討肝細(xì)胞癌患者低血糖發(fā)生情況及相關(guān)風(fēng)險因素， 明確低血糖發(fā)生的危險因素，為減少低血糖事件而制定針對性護(hù)理措施提供數(shù)據(jù)支持，具有重要的臨床意義。

1 對象及方法

1.1 研究對象 收集2020 年4 月—2021 年6 月診斷為原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者（伴或不伴糖尿病）232 例。根據(jù)2019 年美國糖尿病學(xué)會 （American Diabetes Association, ADA）糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)[2]發(fā)布的低血糖定義血糖＜3.9 mmol/L 為低血糖癥。 基于紅細(xì)胞3～4 個月的生存周期， 通過觀察HbA1c 水平可監(jiān)測患者過去120 d 內(nèi)血糖情況，被公認(rèn)為評價血糖控制的金標(biāo)準(zhǔn)之一[3-4]，故以入組前3 個月內(nèi)是否發(fā)生低血糖劃分為低血糖組和無低血糖組。 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為原發(fā)性肝細(xì)胞癌的患者；（2）預(yù)計生存期不少于3 個月；（3） 既往和目前無嚴(yán)重精神障礙(腦器質(zhì)性精神障礙、精神分裂癥，雙相障礙、重度抑郁、精神活性物質(zhì)所致的精神障礙、癔癥等)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、原發(fā)性腦腫瘤及腦轉(zhuǎn)移瘤，無意識障礙；（4）患者自愿參與研究，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)解釋后仍不能理解問卷條目者；（2）使用降糖藥物引起的低血糖患者。

1.2 研究方法

1.2.1 調(diào)查工具及方法 采用研究者自行設(shè)計的調(diào)查表,通過詢問、查閱病歷資料和回顧性調(diào)查方式收集入組患者： 收集信息包括人口學(xué)特征如性別、年齡、文化程度；臨床特征如肝性腦病、腹水、腹瀉、嘔吐、下肢水腫；檢驗指標(biāo)如糖化血紅蛋白值、前3 個月血糖值、甲胎蛋白、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、間接膽紅素、血清總膽紅素、血清白蛋白濃度、凝血酶原時間、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶；其他相關(guān)信息還包括糖尿病史、巴塞羅那分期、Child-Pugh 分級、飲食類型、生長抑素使用情況、體質(zhì)量下降率。 本研究已獲患者知情同意并簽署知情同意書，且已通過倫理委員會的批準(zhǔn)審查（批件編號：KY-Z-2020-615-02）。

1.2.2 原發(fā)性肝細(xì)胞癌診斷標(biāo)準(zhǔn)及分期 （1）原發(fā)性肝細(xì)胞癌[5]：根據(jù)原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2019年版）及經(jīng)病理組織進(jìn)行鑒別和診斷。 （2）巴塞羅那分期[6]：由科室固定的1 名住院醫(yī)師根據(jù)巴塞羅那臨床肝癌分期系統(tǒng) （Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC）的操作標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評估。 0 期（極早期）：單個結(jié)節(jié)＜2 cm，肝功能尚好無轉(zhuǎn)移；A 期（早期）：單個或2～3 個結(jié)節(jié)<3 cm，肝功能尚好無轉(zhuǎn)移；B期（中期）：多結(jié)節(jié)，肝功能尚好無轉(zhuǎn)移；C 期（晚期）：門靜脈或肝外擴(kuò)散，1～2 處轉(zhuǎn)移；D 期（末期）：不可移植的肝癌，肝功能衰竭，3～4 處以上轉(zhuǎn)移。 （3）Child-Pugh 分級[7]：根據(jù)《肝功能Child-Pugh 分級標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行血清總膽紅素、腹水、血清白蛋白、凝血酶原時間和肝性腦病5 個指標(biāo)的綜合評分劃分為A（5～6 分）、B（7～9 分）、C（10～15）3 級。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 25.0 進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，連續(xù)變量采用觀察數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)、平均值、中位數(shù)、最小值、最大值和四分位數(shù)，分類變量采用百分比和頻數(shù)進(jìn)行描述。 采用獨立樣本t 檢驗或Mann-Whitney U 進(jìn)行兩組間連續(xù)變量的差異性檢驗； 卡方檢驗或Fisher’s 精確概率法進(jìn)行兩組間計數(shù)資料的差異性檢驗。 采用多因素的Logistic 回歸（逐步回歸法）進(jìn)行肝細(xì)胞癌低血糖影響因素的篩選和分析，當(dāng)P＜0.05 時可認(rèn)為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肝細(xì)胞癌低血糖發(fā)生情況 本研究入組的232名研究對象中，男性和女性分別為207 例（89.2%）和25 例（10.8%）；年齡28～84 歲，中位年齡為56 歲；文化程度為小學(xué)、中學(xué)和大學(xué)的分別有54 例（23.3%）、143 例（61.6%）和35 例（15.1%）。 發(fā)生低血糖67 例（28.9%），非低血糖165 例（71.1%）。

2.2 低血糖組和非低血糖組人口學(xué)特征分析 2 組性別、年齡因素分布具有均衡性（P>0.05），而2 組間不同文化程度的構(gòu)成比差異具有統(tǒng)計學(xué)意義， 低血糖組中學(xué)文化程度的患者比例高于非低血糖組（P<0.05），詳見表1。

表1 低血糖組和非低血糖組人口學(xué)特征比較

2.3 低血糖組和非低血糖組間臨床特征分析 2 組間Child-Pugh 分級、腹水發(fā)生率、腹泄發(fā)生率、下肢水腫發(fā)生率及患者飲食情況差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.001）；而糖尿病史、巴塞羅那分期、肝性腦病、持續(xù)嘔吐和是否使用生長抑制素的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），詳見表2。

表2 低血糖組和非低血糖組間單因素分析（例，%）

續(xù)表2

2.4 低血糖組和非低血糖組間血液學(xué)檢驗指標(biāo)分析 低血糖組和非低血糖組間的血清白蛋白、 凝血酶原時間、糖化血紅蛋白、間接膽紅素、血清總膽紅素、體質(zhì)量下降指數(shù)、甲胎蛋白和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶比較差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義； 而2 組間的血小板和丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶的差異均沒有統(tǒng)計學(xué)意義 （P>0.05），低血糖組的血清總膽紅素值、間接膽紅素值、凝血酶原時間值、 甲胎蛋白和天冬酸轉(zhuǎn)氨酶值均高于非低血糖組（P<0.001），詳見表3。

表3 低血糖組和非低血糖組間血液學(xué)檢測指標(biāo)的比較

2.5 變量賦值說明 文化程度賦值為小學(xué)=1，中學(xué)=2， 大學(xué)=3；Child-Pugh 分級賦值為A 級=1，B 級=2，C 級=3；是否有腹水賦值為無=0，輕度=1，中度=2，重度=3；是否有下肢水腫賦值為無=0，有=1；飲食情況賦值為禁食或差=1，一般=2，好=3；以甲胎蛋白表達(dá)的中位數(shù)為界值（高低表達(dá)界值為M=20.36），甲胎蛋白低表達(dá)=1，甲胎蛋白高表達(dá)=2；體質(zhì)量下降指數(shù)、血清白蛋白濃度、血清總膽紅素、凝血酶原時間、糖化血紅蛋白、甲胎蛋白、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、間接膽紅素均為連續(xù)性變量。

2.6 影響肝細(xì)胞癌伴低血糖癥的多因素回歸分析將以上單因素分析中具有統(tǒng)計學(xué)意義的變量納入多因素Logistic 回歸分析， 在檢驗水平α=0.05 情況下，以肝細(xì)胞癌患者是否診斷為低血糖為因變量，以文化程度、Child-Pugh 分級、是否有腹水、是否有下肢水腫、飲食情況、體質(zhì)量下降指數(shù)、白蛋白、血清總膽紅素、凝血酶原時間、糖化血紅蛋白、甲胎蛋白、天冬酸轉(zhuǎn)氨酶和間接膽紅素為自變量進(jìn)行Logistic 回歸分析 （逐步向前法）， 回歸分析結(jié)果顯示：Child-Pugh分級C 級（OR=9.050，95%CI 2.911～28.130，P<0.001）；糖化血紅蛋白（OR=0.504，95%CI 0.325～0.780，P=0.002）是肝細(xì)胞癌患者發(fā)生低血糖的保護(hù)因素。 詳見表4。

表4 肝癌伴低血糖癥影響因素的Logistic 回歸分析

3 討論

3.1 肝細(xì)胞癌伴低血糖癥的發(fā)生率隨著肝功能分級越高而提高 本研究顯示肝細(xì)胞癌患者低血糖發(fā)生率為28.9%，其中Child-Pugh 分級A 級為138 例，出現(xiàn)低血糖的患者為25 例（18.11%）；B 級為71 例，出現(xiàn)低血糖的患者為24 例（33.80%）；C 級為23 例，出現(xiàn)低血糖的患者為18 例（78.26%），與Child-Pugh 分級為A 級的患者相比，C 級（OR=9.050，95%CI 2.911～28.130，P<0.001）患者發(fā)生低血糖的OR 增加8.050倍。 隨著Child-Pugh 分級越來越高，低血糖發(fā)生率也隨之提高，與既往研究相符[8-9]，提示護(hù)理人員需關(guān)注肝細(xì)胞癌患者的肝功能情況，當(dāng)肝功能分級越高時應(yīng)加強(qiáng)患者的血糖管理，研究表明低血糖在夜間發(fā)生率為50%以上，易發(fā)生于夜間及早晨，因此可根據(jù)患者個體情況增加夜間及凌晨血糖監(jiān)測[10]，同時使用生長抑素的禁食患者應(yīng)警惕低血糖發(fā)生，合理安排補(bǔ)液順序，控制補(bǔ)液速度，與主治醫(yī)師共同制定“糖-鹽-糖”的輸液管理模式[10]，夜間適當(dāng)安排葡萄糖輸液以減少低血糖事件， 并定時監(jiān)測血糖。 對潛在的易引發(fā)低血糖癥的行為給予干預(yù)，從患者的生活習(xí)慣，飲食情況進(jìn)行分析，查找引發(fā)低血糖的人為因素，改善患者飲食習(xí)慣及結(jié)構(gòu)，指導(dǎo)患者分餐制，睡前進(jìn)食，晚餐中適當(dāng)提高蛋白及脂肪含量[11]，以防范低血糖的發(fā)生。

3.2 糖化血紅蛋白是肝細(xì)胞癌伴低血糖癥的保護(hù)因素，反映低血糖發(fā)生風(fēng)險 本研究以原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者為研究對象，經(jīng)單因素及多因素分析顯示，糖化血紅蛋白值（OR=0.504，95%CI 0.325-0.780，P=0.002）是保護(hù)因素，糖化血紅蛋白每增加1%，低血糖發(fā)生風(fēng)險減少0.496 倍，提示日常控制血糖水平，維持糖化血紅蛋白于正常范圍中的高值有利于減少低血糖的發(fā)生。 既往研究表明糖化血紅蛋白可反映低血糖的發(fā)生風(fēng)險[12]，糖化血紅蛋白<7%及>9%，低血糖風(fēng)險隨即增加，血糖波動越大,低血糖風(fēng)險越大[13]。本研究結(jié)果與既往研究有所差異，可能由于各個研究納入的研究人群存在個體差異所致， 有關(guān)肝細(xì)胞癌患者糖化血紅蛋白與低血糖發(fā)生風(fēng)險的關(guān)系尚需進(jìn)一步研究。

3.3 其他因素分析 患者的腹水情況、 飲食情況、體質(zhì)量下降指數(shù)、血清白蛋白、血清總膽紅素、凝血酶原時間、 丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶和間接膽紅素等不是肝細(xì)胞癌伴低血糖癥的主要影響因素， 單因素分析結(jié)果顯示， 其與肝細(xì)胞癌伴低血糖癥之間有一定的相關(guān)性（表2、表3），但它們之間的關(guān)系比較復(fù)雜，仍需進(jìn)一步研究。

4 結(jié)論

本研究結(jié)果顯示， 肝細(xì)胞癌患者的肝功能情況（Child-Pugh 分級）， 糖化血紅蛋白與肝細(xì)胞癌伴低血糖癥的發(fā)生存在密切關(guān)系。因此，臨床上在對伴有上述2 種因素的肝細(xì)胞癌患者， 需警惕低血糖癥的發(fā)生，適時對診療方案和護(hù)理計劃進(jìn)行調(diào)整，以減少低血糖事件的發(fā)生。