結直腸癌(colorectal cancer，CRC)是世界范圍內導致患者死亡的常見腫瘤之一。根據2018年國際癌癥研究機構的數據，每年報告的CRC新病例約為180萬例，約占全球調查的所有常見癌癥的10%，而僅2018年就有約900萬CRC患者死亡，占所有調查癌癥死亡病例的9.2%

。近些年由于人口的增長和老齡化，以及西方化的生活方式，CRC的發(fā)病率呈不斷上升的趨勢，已然成為沉重的社會公共衛(wèi)生負擔

，因此,探討CRC的發(fā)病機制仍是當今臨床的研究熱點。CRC的發(fā)病機制涉及到遺傳學及表觀遺傳學的范疇，而表觀遺傳學是指基于非基因序列改變而導致的基因表達水平的變化，包括DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質構象等

。miRNA可因其啟動子DNA甲基化狀態(tài)的改變而表達失調導致CRC的發(fā)生。

“弗”在《齊》中未見，“弗”與“不”的使用在殷周時期大體是1∶2，此后“弗”的數量大幅下降，看兩部文獻“弗”與“不”使用相差懸殊，僅《周》見一例，此例中“弗”加及物動詞沒有帶賓語，雖然表強調的功能擴展，仍無法與“不”競爭[6] ?？梢姟吨堋返挠梅ū取洱R》略豐富，南方比北方語法更發(fā)達。

1 CRC的全球發(fā)病率趨勢

Arnold等

研究發(fā)現，近10年來全球CRC的發(fā)病率和死亡率存在3種發(fā)展模式：(1)發(fā)病率和死亡率均呈上升趨勢，如中國、巴西、俄羅斯等處在快速轉型階段的中、高發(fā)展水平國家。(2)發(fā)病率升高、死亡率降低，如英國、新加坡等高發(fā)展水平國家。(3)發(fā)病率和死亡率均降低，如美國等發(fā)展水平最高的國家。后兩種模式的變化則依賴于CRC的早期篩查，如采用纖維結腸鏡檢查、CT結腸造影術等先進診療方式早期發(fā)現并切除結腸息肉，有效降低了CRC的發(fā)病率和死亡率。

早期CRC患者的5年存活率高達90%；對于有鄰近器官或淋巴結區(qū)域轉移的患者，5年生存率下降至70.4%；當伴隨遠處轉移時，5年生存率則下降至12.5%

，這提示我們早期發(fā)現并干預有利于提高CRC患者的存活率。但侵入性腸鏡檢查復雜、繁瑣，其腸道準備及檢查過程令很多患者望而卻步

，還有0.1%～0.2%的檢查者可能出現腸穿孔、腸出血等并發(fā)癥

。因此，尋找新的CRC生物學標志物、治療靶點及新型化療藥物仍是當今臨床診療工作的重點。

2 DNA甲基化狀態(tài)調控miRNA的表達參與CRC的發(fā)展

miRNA作為單鏈小分子RNA，它不編碼蛋白，而是通過與其靶mRNA的3′-非翻譯區(qū)中的互補序列配對，在轉錄后水平參與相關基因表達的調控。miRNA調控半數以上的蛋白質編碼基因的翻譯，包括細胞增殖、凋亡、分化基因在內的腫瘤調控基因

。miRNA可通過靶向腫瘤抑制基因發(fā)揮癌基因的作用，或通過抑制癌基因表達發(fā)揮腫瘤抑制基因的作用，雙向調控腫瘤的發(fā)生和發(fā)展

。與CRC調控相關的miRNA多達幾十種，miRNA的表達失調導致腫瘤發(fā)生的風險顯著增加，因此，miRNA的表達水平可作為CRC的新型診斷指標。Peng等

研究發(fā)現，早期檢測miR-21的表達水平診斷CRC的敏感性和特異性分別為64%和85%，miR-21可能是診斷及預測CRC治療效果的最有前景的生物學標志物之一。

2011年以來，自治區(qū)政府先后批復了潿洲島旅游區(qū)旅游發(fā)展規(guī)劃、自然保護區(qū)規(guī)劃調整，北海市政府先后批復了潿洲島旅游區(qū)（鎮(zhèn)）總體規(guī)劃、控制性詳細規(guī)劃、土地利用總體規(guī)劃等多項規(guī)劃，為潿洲島保護開發(fā)提供了依據。但各有關部門規(guī)劃自成體系，不銜接、不協調的問題比較突出。

Toiyama等

發(fā)現，癌組織和非癌組織中的miRNA表達水平存在差異，并認為miRNA表達的失調可能歸因于異常的DNA甲基化。Liu等

發(fā)現,CRC中miR-486-5p由其啟動子DNA發(fā)生高甲基化而表達下調，過表達的miR-486-5p在體內外均抑制CRC細胞增殖和侵襲，血漿中異常的miR-486-5p可作為一種有前途的診斷生物學標志物來區(qū)分CRC患者和健康人群。Shan等

發(fā)現,CRC中抑癌基因miR-149的低表達與CpG島甲基化狀態(tài)密切相關，miR-149的高甲基化可能是CRC耐藥的重要原因，谷子麩皮中的結合多酚通過抑制DNA甲基轉移酶的表達，恢復miR-149的表達顯著增加了CRC的化療敏感性。CRC中miR-125a的表達受到甲基化的強烈影響，且與CRC患者的總體生存率顯著相關

。Taheri等

發(fā)現,CRC癌組織和腺瘤性息肉組織中的miR-200c/141簇啟動子區(qū)甲基化程度升高，而增生性息肉組織中其未發(fā)生甲基化，因此，他們認為miR-200c/141的啟動子DNA甲基化狀態(tài)可作為良性息肉向腫瘤進展的標志。Wang等

研究表明，miR-145可以阻止CRC的侵襲和轉移，但因其啟動子區(qū)域的DNA甲基化而表達沉默，從而導致侵襲性惡性腫瘤的發(fā)生。

研究

表明，ATO通過調控BCL2及BCL2關聯X蛋白的表達誘導CRC細胞周期阻滯。ATO還可以激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶和細胞色素C的表達促進CRC細胞凋亡，且呈劑量依賴性。Tian等

證實ATO通過刺激活性氧基團或分子的產生加速CRC細胞焦亡和凋亡，抑制細胞的存活。ATO與傳統化療藥物如5-FU、順鉑

等具有協同作用，可以逆轉耐藥患者的耐藥性。一線化療失敗的難治性CRC患者，給予6個周期的ATO與FOLFIRI(5-FU、亞葉酸鈣、伊立替康)結合化療后，總緩解率和疾病控制率分別為17.6%和82.4%

。這些體內外數據均證明ATO有潛力成為抗CRC的新型化療藥物。本課題組在前期實驗中給予胃腸腺癌患者ATO體內化療，結果發(fā)現ATO通過下調survivin的表達誘導癌細胞凋亡，且在實驗過程中未見嚴重不良反應

。目前的觀點認為ATO抗CRC細胞的機制主要是抑制腫瘤細胞增殖及侵襲，提高端粒酶活性，增加其他化療藥物的敏感性和療效、調控miRNA表達模式、影響NF-κB信號通路、促進免疫應答等多種方式

，而其通過去甲基化調控miRNA表達模式的特性引起了廣大學者的關注。

ATO可通過去甲基化恢復多種腫瘤抑制基因的表達。研究

發(fā)現，ATO在砷甲基轉移酶[arsenic(+3 oxidation state)methyltransferase，AS3MT]作用下轉化為細胞內甲基化代謝產物，并通過抑制DNA甲基轉移酶的表達而導致甲基供體的耗竭，使DNA中的胞嘧啶不能保持甲基化，從而導致DNA去甲基化。

DNA甲基化作為一種表觀遺傳修飾方式，可以在不影響DNA序列的條件下調節(jié)基因的表達

。DNA甲基化狀態(tài)的改變往往伴隨著腫瘤調控基因的沉默，在包括CRC在內的各種癌癥的發(fā)病機制中起著核心作用

。DNA甲基化發(fā)生于胞嘧啶-磷酸-鳥嘌呤二核苷酸序列(Cytidine-phosphatte-Guanonine oligodeoxynucleotides，CpG)，多富集于CpG 島，是指CpG二核苷酸的胞嘧啶5′碳位在甲基轉移酶(DNA methyltransferase，DNMT)的作用下連接甲基，生成5-甲基胞嘧啶。哺乳動物基因組中60%～70%的基因啟動子含有CpG島

。Guo等

的研究發(fā)現，CRC患者的腫瘤分化、淋巴結轉移與纖連蛋白亮氨酸豐富跨膜蛋白2的啟動子DNA甲基化密切相關，而去甲基化藥物5-氮雜-2-脫氧胞苷(5-Aza-2′-deoxycytidine，5-aza-dC)可成功恢復其表達。DNA甲基化狀態(tài)的改變，包括啟動子CpG島的高甲基化和基因組的低甲基化

。啟動子區(qū)域的CpG島甲基化是調控基因表達的重要機制，并參與調控miRNA的表達

。

本課題組在前期已證明5-aza-dC(去甲基化藥物)處理后的CRC細胞中的miR-34a的表達較處理前增加2倍，我們還發(fā)現miR-34a在CRC患者癌組織中的表達水平低于癌旁正常組織和結腸息肉組織，這均證明CRC中miR-34a因發(fā)生高甲基化而表達失調

。Badr等

發(fā)現，miR-34a表達在CRC診斷中具有90.0%的敏感性和91.67%的特異性。CRC患者血液中miR-34a的表達低于結腸息肉患者及健康人群，且在CRC發(fā)展的不同階段miR-34a的表達也存在差異。miR-34a在不同患者血漿中的異常表達可以區(qū)分健康個體與癌癥患者，也可以預測CRC的進展、轉移與預后?；趍iR-34a表達水平的檢測方法具有早期識別、良好的敏感性與特異性、非侵入性等優(yōu)點，我們相信miR-34a可作為CRC的診斷及判斷預后的新型有力指標。

3 三氧化二砷(arsenic trioxide，ATO)抗CRC作用的研究進展

當混凝土保護層厚度達不到標準或澆筑質量較差時，鋼筋會發(fā)生銹蝕，主要是由于其保護層受二氧化碳侵蝕，大大降低了鋼筋堿度，鐵離子與水分與氧氣產生化學反應，使混凝土出現膨脹應力，同時銹跡滲透到混凝土表面。此外，因銹蝕問題致使鋼筋有效面積減少，混凝土與鋼筋之間的融合力降低，結構承載力出現較大程度的下降，會加劇混凝土鋼筋銹蝕，使結構遭到破壞。

DNA甲基化使miRNA表達失調導致CRC的發(fā)展，由此可猜想調控甲基化狀態(tài)以恢復腫瘤抑制基因的重新表達有望成為新型抗癌措施。部分藥物如5-aza-dC已被批準用于治療血液系統腫瘤，但其對于實體瘤的治療收獲甚微

。最近發(fā)現ATO是潛在的DNA甲基化抑制劑

。ATO在血液病治療中取得的顯著療效顯示了其強大的抗腫瘤作用，也為實體瘤的治療提供了新策略。ATO陸續(xù)被證實在多種實體瘤如宮頸癌

、肺癌

、肝癌

、胃癌

、CRC

中發(fā)揮抗腫瘤作用。

作者簡介：馬亞琴，女，湖南長沙人，湖南外國語職業(yè)學院，東語系，主任，講師，碩士學位，研究方向：日語教學，課程與教學論。

miR-34有miR-34a、miR-34b和miR-34c三個亞型，其中miR-34a較不穩(wěn)定

。miR-34a作為腫瘤抑制，可通過與B淋巴細胞瘤-2(B-cell lymphoma-2，Bcl-2)基因、E2F轉錄因子3、細胞周期素D1(Cyclin D1)、c-myc等癌基因相結合，從而抑制腫瘤細胞的進展

。在包括CRC在內的多種實體瘤中，miR-34a通過甲基化狀態(tài)改變而失活

。在散發(fā)性CRC中，約75%癌組織中的miR-34a基因的啟動子CpG發(fā)生甲基化而表達沉默

，約50%已發(fā)生遠處轉移的CRC患者中miR-34a基因的甲基化狀態(tài)發(fā)生改變。有研究對61例原發(fā)性CRC組織進行分析，發(fā)現miR-34a高甲基化和p53突變失活同時存在

。Shi等

發(fā)現，CpG甲基化抑制miR-34a的表達，靶向p53/miR-34a/集落刺激因子1受體通路進而調控CRC的遠處轉移，影響CRC對5-氟尿嘧啶[5-fluoro-2,4(1 h, 3 h) pyrimidinedione，5-FU]的耐藥性。據報道，miR-34a是p53的轉錄靶點，p53可以激活miR-34a的表達

，上調的miR-34a又可以促進p53介導的抑癌作用，這表明在CRC中miR-34a可能是p53腫瘤抑制信號網絡中的重要一環(huán)。

據報道，ATO通過誘導某些miRNA去甲基化來抑制乳腺癌的上皮間質轉化

。Wang等

證明ATO通過誘導DNA去甲基化激活miR-148a的表達，靶向p65抑制NF-κB通路，逆轉了肝癌細胞的耐藥性。Wang等

發(fā)現，ATO通過抑制DNMT1、DNMT3a和DNMT3b的表達介導去甲基化提高了miR-491的表達，敲除miR-491基因消除了ATO誘導的抑制肝癌細胞的作用。Moghaddaskho等

發(fā)現,ATO通過抑制DNMT1誘導啟動子CpG島去甲基化，上調乳腺癌細胞中成視網膜細胞瘤樣1、Ras相關區(qū)域家族1A和Cyclin D2的表達，阻滯細胞周期。但與Wang等

的研究不同的是，Moghaddaskho等

發(fā)現ATO抑制乳腺癌細胞中DNMT1的表達，但不抑制DNMT3a或DNMT3b的表達，他認為DNMT1的催化活性遠高于DNMT3a和DNMT3b，在結腸癌、乳腺癌中DNMT1水平的降低足以誘導去甲基化,使沉默基因重新表達。

Eyvani等

發(fā)現,CRC中細胞周期調控基因RBL1、CHFR和p16的啟動子發(fā)生異常甲基化，而ATO可以顯著降低其DNA甲基化并恢復其表達。他們也認為DNMT1對維持人類癌細胞DNA甲基化模式至關重要，DNMT3a和DNMT3b幾乎不起作用，這與Moghaddaskho等

的觀點相似。Eyvani等

發(fā)現CRC細胞系經ATO治療后，AS3MT的表達量增加了約152倍，表明AS3MT在ATO誘導的去甲基化作用中起重要作用，Moghaddaskho等

與上述觀點不完全相同，他認為存在不依賴AS3MT的機制和未知的甲基轉移酶參與了ATO調控甲基化途徑。

我們前期實驗證明CRC中miR-34a的表達失調

，其他學者的實驗也證明了這一點

?；趍iR-34a在CRC中的重要抑癌作用，其可以作為潛在的治療靶點，通過合成、建立miRNA表達載體來實現人為干預miR-34a的表達，這種替代療法在CRC治療中是很有前途的

。但如何有效地將合成的治療性miRNA輸送到所需的靶組織對現階段技術水平來說是較大的挑戰(zhàn)。因此，我們將目光轉向尋求新型化療藥物恢復miR-34a的表達。因miR-34a的表達受甲基化狀態(tài)的調控，ATO通過抑制DNMT1、DNMT3a和DNMT3b的表達而調控多種miRNA啟動子的甲基化狀態(tài)

，且實驗表明ATO在體內外均具有抑制CRC增殖的作用，因此，我們有理由相信ATO在CRC中可以通過去甲基化調控miR-34a的表達發(fā)揮抗癌作用。

4 總結與展望

綜上所述，miR-34a的甲基化狀態(tài)是探索CRC新的發(fā)病機制及作用靶點等問題的關鍵，因此，逆轉miR-34a的甲基化恢復其表達有望成為新的CRC治療策略。但CRC的發(fā)生是一個復雜多變的演進過程，DNA甲基化與miRNA的具體調控機制、miR-34a的具體靶點及信號調節(jié)通路等問題尚待研究解決。ATO作為潛在的DNA甲基化抑制劑，目前對于實體腫瘤的治療還處于臨床前期探索階段，尚未開放應用于臨床，雖然現在有諸多成功將其應用于CRC體內外的實驗，但ATO的藥物作用機理、主要分子靶點、具體獲益及風險等問題需要我們進一步探討。

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