目前，胃癌仍然是腫瘤學領(lǐng)域的一大挑戰(zhàn)，最新統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，胃癌是全球第三大癌癥相關(guān)死亡原因

，而約一半的胃癌患者在中國。雖然過去的幾十年胃癌發(fā)病率穩(wěn)步下降，但5年生存率普遍較低，為30%～35%

。胃癌的發(fā)生是一個多因素、多階段的過程，涉及多個基因突變和表觀遺傳改變。隨著基因芯片和測序技術(shù)的發(fā)展，異常表達的長鏈非編碼RNA(long non-coding RNA，lncRNA)在疾病中的作用得到了廣泛關(guān)注，特別是腫瘤性疾病。lncRNA參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展，并在其中起著至關(guān)重要的作用。lncRNA作為癌基因或抑癌基因調(diào)控胃癌相關(guān)信號通路，參與胃癌惡性增殖、轉(zhuǎn)移、侵襲、凋亡、耐藥性等生物學過程。此外，lncRNA對胃癌的診斷、治療和預(yù)后也有一定的臨床價值。現(xiàn)就lncRNA在胃癌中的調(diào)控機制及臨床應(yīng)用價值作一概述。

1 lncRNA的結(jié)構(gòu)與功能

在人類基因組中，約93%的DNA可以轉(zhuǎn)錄為RNA，其中僅有2%是編碼蛋白質(zhì)的信使RNA(messenger RNA, mRNA)，其余98%則為非編碼RNA(non-coding RNA, ncRNA)

。lncRNA是一類長度超過200個核苷酸的ncRNA，與mRNA結(jié)構(gòu)相似，有5′端帽子結(jié)構(gòu)、3′端多聚腺苷酸尾巴，以及具有多種剪接方式，但不編碼蛋白質(zhì)。與miRNA不同，lncRNA的長度使其形成更復(fù)雜的二級結(jié)構(gòu)和三級結(jié)構(gòu)，可能在細胞功能中起特殊作用

。lncRNA的作用模式可以是調(diào)控鄰近基因或自身母基因的順式調(diào)控模式，也可以是調(diào)控遠端基因的反式調(diào)控模式，從表觀遺傳學、轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后3個層面上調(diào)控基因的表達

。lncRNA可以與DNA、RNA和蛋白質(zhì)相互作用，功能主要取決于其亞細胞定位。細胞核中的lncRNA傾向于與DNA和蛋白質(zhì)結(jié)合，調(diào)控染色質(zhì)、轉(zhuǎn)錄和RNA加工；細胞質(zhì)中的lncRNA與mRNA或蛋白質(zhì)結(jié)合，調(diào)控mRNA穩(wěn)定性、翻譯以及細胞信號級聯(lián)反應(yīng)，還可作為競爭性內(nèi)源RNA(competing endogenous RNA，ceRNA)，以海綿吸附的方式與miRNA結(jié)合而抑制miRNA與mRNA結(jié)合，從而發(fā)揮調(diào)控作用

。鑒于lncRNA調(diào)控機制的廣泛性和下游通路的多樣性，許多研究已證實lncRNA在腫瘤調(diào)控中的重要作用，并代表了可能的診斷、預(yù)后和治療靶點。

2 lncRNA調(diào)控胃癌相關(guān)信號通路

AKT信號通路在多種腫瘤進展中起關(guān)鍵作用，參與腫瘤細胞增殖、轉(zhuǎn)移、耐藥等生物學過程。在大量AKT活性調(diào)節(jié)因子中，磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol-3 kinase, PI3K)和第10號染色體缺失的磷酸酶與張力蛋白的同源基因(phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10，PTEN)最受關(guān)注，PI3K對其關(guān)鍵下游靶點AKT起正調(diào)節(jié)作用，而PTEN與PI3K的功能相反，可抑制AKT活化而阻止AKT調(diào)控的下游信號傳導(dǎo)

。胃癌相關(guān)lncRNA可以通過改變AKT信號通路中關(guān)鍵基因的表達來調(diào)控腫瘤的進展。研究發(fā)現(xiàn)，lncRNA HNF1A-AS1的表達與胃癌淋巴轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，HNF1A-AS1可顯著促進胃癌侵襲、轉(zhuǎn)移、血管和淋巴管生成。對機制進行深入研究發(fā)現(xiàn)，HNF1A-AS1可作為miR-30b-3p的ceRNA，降低miR-30b-3p對PIK3CD的抑制作用，通過PI3K/AKT信號通路促進胃癌轉(zhuǎn)移

。linc-GPR65-1在胃癌組織和細胞中顯著上調(diào)，并且促進腫瘤細胞的生長和轉(zhuǎn)移；敲低linc-GPR65-1后，PTEN磷酸化增加，而AKT和Slug磷酸化降低，抑制胃癌細胞增殖、遷移和侵襲，提示linc-GPR65-1在胃癌中通過調(diào)控PTEN-AKT-Slug通路發(fā)揮致癌作用

。此外，Wu等

研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OXD1-AS1通過PI3K/AKT/mTOR通路促進FOXD1翻譯，從而加劇胃癌進展和化療耐藥性。AKT作為細胞生存和增殖的關(guān)鍵因素，是許多信號通路的中心節(jié)點，在多種人類腫瘤中存在差異表達，深入研究lncRNA介導(dǎo)的AKT的調(diào)節(jié)，對胃癌標志物和藥物的開發(fā)具有重要意義。

Wnt/β-catenin通路調(diào)控許多腫瘤相關(guān)的致癌基因，該通路異常激活促進細胞增殖和腫瘤形成。Wnt配體與受體FZD或LRPs結(jié)合后，β-catenin從Axin、APC和GSK-3β形成的β-catenin降解復(fù)合物中釋放出來，在細胞質(zhì)中大量積聚并進入細胞核，與TCF/LEF家族的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，啟動下游靶基因(如c-myc、Cyclin D1等)的轉(zhuǎn)錄

。在胃癌中，一些lncRNA可以與蛋白質(zhì)或miRNA結(jié)合影響Wnt/β-catenin通路。lncRNA GATA6-AS1與FDZ4特異性結(jié)合，并向其啟動子區(qū)域募集EZH2和H3K27me3，下調(diào)FDZ4表達阻斷Wnt/β-catenin通路，從而抑制胃癌進展

。Yang等

研究發(fā)現(xiàn)，miR-106a-3p可以與其下游靶基因APC特異性結(jié)合，而腫瘤抑制基因linc01133作為miR-106a-3p的ceRNA，可以與miR-106a-3p結(jié)合上調(diào)APC的表達，抑制β-catenin在細胞核堆積，從而下調(diào)Wnt/β-catenin通路抑制腫瘤生長、EMT和轉(zhuǎn)移。此外，lncRNA還可以通過改變一些重要蛋白的表達，影響Wnt/β-catenin通路的激活。lncRNA LOC285194過表達可以下調(diào)β-catenin并上調(diào)GSK-3β表達，阻斷Wnt通路抑制胃癌進展

。lncRNA ZEB2-AS1可以上調(diào)β-catenin、c-Myc、Cyclin D1和AXIN2表達，促進胃癌細胞增殖、遷移、侵襲和EMT

。Wnt/β-catenin信號通路與lncRNA之間的相互作用在胃癌的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，目前已確定大量Wnt/β-catenin信號通路相關(guān)的lncRNA，但其具體功能和特異性仍需進一步探究。

p53是最為重要的腫瘤抑制因子之一，在胃癌中經(jīng)常發(fā)生突變或缺失，其過表達引起細胞周期阻滯、凋亡和腫瘤抑制。lncRNA是p53通路的調(diào)節(jié)因子和介質(zhì)，許多l(xiāng)ncRNA的功能是通過調(diào)節(jié)p53表達來實現(xiàn)的

。例如，lncRNA GAS5的第12外顯子與p53蛋白結(jié)合并延長其半衰期，上調(diào)p53的表達，從而抑制胃癌轉(zhuǎn)移

。此外，胃癌中l(wèi)ncRNA ZFPM2-AS1與巨噬細胞遷移抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，MIF)結(jié)合并阻止其降解，而后者是p53強有效的去穩(wěn)定劑，敲除胃癌細胞MIF可以降低ZFPM2-AS1對p53表達的影響，故ZFPM2-AS1/MIF/p53可能是一條新的調(diào)節(jié)胃癌進展的信號傳導(dǎo)軸

。此外，在其他腫瘤中已證明，與蛋白編碼基因或miRNA類似，lncRNA也可作為p53的效應(yīng)器。最近一項研究表明，保守的lncRNA亞型Pvt1b作為一種位點特異性的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，在p53介導(dǎo)的應(yīng)激反應(yīng)中抑制Myc的轉(zhuǎn)錄，并抑制腫瘤形成

。鑒于p53在腫瘤中的重要作用，迫切需要系統(tǒng)地識別lncRNA-p53調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，為胃癌的診斷、治療和預(yù)后評估提供潛在靶點。

MAPK信號通路在多種人類腫瘤中異常激活，表現(xiàn)出明顯的致癌作用，抑制該通路是目前腫瘤治療的主要策略之一

。MAPK家族包括4個成員：細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinase, ERK1/2)、c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase, JNK)、p38-MAPK和ERK5，其中MAPK/ERK通路與細胞增殖、分化、遷移、衰老及凋亡密切相關(guān)

。lncRNA MAP3K1-2在胃癌組織和細胞系中表達上調(diào)，并與預(yù)后呈負相關(guān)；敲低MAP3K1-2可顯著抑制細胞增殖和侵襲，并抑制p38、ERK1/2和JNK磷酸化，提示MAP3K1-2可能通過MAPK通路促進胃癌發(fā)生和發(fā)展

。linc00483在胃癌組織和胃癌細胞中高表達，其可作為ceRNA競爭性結(jié)合內(nèi)源性腫瘤抑制因子miR-30a-3p，以解除miR-30a-3p對精子相關(guān)抗原9(sperm associated antigen 9, SPAG9)表達的抑制作用。而SPAG9是MAPK通路的支架蛋白，在腫瘤發(fā)生過程中可激活該通路。因此，linc00483在胃癌中作為ceRNA上調(diào)SPAG9，從而激活MAPK信號通路促進細胞增殖并抑制其凋亡

。另外，抑癌基因lncRNA-PICART1在胃癌組織和細胞中表達下調(diào)，并且體內(nèi)外研究均顯示其可抑制腫瘤細胞生長。機制方面，過表達PICART1可以促進ERK磷酸化，反之則抑制ERK磷酸化，提示PICART1可能通過抑制MAPK/ERK信號通路發(fā)揮抑癌作用

。MAPK信號通路是調(diào)控胃癌的最復(fù)雜的細胞通路之一，被認為是抗腫瘤療法的黃金靶點

。作為胃癌的一個新興且非常有前景的研究領(lǐng)域，lncRNA從不同水平上參與胃癌相關(guān)的MAPK信號通路，深入研究lncRNA與MAPK信號通路的相關(guān)性，將有助于抗腫瘤藥物的研發(fā)，提高胃癌患者的生存率。

越來越多的證據(jù)表明，一些胃癌相關(guān)lncRNA異常表達與預(yù)后不良相關(guān)。最近的一項Meta分析共納入51篇文獻，累計胃癌病例6 095例，對19種有潛在預(yù)后價值的lncRNA進行分析表明，18種lncRNA與胃癌患者的生存率顯著相關(guān)，其中AFAP1-AS1、CCAT2、LINC00673、PANDAR、PVT1、Sox2ot、ZEB1-AS1和ZFAS1可作為胃癌的候選預(yù)后因子

。在胃癌中，PVT1高表達與腫瘤分期高(Ⅲ～Ⅳ)

、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

、總體生存期和無病生存期相關(guān)

。特異性評估PVT1亞型PVT1-214，其與腫瘤較大(≥5 cm)、TNM分期高(Ⅲ～Ⅳ)和總體生存期縮短相關(guān)

。總的來說，現(xiàn)有文獻支持PVT1高表達與胃癌預(yù)后不良相關(guān)這一論點，但需要對特異的亞型作進一步研究。其他較為明確的與胃癌預(yù)后相關(guān)的lncRNA，如UCA1與TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠處轉(zhuǎn)移、腫瘤分化程度和患者預(yù)后相關(guān)

；PANDAR是一種相對較新的lncRNA，其高表達與腫瘤大小、TNM分期和生存率密切相關(guān)，是生存時間的獨立不良預(yù)后因素

。

H19是一種可以單獨用于胃癌診斷的lncRNA，其敏感性為68.75～90.9%，特異性為56.67%～100%

。H19尤其對

感染相關(guān)胃癌的診斷意義較大，其可作為一個前瞻性生物標志物檢測

相關(guān)胃潰瘍向胃癌進展，敏感性和特異性分別為90.9%和100%

。另外還有研究將H19與其他腫瘤標志物聯(lián)合應(yīng)用診斷，如H19單獨診斷胃癌的敏感性和特異性分別為68.75%和56.67%，

曲線下面積為72.4%，而與CEA聯(lián)合檢測，

曲線下面積提高到80.4%

；H19、linc00152和

感染狀態(tài)聯(lián)合應(yīng)用，診斷敏感性和特異性分別為63.9%和76.3%，均優(yōu)于三者單獨應(yīng)用

；H19、MEG3和miR-675-5p聯(lián)合應(yīng)用診斷，敏感性和特異性分別為88.7%和85%，亦優(yōu)于三者單獨應(yīng)用

。以上研究結(jié)果雖然異質(zhì)性較大，但均提示H19可以作為胃癌的診斷標志物，研究結(jié)果的異質(zhì)性與研究對象的選取、樣本的處理以及定量方法的差異等多種因素有關(guān)，尚需大樣本高質(zhì)量的研究進一步驗證。其他研究較多的循環(huán)lncRNA如UCA1、linc00152等也對胃癌有一定的診斷價值

。

3 lncRNA在胃癌中的臨床應(yīng)用價值

LB法三種處理與Yoder法之間的比較應(yīng)用最小顯著性差異(LSD)進行分析，數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析使用EXCEL2010和SPSS18.0。

多數(shù)胃癌患者確診時已進展至晚期，預(yù)后差且治療手段有限。胃鏡檢查結(jié)合黏膜活檢是目前最可靠的診斷手段，但屬于有創(chuàng)檢查且組織標本有限，常用的血清腫瘤標志物CEA、CA19-9和CA72-4等敏感性和特異性不高，所以有必要為胃癌早期診斷尋找可靠的檢測方法。lncRNA在循環(huán)的體液中穩(wěn)定且易于檢測，腫瘤組織中l(wèi)ncRNA水平與血漿中的水平相關(guān)

，因此，循環(huán)lncRNA成為新的腫瘤標志物的研究焦點。

作為食品安全的技術(shù)保障部門，檢驗檢測中心自然是行動的先鋒。為做好技術(shù)保障，檢測中心必須認真組織學習，認真分析食品安全現(xiàn)狀，制定詳細的抽樣計劃和檢驗檢測工作方案，科學安排檢驗工作，盡量縮短檢驗周期。比如可根據(jù)不同食品特性和高風險食品種類，對重點樣品做到重點監(jiān)控、隨到隨檢，提高行政監(jiān)管的靶向性。

NF-κB是細胞內(nèi)重要的轉(zhuǎn)錄因子，通常NF-κB以p50、p65和IκBα異源三聚體的形式存在于細胞質(zhì)中，當細胞受到刺激時，IκBα發(fā)生磷酸化、泛素化及蛋白質(zhì)降解，p50/p65易位至細胞核調(diào)控靶基因的表達。NF-κB通路的異常激活常引發(fā)炎癥、耐藥和腫瘤轉(zhuǎn)移

。linc01410可以結(jié)合并抑制miR-532-5p表達，引起miR-532-5p的下游基因中性粒細胞胞漿因子2(neutrophil cytoplasmic factor 2, NCF2)表達上調(diào)，以及NF-κB通路持續(xù)激活；有趣的是，NCF2又反過來通過NF-κB通路上調(diào)linc01410啟動子的活性和表達，從而形成linc01410/miR-532/NCF2/NF-κB正反饋環(huán)，促進胃癌血管生成和轉(zhuǎn)移

。lncRNA KRT19P3以COPS7A依賴的方式抑制NF-κB通路發(fā)揮抑癌作用

。此外，lncRNA H19可以直接激活NF-κB通路促進

感染的胃癌細胞增殖、遷移和侵襲

。胃癌相關(guān)的lncRNA可通過多種方式調(diào)控NF-κB信號通路，靶向lncRNA或可為胃癌的診斷、治療和預(yù)后評估提供新的思路。

大港油田積極響應(yīng)中國石油“穩(wěn)健發(fā)展”和“保持一億噸以上原油產(chǎn)量規(guī)?！钡陌l(fā)展戰(zhàn)略，堅持把提高采收率增加老油田可采儲量作為油氣開發(fā)的核心價值觀，規(guī)模開展高孔高滲、高溫高鹽、深層低滲三大類油藏的開發(fā)試驗，大幅度提高老油田采收率，努力把資源優(yōu)勢轉(zhuǎn)化為產(chǎn)量優(yōu)勢和發(fā)展優(yōu)勢，努力實現(xiàn)產(chǎn)量穩(wěn)定和可持續(xù)發(fā)展。

RNA療法是治療胃癌的新策略，其優(yōu)勢在于可以靶向特定的RNA。直接靶向lncRNA可以通過小干擾RNA(small interfering RNA, siRNA)、CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)、重組質(zhì)粒中l(wèi)ncRNA調(diào)控序列的應(yīng)用來實現(xiàn)

?；A(chǔ)研究已鑒定出多個胃癌治療靶點，例如PANDAR，除了上文提到的預(yù)后方面的價值，還可以用于區(qū)分胃癌化療敏感性和耐藥性。PANDAR通過與p53競爭性結(jié)合，下調(diào)CDKN1A的表達來發(fā)揮致癌作用；應(yīng)用CRISPR/Cas9技術(shù)敲除PANDAR，與p53激活劑聯(lián)合可以協(xié)同抑制體內(nèi)腫瘤的生長

。該研究證實，PANDAR是胃癌診斷和治療的重要靶點，與其他化療藥物聯(lián)合應(yīng)用可能起到獨特的抗腫瘤作用。另一個重要靶點UCA1，通過抑制miR-26a和miR-26b，促進胃癌細胞的增殖、遷移，并抑制細胞凋亡；同時還可抑制miR-193a和miR-214，使PDL1表達上調(diào)，從而抑制宿主免疫系統(tǒng)的功能。UCA1-KO胃癌細胞在體內(nèi)形成的腫瘤較小，miR-26a、miR-26b、miR-193a和miR-214水平較高，細胞增殖減少、凋亡增加，表明UCA1可以作為胃癌潛在的新型治療靶點

。

全面標準化管理與服務(wù)業(yè)從業(yè)人員素質(zhì)提升相輔相成，通過實施與宣貫標準體系，進行團隊整體培訓和管理經(jīng)驗的積累，提高從業(yè)人員的職業(yè)道德、知識水平、服務(wù)技能。多渠道開展服務(wù)業(yè)管理人員和從業(yè)人員的標準化知識培訓，鼓勵高校及科研院所與企業(yè)的聯(lián)合共建工作，在服務(wù)業(yè)示范點設(shè)置標準化創(chuàng)新研究基地，培養(yǎng)既有標準化理論功底又有豐富標準化工作經(jīng)驗的人才。

4 總結(jié)和展望

延誤診斷、治療手段獲益有限和預(yù)后不良是胃癌面臨的最大挑戰(zhàn)。深入研究發(fā)病機制，篩查和鑒定早期生物標志物，監(jiān)測和評估治療反應(yīng)，對新藥開發(fā)至關(guān)重要。隨著研究的深入，大量胃癌相關(guān)的lncRNA被發(fā)現(xiàn)，它們通過多種信號通路參與胃癌的發(fā)生和發(fā)展，并可作為胃癌的生物標志物和潛在的治療靶點。但目前仍有大量胃癌相關(guān)的lncRNA未被發(fā)現(xiàn)，功能和機制方面還存在許多未知。lncRNA由于特異性高、易于無創(chuàng)獲得，以及在不同病理和生理條件下異常表達的特點，使其適合成為生物標志物，但這些標志物是否能指導(dǎo)臨床工作，尚需大量研究證實。RNA療法是一個新興但發(fā)展迅速的領(lǐng)域。關(guān)于lncRNA療法在胃癌治療方面的應(yīng)用，還需要針對其調(diào)控機制、靶向傳遞、避免脫靶、治療穩(wěn)定性、不良反應(yīng)和安全性進行大量深入且高質(zhì)量的研究。盡管體內(nèi)外實驗均顯示，應(yīng)用現(xiàn)代分子技術(shù)靶向lncRNA的療法對胃癌有積極作用，但尚未轉(zhuǎn)化為臨床試驗。最后，盡管我們對lncRNA的研究才剛剛開始，還有很多l(xiāng)ncRNA未被發(fā)現(xiàn)，很多功能機制需要探索，但它有望改變胃癌和其他疾病的診斷和治療方式。

[1] Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2019 [J]. CA Cancer J Clin, 2019, 69(1): 7-34. DOI: 10.3322/caac.21551.

[2] Fattahi S, Kosari-Monfared M, Golpour M, et al. LncRNAs as potential diagnostic and prognostic biomarkers in gastric cancer: a novel approach to personalized medicine [J]. J Cell Physiol, 2020, 235(4): 3189-3206. DOI: 10.1002/jcp.29260.

[3] Qian X, Zhao J, Yeung PY, et al. Revealing lncRNA structures and interactions by sequencing-based approaches [J]. Trends Biochem Sci, 2019, 44(1): 33-52. DOI: 10.1016/j.tibs.2018.09.012.

[4] Slack FJ, Chinnaiyan AM. The role of non-coding RNAs in oncology [J]. Cell, 2019, 179(5): 1033-1055. DOI: 10.1016/j.cell.2019.10.017.

[5] Schmitt AM, Chang HY. Long noncoding RNAs in cancer pathways [J]. Cancer Cell, 2016, 29(4): 452-463. DOI: 10.1016/j.ccell.2016.03.010.

[6] Tsagakis I, Douka K, Birds I, et al. Long non-coding RNAs in development and disease: conservation to mechanisms [J]. J Pathol, 2020, 250(5): 480-495. DOI: 10.1002/path.5405.

[7] Peng WX, Koirala P, Mo YY. LncRNA-mediated regulation of cell signaling in cancer [J]. Oncogene, 2017, 36(41): 5661-5667. DOI: 10.1038/onc.2017.184.

[8] Liu HT, Ma RR, Lv BB, et al. LncRNA-HNF1A-AS1 functions as a competing endogenous RNA to activate PI3K/AKT signalling pathway by sponging miR-30b-3p in gastric cancer [J]. Br J Cancer, 2020, 122(12): 1825-1836. DOI: 10.1038/s41416-020-0836-4.

[9] Li Y, Shen Z, Wang B, et al. Long non-coding RNA GPR65-1 is up-regulated in gastric cancer and promotes tumor growth through the PTEN-AKT-slug signaling pathway [J]. Cell Cycle, 2018, 17(6): 759-765. DOI: 10.1080/15384101.2018.1426414.

[10] Wu Q, Ma J, Wei J, et al. FOXD1-AS1 regulates FOXD1 translation and promotes gastric cancer progression and chemoresistance by activating the PI3K/AKT/mTOR pathway [J]. Mol Oncol, 2021, 15(1): 299-316. DOI: 10.1002/1878-0261.12728.

[11] Tang X, Qiao X, Chen C, et al. Regulation mechanism of long noncoding RNAs in colon cancer development and progression [J]. Yonsei Med J, 2019, 60(4): 319-325. DOI: 10.3349/ymj.2019.60.4.319.

[12] Li ZT, Zhang X, Wang DW, et al. Overexpressed lncRNA GATA6-AS1 inhibits LNM and EMT via FZD4 through the Wnt/β-catenin signaling pathway in GC [J]. Mol Ther Nucleic Acids, 2019, 19: 827-840. DOI: 10.1016/j.omtn.2019.09.034.

[13] Yang XZ, Cheng TT, He QJ, et al. LINC01133 as ceRNA inhibits gastric cancer progression by sponging miR-106a-3p to regulate APC expression and the Wnt/β-catenin pathway [J]. Mol Cancer, 2018, 17(1): 126. DOI: 10.1186/s12943-018-0874-1.

[14] Zhong B, Wang Q, He J, et al. LncRNA LOC285194 modulates gastric carcinoma progression through activating Wnt/β-catenin signaling pathway [J]. Cancer Med, 2020, 9(6): 2181-2189. DOI: 10.1002/cam4.2844.

[15] Wang F, Zhu W, Yang R, et al. LncRNA ZEB2-AS1 contributes to the tumorigenesis of gastric cancer via activating the Wnt/β-catenin pathway [J]. Mol Cell Biochem, 2019, 456(1-2): 73-83. DOI: 10.1007/s11010-018-03491-7.

[16] Liu Y, Yin L, Chen C, et al. Long non-coding RNA GAS5 inhibits migration and invasion in gastric cancer via interacting with p53 protein [J]. Dig Liver Dis, 2020, 52(3): 331-338. DOI: 10.1016/j.dld.2019.08.012.

[17] Kong F, Deng X, Kong X, et al. ZFPM2-AS1, a novel lncRNA, attenuates the p53 pathway and promotes gastric carcinogenesis by stabilizing MIF [J]. Oncogene, 2018, 37(45): 5982-5996. DOI: 10.1038/s41388-018-0387-9.

[18] Olivero CE, Martínez-Terroba E, Zimmer J, et al. p53 activates the long noncoding RNA Pvt1b to inhibit myc and suppress tumorigenesis [J]. Mol Cell, 2020, 77(4): 761-774, e8. DOI: 10.1016/j.molcel.2019.12.014.

[19] Najafi M, Ahmadi A, Mortezaee K. Extracellular-signal-regulated kinase/mitogen-activated protein kinase signaling as a target for cancer therapy: an updated review [J]. Cell Biol Int, 2019, 43(11): 1206-1222. DOI: 10.1002/cbin.11187.

[20] Zong W, Ju S, Jing R, et al. Long non-coding RNA-mediated regulation of signaling pathways in gastric cancer [J]. Clin Chem Lab Med, 2018, 56(11): 1828-1837. DOI: 10.1515/cclm-2017-1139.

[21] Wu L, Yin JH, Guan YY, et al. A long noncoding RNA MAP3K1-2 promotes proliferation and invasion in gastric cancer [J]. Onco Targets Ther, 2018, 11: 4631-4639. DOI: 10.2147/OTT.S168819.

[22] Li D, Yang M, Liao A, et al. Linc00483 as ceRNA regulates proliferation and apoptosis through activating MAPKs in gastric cancer [J]. J Cell Mol Med, 2018, 22(8): 3875-3886. DOI: 10.1111/jcmm.13661.

[23] Li JF, Li WH, Xue LL, et al. Long non-coding RNA PICART1 inhibits cell proliferation by regulating the PI3K/AKT and MAPK/ERK signaling pathways in gastric cancer [J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2019, 23(2): 588-597. DOI: 10.26355/eurrev_201901_16871.

[24] Magnelli L, Schiavone N, Staderini F, et al. MAP kinases pathways in gastric cancer [J]. Int J Mol Sci, 2020, 21(8): 2893. DOI: 10.3390/ijms21082893.

[25] Zhang JX, Chen ZH, Chen DL, et al. LINC01410-miR-532-NCF2-NF-κB feedback loop promotes gastric cancer angiogenesis and metastasis [J]. Oncogene, 2018, 37(20): 2660-2675. DOI: 10.1038/s41388-018-0162-y.

[26] Zheng J, Zhang H, Ma R, et al. Long non-coding RNA KRT19P3 suppresses proliferation and metastasis through COPS7A-mediated NF-κB pathway in gastric cancer [J]. Oncogene, 2019, 38(45): 7073-7088. DOI: 10.1038/s41388-019-0934-z.

[27] Zhang Y, Yan J, Li C, et al. LncRNA H19 induced by helicobacter pylori infection promotes gastric cancer cell growth via enhancing NF-κB-induced inflammation [J]. J Inflamm (Lond), 2019, 16: 23. DOI: 10.1186/s12950-019-0226-y.

[28] Necula L, Matei L, Dragu D, et al. Recent advances in gastric cancer early diagnosis [J]. World J Gastroenterol, 2019, 25(17): 2029-2044. DOI: 10.3748/wjg.v25.i17.2029.

[29] Hashad D, Elbanna A, Ibrahim A, et al. Evaluation of the role of circulating long non-coding RNA H19 as a promising novel biomarker in plasma of patients with gastric cancer [J]. J Clin Lab Anal, 2016, 30(6): 1100-1105. DOI: 10.1002/jcla.21987.

[30] Mohamed WA, Schaalan MF, Ramadan B. The expression profiling of circulating miR-204, miR-182, and lncRNA H19 as novel potential biomarkers for the progression of peptic ulcer to gastric cancer [J]. J Cell Biochem, 2019, 120(8): 13464-13477. DOI: 10.1002/jcb.28620.

[31] Ghaedi H, Mozaffari MAN, Salehi Z, et al. Co-expression profiling of plasma miRNAs and long noncoding RNAs in gastric cancer patients [J]. Gene, 2019, 687: 135-142. DOI: 10.1016/j.gene.2018.11.034.

[32] Yang T, Zeng H, Chen W, et al. Helicobacter pylori infection, H19 and LINC00152 expression in serum and risk of gastric cancer in a Chinese population [J]. Cancer Epidemiol, 2016, 44: 147-153. DOI: 10.1016/j.canep.2016.08.015.

[33] Gao S, Zhao ZY, Wu R, et al. Prognostic value of long noncoding RNAs in gastric cancer: a meta-analysis [J]. Onco Targets Ther, 2018, 11: 4877-4891. DOI: 10.2147/OTT.S169823.

[34] Kong R, Zhang EB, Yin DD, et al. Long noncoding RNA PVT1 indicates a poor prognosis of gastric cancer and promotes cell proliferation through epigenetically regulating p15 and p16 [J]. Mol Cancer, 2015, 14: 82. DOI: 10.1186/s12943-015-0355-8.

[35] Huang T, Liu HW, Chen JQ, et al. The long noncoding RNA PVT1 functions as a competing endogenous RNA by sponging miR-186 in gastric cancer [J]. Biomed Pharmacother, 2017, 88: 302-308. DOI: 10.1016/j.biopha.2017.01.049.

[36] Zhao J, Du P, Cui P, et al. LncRNA PVT1 promotes angiogenesis via activating the STAT3/VEGFA axis in gastric cancer [J]. Oncogene, 2018, 37(30): 4094-4109. DOI: 10.1038/s41388-018-0250-z.

[37] Zhao S, Fan NF, Chen XH, et al. Long noncoding RNA PVT1-214 enhances gastric cancer progression by upregulating TrkC expression in competitively sponging way [J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2019, 23(10): 4173-4184. DOI: 10.26355/eurrev_201905_17920.

[38] He X, Wang J, Chen J, et al. lncRNA UCA1 predicts a poor prognosis and regulates cell proliferation and migration by repressing p21 and SPRY1 expression in GC [J]. Mol Ther Nucleic Acids, 2019, 18: 605-616. DOI: 10.1016/j.omtn.2019.09.024.

[39] Ma P, Xu T, Huang M, et al. Increased expression of lncRNA PANDAR predicts a poor prognosis in gastric cancer [J]. Biomed Pharmacother, 2016, 78: 172-176. DOI: 10.1016/j.biopha.2016.01.025.

[40] Liu J, Ben Q, Lu E, et al. Long noncoding RNA PANDAR blocks CDKN1A gene transcription by competitive interaction with p53 protein in gastric cancer [J]. Cell Death Dis, 2018, 9(2): 168. DOI: 10.1038/s41419-017-0246-6.

[41] Wang CJ, Zhu CC, Xu J, et al. The lncRNA UCA1 promotes proliferation, migration, immune escape and inhibits apoptosis in gastric cancer by sponging anti-tumor miRNAs [J]. Mol Cancer, 2019, 18(1): 115. DOI: 10.1186/s12943-019-1032-0.