王楚瑩 姜炅 王進海 伍潔 蔡尚軒 史海濤

患者，女性，25歲，因“間斷腹瀉伴雙下肢、顏面部水腫4個月”于2021年11月2日入西安交通大學第二附屬醫(yī)院消化內科。4個月前無明顯誘因出現腹瀉伴顏面及雙下肢重度水腫。腹瀉4～5次/日，黃色水樣便，無膿血，偶伴嘔吐，嘔吐物為胃內容物，外院查血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)、糞培養(yǎng)、腫瘤指標、甲狀腺功能等均未見明顯異常，肝功示丙氨酸氨基轉移酶(ALT)：129 U/L，天冬氨酶氨基轉移酶(AST)：346 U/L，白蛋白15.8 g/L，上腹部B超示脂肪肝，腸鏡無明顯異常，胃鏡提示：慢性非萎縮性胃炎。給予輸注白蛋白、保肝、止瀉、調節(jié)腸道菌群、抗感染治療后好轉，后上述癥狀反復發(fā)作，為行進一步診治來我院。既往6個月前剖宮產術產下一低體質量男嬰，孕期無上述癥狀, 余無特殊。家族無相關疾病史。

入院查體見慢性病容，生命體征平穩(wěn)，身高160 cm，體質量33 kg，體質量指數(BMI)：12.9 kg/m2, 雙側眼瞼重度水腫，全身未見皮疹，心肺腹未見陽性體征，雙下肢重度凹陷性水腫。入院后查肝功能示：ALT:80 U/L, AST:133 U/L, 白蛋白(Alb)：17.0 g/L, 谷酰轉肽酶(GGT):86 U/L, 堿性磷酸酶(ALP):200 IU/L; 血脂全套示：總膽固醇3.44 mmol/L,甘油三酯：2.18 mmol/L,高密度脂蛋白：0.63 mmol/L,低密度脂蛋白2.34 mmol/L,電解質示：Na+：135.3 mmol/L,K+:3.2 mmol/L;血糖、血尿酸、心肌酶等未見異常。甲狀腺B超未見異常。血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)、凝血系列、自身抗體、風濕系列、血沉、CRP、甲狀腺功能、腫瘤、骨髓檢查均未見明顯異常。小腸CTE示右中腹部及左下腹部分小腸腸壁增厚，肝實質密度彌漫性減低?？紤]脂肪肝，肝囊腫，獺尾肝；膠囊內鏡示十二指腸黏膜皺襞較少，絨毛扁平、萎縮成龜裂狀，部分絨毛消失，空腸全段絨毛扁平，萎縮呈蛇皮樣，回腸絨毛稍短小；胃鏡檢查示十二指腸球部和遠端黏膜絨毛萎縮，呈小結節(jié)樣，貝殼樣，表面光滑，于球部及降部取材，病理示：“十二指腸黏膜”絨毛萎縮、淋巴細胞增多，隱窩增生，病理為Marsh 3期改變(圖1)；乳糜瀉相關抗體示抗組織谷氨酰胺轉移酶抗體(anti-tissue transglutaminase，抗-tTG) IgA>300 U/mL, IgG>300 U/mL；抗肌內膜抗體(endomysium antibodies，EMA) IgA>300 U/mL, IgG>191.2 U/mL；抗去酰胺基麥膠蛋白肽(antibodies to deamidated gliadin peptides，抗-DGP) IgA>300 U/mL, IgG>120.79 U/mL。結合患者臨床癥狀、內鏡表現、病理學及血清學檢查結果，確診為乳糜瀉。結合2020年MAFLD診斷標準，患者存在脂肪肝的影像學證據，同時存在甘油三酯增高(>1.7)、高密度脂蛋白(<1.3)兩項代謝異常風險因素，診斷為代謝相關脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease，MAFLD)。囑嚴格無麩質飲食，給予多烯磷脂酰膽堿，異甘草酸鎂保肝治療。1周后復查肝功能，結果示：ALT:32 U/L, AST:60 U/L, Alb:28.4 g/L, GGT:47 U/L, ALP: 132 U/L。大便1～2次/日，基本成形，顏面及雙下肢水腫較前明顯好轉，遂囑繼續(xù)無麩質飲食出院。出院后2個月電話隨訪，未再出現腹瀉及水腫癥狀。體質量增至41 kg，BMI：16 kg/m2。

A: 胃鏡：十二指腸球部和遠端黏膜絨毛萎縮，呈小結節(jié)樣，貝殼樣；B: 膠囊內鏡：空腸全段絨毛扁平，萎縮呈蛇皮樣；C：病理：“十二指腸黏膜”絨毛萎縮、淋巴細胞增多，隱窩增生，HE染色，×100；D、E：小腸CTE：肝實質密度彌漫性減低，考慮脂肪肝，右中腹部及左下腹部分小腸腸壁增厚

討論乳糜瀉(或麩質敏感性腸病)是一種自身免疫性疾病，由食用麩質和其他谷物中的麥膠蛋白部分引發(fā)，表現為不同程度的小腸絨毛萎縮和營養(yǎng)物質吸收不良[1]。在一般人群中的發(fā)病率為 0.5%～1%[2]。臨床主要表現為非特異性的腸道癥狀，如吸收不良引起的腹瀉、脹氣和體質量減輕[3]。乳糜瀉的發(fā)病機制尚不完全清楚，可能是由遺傳、環(huán)境和免疫因素的共同作用觸發(fā)，最強的遺傳易感因素是HLA-DQ2和HLA-DQ8[3]。麥膠蛋白結合抗原呈遞細胞表面的 HLA-DQ2 或 HLA-DQ8激活T細胞反應，釋放炎性細胞因子，導致黏膜炎癥和上皮損傷，同時誘導B細胞反應，導致抗-tTG等抗體的產生[4]。診斷乳糜瀉需結合血清學中抗-tTG、EMA、抗-DGP IgA及IgG[5-6]的定量結果、十二指腸或小腸活檢、HLA-DQ2及HLA-DQ8的基因檢測明確診斷。

然而，乳糜瀉是一種全身性疾病，可與腸道以外的器官疾病有關，如結腸、甲狀腺、皮膚、胰腺和肝臟疾病。在1型糖尿病與自身免疫性甲狀腺炎的患者中，乳糜瀉的患病率均高于一般人群[7]。乳糜瀉肝功能障礙可表現為非特異性肝炎的癥狀，如不適和疲勞[8]。10%～50%的乳糜瀉患者血清轉氨酶水平升高[9]，乳糜瀉患者中轉氨酶升高通常為輕度至中度。堿性磷酸酶(ALP) 可以正?；蛏?4%～20%，膽紅素和γ-谷氨酰轉移酶(GGT)通常正常，但凝血酶原時間和白蛋白水平是非特異性的，可能因吸收不良而改變[10]。

乳糜瀉與兩種不同的肝功能障礙有關，分別是隱源性的肝損傷及自身免疫性肝臟疾病。其中隱源性的肝損傷表現為輕微到嚴重的肝炎，血清學顯示單獨的轉氨酶升高[11]，而在所有隱源性肝損傷中，約9%的患者通過血清學抗體及小腸活檢最終診斷為乳糜瀉[12, 13]。病理學顯示乳糜瀉患者隱源性肝損傷肝小葉基本結構未受損，門靜脈周圍及小葉間有輕度的淋巴單核細胞浸潤及Kupffer細胞的增生，無麩質飲食后，隱源性的肝損傷可得到明顯改善[14, 15]。本例患者即表現為隱源性的肝功能損傷，伴吸收不良所致嚴重的低蛋白血癥，表現為單純的轉氨酶升高，在進行嚴格的無麩質飲食并保肝治療后，轉氨酶明顯下降。乳糜瀉患者的AIH 發(fā)病率高于一般人群，為 4%～6.4%[1]，PBC的發(fā)生率為 3%～7%[16]，乳糜瀉合并的自身免疫性肝病組織學顯示肝小葉中單核和嗜酸性粒細胞浸潤，可能同時合并有膽紅素的升高并存在特征性的循環(huán)自身抗體，如抗核抗體(ANA)、抗平滑肌抗體(ASMA)，抗肝腎微粒體(LKM1)等，通常需要無麩質飲食結合類固醇藥物及免疫抑制劑同時治療。

乳糜瀉患者出現肝酶異常的原因仍然未知，腸道滲透性異常所激發(fā)的全身免疫反應被認為起主要致病作用。麥膠蛋白通過與 CXCR3 趨化因子受體結合，誘導腸道通透性增加和MyD88依賴性連蛋白釋放[17]。連蛋白能夠通過調節(jié)細胞間緊密連接可逆地調節(jié)腸道通透性。而腸道通透性增加允許毒素、細胞因子和抗原通過門脈循環(huán)到達肝臟，并通過釋放促炎介質導致肝損傷[14]。 研究表明在小腸黏膜受損嚴重的患者中能夠檢測到轉氨酶的升高，而小腸黏膜正常或輕度受損的患者并未合并肝功能損傷[10]。

與健康對照相比，患有乳糜瀉的人患非酒精性脂肪性肝病( nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD) 的風險增加，風險比為 2.8[18]。NAFLD 患者的小腸細菌過度生長(small intestinal bacterial overgrowth，SIBO) 率更高，細菌易位可能與腸道通透性增加和脂肪變性以及NAFLD 患者脂肪變性的嚴重程度相關[19]。而乳糜瀉患者無麩質飲食后小腸吸收能力增加可能會引起或加重脂質代謝紊亂[20]。NAFLD 經常發(fā)生在 2 型糖尿病和肥胖癥患者中。然而，當代謝綜合征不存在時，NAFLD 可能與伴隨的乳糜瀉相關。因此，在沒有2型糖尿病或肥胖，以及排除其他肝病原因后，NAFLD 患者應篩查乳糜瀉[21]。2020年，專家提出將代謝相關脂肪性肝病( metabolic associated fatty liver disease，MAFLD)的定義替代NAFLD，并提出診斷標準為：基于肝臟脂肪積聚的組織學(肝活檢) 、影像學及血液生物標志物證據，同時合并以下3 項條件之一: 超重/肥胖、2 型糖尿病、代謝功能障礙。規(guī)定存在至少兩項代謝異常風險因素者為代謝功能障礙[22]。指南中認為乳糜瀉相關的脂肪肝應被歸為其他原因相關脂肪肝。本例患者上腹部影像學檢查提示輕度脂肪肝，甘油三酯升高，高密度脂蛋白減低。因此根據新版MAFLD的診斷指南，符合MAFLD的診斷，該病例可能為乳糜瀉引起的代謝紊亂，繼而引起的代謝相關脂肪肝，也可能為乳糜瀉同時合并MAFLD。

因此，乳糜瀉患者應定期行肝功能檢查。如果發(fā)現異常，則實施嚴格的無麩質飲食，并在6～12個月內繼續(xù)監(jiān)測肝功能。若患者堅持無麩質飲食后肝功能仍無明顯改善，應考慮是否合并了其他肝臟疾病并進行肝活檢。另一方面，隱源性肝酶升高的患者應進行乳糜瀉血清學篩查，如果發(fā)現為陽性，則應進行十二指腸或小腸活檢。