曾環(huán)思，彭陳陳，鐘易霖，李維柯，劉云，蔣家兵，王裕鋒，劉運(yùn)宇，吳偉翔，鐘彩妮

（深圳市康寧醫(yī)院/深圳市精神衛(wèi)生中心1.生化與藥學(xué)實(shí)驗(yàn)室；2.信息科；3.藥學(xué)部，廣東 深圳 518020）

精神障礙的發(fā)病率逐年升高，疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)占全球疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的22.8%，精神障礙的治療包括藥物治療、認(rèn)知行為治療、物理治療等，其中藥物治療是最主要的治療方式[1-2]。艾司西酞普蘭屬于5-羥色胺再攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs），是西酞普蘭的S-對(duì)映異構(gòu)體，能快速改善焦慮抑郁癥狀，其血藥濃度與服藥劑量呈線性相關(guān)，用于臨床劑量調(diào)整、依從性評(píng)估、療效及不良反應(yīng)評(píng)判[3-4]。既往治療藥物監(jiān)測(cè)（therapeutic drug monitoring，TDM）的研究對(duì)象通常聚焦于健康或住院患者，針對(duì)門診患者的研究報(bào)道較少，而臨床實(shí)際工作中，門診患者占比大，多藥聯(lián)用率高，患者的生活習(xí)性和服藥依從性在個(gè)體間差異較大，因此，挖掘真實(shí)世界門診患者TDM的臨床數(shù)據(jù)，尋找可能的影響因素具有一定的臨床現(xiàn)實(shí)意義。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

納入深圳市康寧醫(yī)院2019年1月-2021年12月門診使用艾司西酞普蘭并且進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)的病例，通過(guò)醫(yī)院病歷信息系統(tǒng)收集整理患者一般人口學(xué)資料、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（alanine amino transferase,ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（aspartate amino transferase,AST）、血肌酐（serum creatinine,Scr）、日劑量、藥物生產(chǎn)廠家及聯(lián)合用藥等信息。本研究方案獲深圳市康寧醫(yī)院倫理委員會(huì)批件（批件號(hào)：2021-12-6-3）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①服用艾司西酞普蘭的門診患者，清晨服藥前監(jiān)測(cè)血藥濃度（本院醫(yī)師日常診療中均要求患者在清晨服藥前進(jìn)行采血）；②初次使用者，用藥時(shí)間＞1周；③多次測(cè)定者使用最后1次數(shù)據(jù)，且距最后1次調(diào)整用藥時(shí)間＞1周。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①血藥濃度低于本實(shí)驗(yàn)室艾司西酞普蘭定量下限（＜1 ng/mL）者；②血藥濃度高于本實(shí)驗(yàn)室定量上限（＞300 ng/mL）者；③服藥過(guò)量或中毒者；④距上一次劑量調(diào)整＜1周者；⑤一般信息不全者。

1.2 方法

1.2.1 藥品與儀器艾司西酞普蘭片（商品名：來(lái)士普），規(guī)格：每片20 mg，注冊(cè)證號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20150163，丹麥H.Lundbeck A/S生產(chǎn)；艾司西酞普蘭片（商品名：百洛特），規(guī)格：每片10 mg，注冊(cè)證號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20080788，四川科倫藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)。

主要檢測(cè)儀器為：LC-20 AD液相色譜儀（日本島津公司），API 3200質(zhì)譜儀（美國(guó)AB sciex公司）。

1.2.2 血藥濃度檢測(cè)方法服用艾司西酞普蘭患者清晨服藥前抽取靜脈血約5 mL，采用本實(shí)驗(yàn)室建立的日常檢測(cè)方法，離心分離血清，蛋白沉淀法處理血清樣本，采用高效液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜法檢測(cè)艾司西酞普蘭血藥濃度。

1.2.3 指標(biāo)觀察根據(jù)2017年神經(jīng)精神藥理學(xué)與精神病學(xué)協(xié)會(huì)（Arbeitsgemeinschaft Für Neuropsychopharmakologie and Pharmakopsychiatrie,AGNP）治療藥物監(jiān)測(cè)共識(shí)指南[5]，艾司西酞普蘭血藥濃度治療窗為15～80 ng/mL，警戒濃度為160 ng/mL，劑量校正濃度（dose-adjusted serum concentration,C/D）范圍是：0.59～1.51 ng/（mL·mg）·d。收集患者近1年內(nèi)的ALT、AST和Scr，多次檢測(cè)的納入最后1次檢測(cè)結(jié)果，本院各指標(biāo)參考范圍：男性ALT 9～50 u/L，AST 15～40 u/L；女 性ALT 7～40 u/L，AST 13～35 u/L；Scr參考范圍：男性57～111 μmol/L，女性41～81 μmol/L。本研究病例中聯(lián)合的CYP450 2C19/2D6/3A4酶抑制劑[5-6]包括：氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀、舍曲林、度洛西汀、安非他酮、奮乃靜、丙戊酸。CYP450 2C19/2D6/3A4酶底物包括：（除抑制劑外）阿戈美拉汀、曲唑酮、米氮平、氯氮平、奧氮平、文拉法辛、伏硫西汀、利培酮、阿立哌唑、喹硫平、魯拉西酮、齊拉西酮、阿普唑侖、氯硝西泮、艾司唑侖、右佐匹克隆、佐匹克隆、唑吡坦、坦度螺酮、丁螺環(huán)酮；本研究中未聯(lián)合CYP450 2C19/2D6/3A4誘導(dǎo)劑。

1.2.4 統(tǒng)計(jì)分析方法采用SPSS 26.0進(jìn)行一般數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（n）或率（%）表示，經(jīng)Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)，本研究計(jì)量資料均不服從正態(tài)分布，數(shù)據(jù)結(jié)果以中位數(shù)M[第1四分位數(shù)（Q1），第3四分位數(shù)（Q3）]表示，兩獨(dú)立組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，多組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)并經(jīng)Bonferroni校正，采用多元線性回歸分析方法評(píng)價(jià)協(xié)變量對(duì)患者艾司西酞普蘭血藥濃度的影響，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料

本研究共納入1 881名門診患者，男605例（32.16%），女1 276人（67.84%），平均年齡29歲（22.00，39.00），ALT為18.00 u/L（12.00，28.00），AST為19.00 u/L（16.00，23.00），Scr為61.00 μmol/L（53.00，71.00）。日劑量為15 mg（10.00，20.00），血藥濃度為23.60 ng/mL（13.30，40.20），C/D為1.65 ng/（mL·mg）·d（0.93，2.56）。血藥濃度低于AGNP指南推薦的治療窗下限的538例（28.60%），治療窗內(nèi)的1 269例（67.46%），高于治療窗上限的72例（3.83%），高于警戒濃度的2例（0.11%）。C/D低于參考范圍的223例（11.86%），參考范圍內(nèi)的643例（34.18%），高于參考范圍的1 015例（53.96%），具體分布情況如表1。

表1 艾司西酞普蘭血藥濃度分布情況Table 1 Distribution of serum concentration of escitalopram

2.2 性別、年齡對(duì)血藥濃度和C/D的影響

由表2可見(jiàn)，女性組C/D較男性組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說(shuō)明性別可能影響艾司西酞普蘭血藥濃度，女性的血藥濃度較男性高；根據(jù)患者年齡分為兩組，＞30歲組的C/D較≤30歲組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示年齡可能影響血藥濃度，年齡越大，血藥濃度可能越高。

表2 各影響因素對(duì)艾司西酞普蘭血藥濃度和劑量校正濃度的影響Table 2 Effects of different variables on serum concentration and dose-adjusted serum concentration of escitalopram

2.3 肝功能、Scr對(duì)血藥濃度和C/D的影響

根據(jù)患者ALT、AST情況分為肝功能正常組和異常組，兩組C/D差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.168）。Scr異常組的C/D較正常組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.030），由于本研究中異常組Scr水平為輕度異常，是否可以考慮臨床意義有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本確認(rèn)。

2.4 藥物生產(chǎn)廠家、聯(lián)合用藥對(duì)血藥濃度和C/D的影響

根據(jù)藥物生產(chǎn)廠家不同分為丹麥靈北和四川科倫兩組，經(jīng)比較，兩組間C/D差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.379），提示藥物生產(chǎn)廠家不影響血藥濃度。根據(jù)是否聯(lián)合CYP2C19/2D6/3A4底物或抑制劑分為無(wú)聯(lián)合組、聯(lián)合底物組和聯(lián)合抑制劑組3組，經(jīng)組間兩兩比較，聯(lián)合抑制劑組C/D較無(wú)聯(lián)合組和聯(lián)合底物組高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），聯(lián)合底物組C/D較無(wú)聯(lián)合組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示聯(lián)合抑制劑和底物均可影響艾司西酞普蘭血藥濃度，且聯(lián)合抑制劑影響更大，其C/D是無(wú)聯(lián)合組的1.88倍。

2.5 血藥濃度與各影響因素的多元線性回歸分析

Spearman相 關(guān) 性 分 析 結(jié) 果 顯 示，Scr、ALT、AST、生產(chǎn)廠家與血藥濃度之間無(wú)相關(guān)關(guān)系，剔除后，采用多元線性回歸分析協(xié)變量對(duì)艾司西酞普蘭血藥濃度的影響。多元線性回歸模型VIF＜5，DW=1.754，各協(xié)變量之間不存在多重共線性，且殘差服從正態(tài)分布，回歸模型F=57.406（P＜0.001），說(shuō)明回歸模型較為可靠且顯著有意義，R2=0.130，提示模型擬合度一般。由多元線性回歸可見(jiàn)，日劑量、性別、年齡、聯(lián)合用藥對(duì)艾司西酞普蘭血藥濃度影響具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，影響程度大小的依次是：日劑量＞聯(lián)合抑制劑＞性別＞聯(lián)合底物＞年齡（均P＜0.05）。

3 討論

艾司西酞普蘭在肝臟經(jīng)CYP 2C19、3A4、2D6代謝，第一步通過(guò)CYP3A4和2C19進(jìn)行N-去甲基化，形成S-去甲基西酞普蘭，該代謝產(chǎn)物進(jìn)一步去甲基化，主要經(jīng)CYP2D6，形成S-雙去甲西酞普蘭。艾司西酞普蘭是CYP 1A2、2C9、2C19、2D6和3A4弱的抑制劑[7]，代謝酶的基因多態(tài)性可導(dǎo)致血藥濃度在個(gè)體間差異較大，此外，影響血藥濃度的因素還包括性別、年齡、生理狀況、遺傳因素、服藥依從性等。

本研究中，艾司西酞普蘭血藥濃度在治療窗內(nèi)占67.54%，低于下限的占28.63%，高于上限的占3.83%，但是C/D在參考范圍[（0.59～1.51 ng/（mL·mg）·d]的僅為34.22%，53.96%高于參考范圍，可能的原因是AGNP指南納入的中國(guó)人群的研究較少，研究表明亞洲人群中CYP450 2C19、2D6基因的慢代謝相關(guān)等位基因的頻率較白種人和黑人高[8-9]。而在其他精神藥物（如氨磺必利、齊拉西酮、氟伏沙明等）的研究中也顯示中國(guó)人群的C/D高于AGNP推薦的參考范圍[10-12]，因此有必要進(jìn)一步研究中國(guó)人群精神類藥物C/D的參考范圍。

表3 艾司西酞普蘭血藥濃度與各影響因素的多元線性回歸分析Table 3 Multiple linear regression analysis of serum concentration of escitalopram and various influencing factors

本研究結(jié)果顯示，性別、年齡、聯(lián)合用藥均可影響艾司西酞普蘭的血藥濃度，其中女性的血藥濃度較男性高，可能與女性的體表面積小、新陳代謝（女性代謝率比男性低約15%）較慢有關(guān)[12-13]。年齡也是影響藥物代謝的重要因素，隨著年齡的增長(zhǎng)生理機(jī)能如肝臟或腎臟功能逐漸減退，酶的活性也降低。研究表明，艾司西酞普蘭在老年患者中表觀清除率明顯較低[14-15]，與30歲以下相比，30～50歲的患者艾司西酞普蘭的清除率降低42.7%，65歲以上者顯著降低50%。本研究結(jié)果顯示，Scr水平輕度異常的患者C/D較正常組高，是否可以考慮臨床意義有待進(jìn)一步擴(kuò)大樣本探討。在RAO[16]的研究中發(fā)現(xiàn)輕、中度腎功能損害的患者艾司西酞普蘭清除率分別比健康志愿者低約15%和40%。艾司西酞普蘭與CYP2C19/2D6/3A4抑制劑，特別是與一些強(qiáng)的抑制劑氟西汀、氟伏沙明等聯(lián)合使用時(shí)，血藥濃度可顯著升高[16-18]；聯(lián)合經(jīng)相同底物代謝的藥物時(shí)，由于產(chǎn)生相互競(jìng)爭(zhēng)抑制而引起血藥濃度升高。本研究中，聯(lián)合CYP2C19/2D6/3A4底物組和抑制劑組血藥濃度較無(wú)聯(lián)合組均顯著升高，聯(lián)合底物組的C/D較無(wú)聯(lián)合組高19.29%，聯(lián)合抑制劑組的C/D是無(wú)聯(lián)合組的1.88倍。眾多研究結(jié)果也表明，聯(lián)合使用CYP450酶的抑制劑、其他SSRIs類藥物、鋰、丁螺環(huán)酮及一些同為CYP2C19/2D6/3A4底物的抗精神病藥，可引起艾司西酞普蘭血藥濃度蓄積，增加五羥色胺血清素綜合征、QT間期延長(zhǎng)及自殺的風(fēng)險(xiǎn)[13，19-20]。此外，長(zhǎng)期接受精神科藥物治療和合用多種藥物的患者，受到疾病和藥物相互作用頻率增加的影響，藥物的代謝和清除下降，濃度也會(huì)升高。

綜上所述，對(duì)于特殊患者或聯(lián)合多種藥物時(shí)應(yīng)從小劑量開(kāi)始使用艾司西酞普蘭，尤其應(yīng)該謹(jǐn)慎聯(lián)合CYP450酶的抑制劑，同時(shí)結(jié)合血藥濃度結(jié)果和臨床療效，制定個(gè)體化給藥方案。門診藥師/臨床藥師應(yīng)加強(qiáng)處方審核和用藥教育，保障臨床用藥安全、合理、有效。

局限性：本研究為單中心的回顧性研究，收集的基本臨床資料較少，多元線性回歸R2=0.130，說(shuō)明仍有眾多影響艾司西酞普蘭體內(nèi)濃度的因素未納入；其次，門診部分患者可能存在服藥依從性不好或不規(guī)律等情況，對(duì)血藥濃度和C/D可能存在一定影響。下一步需納入更多協(xié)變量如身高、體重、生活習(xí)慣、CYP 450酶的基因型、合并疾病等，加強(qiáng)藥學(xué)門診隨訪控制潛在的混雜因素進(jìn)行前瞻性研究。