方藝潔，彭 偉

（山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250014）

失眠是指在遺傳變異、生活壓力、重大生活事件以及大腦結(jié)構(gòu)和功能異常等因素的影響下，出現(xiàn)頻繁而持續(xù)的入睡困難或睡眠維持困難，并伴有神疲乏力、注意力缺陷和情緒不穩(wěn)定等特征的睡眠障礙[1-3]。流行病學(xué)研究表明，我國約45.4 %的人有睡眠障礙問題，且女性發(fā)病率明顯高于男性[4-5]?，F(xiàn)階段治療失眠的藥物主要包括苯二氮?類藥物、抗抑郁藥物、褪黑素類藥物等，但不良反應(yīng)如依賴性、耐受性、損害認(rèn)知功能和停藥反應(yīng)等問題也較多[6]。相較之下，中藥治療尤其是藥食兩用的中藥材不良反應(yīng)少且患者依從性較好，可從日常調(diào)護(hù)、改善體質(zhì)入手在根本上治療失眠，且在單純西藥治療的基礎(chǔ)上加用中藥治療失眠，其療效顯著優(yōu)于單獨(dú)使用西藥[7]。本文通過檢索藥食同源目錄大全[8-9]，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)篩選治療失眠的中藥材，從中醫(yī)證候分型入手總結(jié)藥食兩用中藥材在失眠中的應(yīng)用及作用機(jī)制，為針對(duì)失眠治療的臨床處方用藥、患者自我調(diào)護(hù)、開發(fā)保健新藥提供新思路。

1 失眠的病機(jī)

失眠的現(xiàn)代病理學(xué)發(fā)病機(jī)制仍在研究中，一般認(rèn)為與大腦皮層興奮性失常而過度覺醒、神經(jīng)遞質(zhì)釋放異常，如5-羥色胺（5-HT）、γ-氨基丁酸（GABA）等促眠物質(zhì)含量減少，神經(jīng)內(nèi)分泌軸（HPA軸）紊亂等有關(guān)[10-13]。另外，失眠引起促炎細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-1（IL-1β）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）等的分泌的增加，抑炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-4（IL-4）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）等減少從而抑制正常睡眠[14]。

從中醫(yī)角度分析，失眠病因廣泛，大致分為七類[15-16]：一是肝火擾心，肝郁化火，邪火擾動(dòng)心神，神不安則不寐；二是痰熱擾心，飲食不節(jié)導(dǎo)致脾胃食滯而釀生痰熱，痰蒙心竅、熱擾心神則不寐；三是心脾兩虛，《本草備要》[17]中言：“心生血，脾統(tǒng)血。思慮過多，則心脾傷而血耗，致有健忘、怔忡、驚悸諸病”。脾氣虛弱，運(yùn)化無力，氣血生化缺失來源，故不能上濡于心，以致心神失養(yǎng)而失眠；四是心腎不交，人體生命活動(dòng)是處于心腎相交、水火既濟(jì)的狀態(tài)下完成的，即腎陰能上養(yǎng)于心，以致心火不獨(dú)亢；心陽能下溫于腎，以致腎水不陰寒。若腎陰耗傷，則不能制約心火，使火盛神動(dòng)，心腎失交而神志不寧；五是心陰失養(yǎng)，心神為營血濡養(yǎng)，久病血虛或年邁血少而心血不足、心失所養(yǎng)，導(dǎo)致心神不安進(jìn)而失眠；六是心氣不足，則心悸、易驚易醒、終日惕惕；七是胃氣不和，《素問·逆調(diào)論》記載：“陽明者，胃脈也，胃者，六腑之海，其氣亦下行，陽明逆不得從其道，故不得臥也”，故后世常言“胃不和則臥不安”。

2 藥食兩用中藥材

2.1 肝火擾心

針對(duì)肝陽上亢、肝火擾心導(dǎo)致的失眠，天麻常作為藥膳原材料，是保健的優(yōu)品。天麻主治肝陽上亢的頭痛眩暈、肢體麻木等證?，F(xiàn)代藥理研究表明[18-21]，天麻主要含有酚性化合物及其苷類（天麻苷）、甾醇和有機(jī)酸類等成分，具有鎮(zhèn)靜催眠、抗驚厥、保護(hù)神經(jīng)元、抗焦慮、抗抑郁等作用。鄒寧等[18]研究表明，天麻素能明顯降低小鼠自主活動(dòng)興奮性，增加閾下劑量巴比妥鈉致小鼠睡眠數(shù)量；林靈等[22]研究發(fā)現(xiàn)，新鮮天麻經(jīng)益生菌發(fā)酵而成的天麻酵素能調(diào)節(jié)小鼠腦組織內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)含量，增加小鼠腦組織中5-HT、GABA、IL-1β含量、提高超氧化物歧化酶（SOD）活性從而具有鎮(zhèn)靜催眠的效果。

2.2 痰熱擾心

梔子能清降上擾之邪火、清利壅塞之痰熱，瀉心火而除煩，為治熱病心煩、躁擾不寧之要藥。梔子的日常使用十分廣泛，如梔子仁養(yǎng)生粥、橘紅梔子茶、菊苣梔子茶等。梔子常與淡豆豉相須為用，組成《傷寒論》中的梔子豉湯，淡豆豉辛散苦泄性涼，能清熱瀉火除煩，宣散內(nèi)郁胸中之邪熱，治療心中懊惱，煩熱不眠，二者皆為藥食兩用的中藥材，同用則有協(xié)同增效效果。成芬蔚等[23]對(duì)100組痰熱上擾型失眠患者用以梔子為主的方藥，療效顯著。趙仁云等[24]研究發(fā)現(xiàn)，含梔子方藥使失眠模型小鼠腦組織中多巴胺（DA）顯著降低，5-HT顯著升高，從而改善失眠癥狀；袁建偉等[25]發(fā)現(xiàn)梔子中主要成分梔子苷有抑制血漿中IL-1β水平和抗炎作用，從而發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)的作用。

2.3 心脾兩虛

2.3.1 龍眼肉 龍眼肉安神助眠，既不滋膩，又不壅滯，為滋補(bǔ)保健的美食良藥，治療心脾兩虛、氣血不足，心悸怔忡，健忘失眠?！侗静荼阕x》[26]中言：“龍眼肉心脾藥也，專能補(bǔ)養(yǎng)心脾營血，心脾足則思慮勞傷驚悸健忘等證皆可愈耳，豈特安神益智而已哉”。倪雪嬌等[27]研究發(fā)現(xiàn)，龍眼肉不同提取物對(duì)神經(jīng)細(xì)胞損傷有一定保護(hù)能力。低劑量龍眼肉甲醇提取物能增強(qiáng)小鼠睡眠頻率和睡眠時(shí)間，改善失眠[28]。

2.3.2 茯苓 茯苓甘味能補(bǔ)虛，益心脾而寧心安神；性淡能滲濕，利水濁以疏通心脈，常用治心脾兩虛，氣血不足之心悸，失眠，健忘。孟美黛等[29]研究表明，茯苓提取物可增強(qiáng)5-HT代謝途徑，回調(diào)參與晝夜節(jié)律的Arntl、Per1、Per2等表達(dá)水平改善大鼠神經(jīng)遞質(zhì)和晝夜節(jié)律紊亂，從而起到助眠作用。

2.3.3 刺五加 刺五加治療心脾兩虛、心神失養(yǎng)的失眠、多夢臨床療效確切，鐘曉波等[30]臨床觀察表明，刺五加腦靈液聯(lián)合扎來普隆片治療失眠癥可顯著改善睡眠情況。王晶瑤等[31]發(fā)現(xiàn)，刺五加水提物和醇提物均具有較好的鎮(zhèn)靜催眠作用，其作用機(jī)制可能與5-HT能和GABA能中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)。

2.4 心腎不交

2.4.1 阿膠 阿膠屬于血肉有情之品，補(bǔ)足腎陰故能制約上擾之心火，從而達(dá)到安神定志的效果，臨床多治療熱病傷陰，腎水虧而心火亢盛，心煩不得眠，經(jīng)典組方配伍如《傷寒論》中的黃連阿膠湯，黃連阿膠湯加減應(yīng)用于腦卒中后失眠陰虛火旺證患者效果顯著，可明顯改善患者臨床癥狀及睡眠質(zhì)量[32]。張忠陽等[33]研究發(fā)現(xiàn)，阿膠對(duì)人體有雙向調(diào)節(jié)作用，對(duì)長期失眠導(dǎo)致的大腦功能紊亂有較好的改善效果，黃連阿膠湯對(duì)失眠的作用機(jī)制可能與提高5-HT水平，降低DA水平有關(guān)。

2.4.2 遠(yuǎn)志 遠(yuǎn)志性善疏泄通達(dá)，既能開宣心氣以寧心安神，又能通達(dá)腎氣以強(qiáng)志不忘，是交通心腎、安定神志之佳品，適宜于治療心腎不交導(dǎo)致的心神不寧，失眠多夢，健忘驚悸。張曉輝等[34]分析匹斯堡睡眠質(zhì)量指數(shù)和中醫(yī)證候療效表明，以遠(yuǎn)志為主的方藥對(duì)于心腎不交的慢性失眠療效顯著，且無不良反應(yīng)。趙鑫等[35]研究發(fā)現(xiàn)，遠(yuǎn)志可改善心腎不交型大鼠的HPA軸功能，調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)水平，從而起到安神益智的功效。

2.4.3 五味子 五味子斂精以補(bǔ)腎、益氣以寧心，治陰血虧損，心神失養(yǎng)，或心腎不交之虛煩心悸、失眠多夢。方麗敏等[36]研究表明，五味子配伍苦參能有效縮短入睡潛伏期，延長持續(xù)睡眠時(shí)間。五味子醇甲可調(diào)控多巴胺系統(tǒng)，減少興奮活動(dòng)而延長睡眠時(shí)間，五味子乙素可提高外周腦組織和血中GABA含量來達(dá)到鎮(zhèn)靜催眠[37-38]作用。

2.4.4 蓮子 蓮子治心腎不交之虛煩、心悸、失眠者，日常使用形式常有百合蓮子粥、銀耳蓮子粥、蓮子心茶等。Sugimoto等[39]研究表明，蓮子的有效成分甲基蓮心堿具有中樞抑制作用，具有抗焦慮、鎮(zhèn)靜的作用，主要作用機(jī)制可能與5-HT神經(jīng)傳遞有關(guān)。

2.4.5 肉桂 肉桂通過強(qiáng)健腎本、溫通經(jīng)脈，使因下元虛衰不能固守所致上浮的虛陽回歸，故曰引火歸元，可治元陽虧虛，虛陽上浮所致的虛喘、心悸、失眠諸證。臨床常與黃連配伍組成經(jīng)典名方交泰丸，治療心腎不交型失眠。熊志明等[40]研究表明，小檗堿配伍肉桂醛，鎮(zhèn)靜催眠作用增強(qiáng)，配伍后催眠作用優(yōu)于單純使用黃連，配伍作用機(jī)制目前尚未清晰。關(guān)于肉桂作用于失眠的機(jī)制尚未見明確實(shí)驗(yàn)報(bào)道，洪曹棟等[41]根據(jù)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究推測肉桂配伍黃連可能通過調(diào)節(jié)GABA突觸等炎癥通路以及改善胰島素抵抗來發(fā)揮治療失眠的作用。

2.5 心陰失養(yǎng)

2.5.1 酸棗仁 始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，“養(yǎng)心、安神、斂汗，為之上品”，酸棗仁既能補(bǔ)肝血以藏魂不致驚擾，又能養(yǎng)心陰以安神改善入睡困難，尤宜于心肝陰血虧虛，心失所養(yǎng)之虛煩不眠，驚悸多夢。酸棗仁為主的組方如酸棗仁湯，臨床治療失眠應(yīng)用廣泛且療效確切，據(jù)觀察，酸棗仁湯聯(lián)合西藥治療肝郁血虛型抑郁癥的臨床療效優(yōu)于單用西藥[42]。張瞬波等[43]研究發(fā)現(xiàn)，酸棗仁總皂苷治療陰血虧虛證失眠的機(jī)制可能與下調(diào)大腦皮質(zhì)及海馬部位GABA受體的表達(dá)有關(guān)。Li等[44]發(fā)現(xiàn)，酸棗仁黃酮類化合物可能通過調(diào)控GABA能和5-HT神經(jīng)信號(hào)發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用。

2.5.2 柏子仁 柏子仁既美味又營養(yǎng)價(jià)值高，多用于心之陰血不足，心神失養(yǎng)之心悸怔忡、虛煩不眠、頭暈健忘等。柏子仁皂苷和柏子仁油、柏子仁總萜類成分均有鎮(zhèn)靜、催眠和耐缺氧作用，可改善睡眠質(zhì)量[45-46]。

2.5.3 麥冬 麥冬歸心經(jīng)，能養(yǎng)心陰，清心熱，并略具除煩安神作用。如《攝生秘剖》中的天王補(bǔ)心丹，其與生地黃、酸棗仁、柏子仁等養(yǎng)陰安神之品配伍，治療心陰虛有熱之心煩、失眠多夢等癥。趙博等[47]研究發(fā)現(xiàn)，麥冬能抑制小鼠的自主活動(dòng)，并能明顯延長小鼠戊巴比妥鈉協(xié)同閾劑量的睡眠時(shí)間，其作用機(jī)制仍需進(jìn)一步發(fā)掘。

2.5.4 大棗 大棗食用范圍廣，治心陰不足，肝氣失和導(dǎo)致的婦人臟躁，易悲傷欲哭，心中煩亂，睡眠不安者。如《金匱要略》中的甘麥大棗湯是典型的應(yīng)用方劑，可提高陰虛火旺型失眠患者的睡眠質(zhì)量，具有較好療效[48]。除此之外，大棗還用于治療血虛面色萎黃、心悸失眠。Jiang等[49]研究表明，大棗皂苷作為鎮(zhèn)靜催眠主要活性成分，通過降低單胺能系統(tǒng)活性，延長超閾值巴比妥類藥物誘導(dǎo)的睡眠時(shí)間。

2.5.5 首烏藤 首烏藤宜于陰虛血少之失眠多夢，若陰血虧虛發(fā)展致陰虛陽亢，出現(xiàn)燥擾不眠，則可與珍珠母、龍骨、牡蠣等藥配伍以潛陽安神。程思等[50]臨床發(fā)現(xiàn)，以首烏藤為主要藥物的首烏藤寧神糖漿合并重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療失眠的效果顯著，可有效延長睡眠時(shí)間并改善睡眠質(zhì)量。許曉伍等[51]研究發(fā)現(xiàn)，夜交藤提取物可能通過改善線粒體的超微結(jié)構(gòu)和增加Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶的含量而改善失眠。

2.5.6 丹參 《本草備要》言“丹參養(yǎng)神定志，通利血脈，實(shí)有神驗(yàn)”[17]，可治療熱入營血、耗傷陰分導(dǎo)致心血不足引起的心悸失眠、煩躁不安。丹參配合酸棗仁有助于提高臨床療效，尚叢珊等[52]研究發(fā)現(xiàn)，酸棗仁、丹參合用的加工品能明顯改善戊巴比妥鈉小鼠的入睡困難并延長其慢波睡眠期，減少覺醒次數(shù)，具有鎮(zhèn)靜催眠作用。研究表明[53-54]，丹參多酚酸鹽能降低腫瘤壞死因子（TNF-α）、IL-6、丙二醛（MDA）水平以保護(hù)腦組織神經(jīng)細(xì)胞，丹參素鈉可抑制HPA軸功能亢進(jìn)和增加單胺類神經(jīng)遞質(zhì)5-HT等的含量。

2.5.7 百合 百合的功用一是能直接補(bǔ)養(yǎng)心陰，二是通過清除內(nèi)熱以防止心陰耗傷，治療虛煩驚悸，失眠多夢，精神恍惚。百合配伍酸棗仁使用能使神經(jīng)遞質(zhì)GABA含量顯著上升，興奮性神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素（NE）、DA含量顯著下降，治療失眠療效顯著[55]。Wang等[56]研究發(fā)現(xiàn)百合甲醇提取物有一定的鎮(zhèn)靜催眠作用，鄭竹宏等[57]研究以百合為主的經(jīng)典方劑百合地黃湯中，各有效部位的鎮(zhèn)靜催眠作用可能與調(diào)節(jié)腦部單胺類神經(jīng)遞質(zhì)水平相關(guān)。

2.6 心氣不足

人參大補(bǔ)元?dú)?，尤能補(bǔ)益心氣、安神益智，適宜于心氣虛弱、心悸怔忡、失眠多夢。牟寧[58]研究發(fā)現(xiàn)人參皂苷Rk3在一定的有效劑量內(nèi)起催眠作用，機(jī)制涉及五羥色胺能系統(tǒng)，能有效提高睡眠質(zhì)量、改善失眠。Wang等[59]研究發(fā)現(xiàn)，人參糖蛋白調(diào)控嘌呤、煙酰胺及一系列必需氨基酸的代謝，參與類固醇激素生物合成，以改善小鼠睡眠質(zhì)量。Leem等[60]研究表明，人參提取物可增加睡眠剝奪大鼠前額葉皮層中神經(jīng)膠質(zhì)高親和性谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白Slc1a3和Slc1a2的mRNA和蛋白質(zhì)表達(dá)，從而可能導(dǎo)致細(xì)胞外谷氨酸水平的降低，減弱的谷氨酸能神經(jīng)傳遞將有助于減少大鼠的躁狂樣行為，起到鎮(zhèn)靜效果。

2.7 胃氣不和

紫蘇葉行氣和胃，可理脾胃滯氣，減輕腸胃負(fù)擔(dān)以改善睡眠質(zhì)量，金建明等[61]研究表明，紫蘇水提取物可降低正常小鼠的自主活動(dòng)，改善睡眠質(zhì)量從而達(dá)到鎮(zhèn)靜效果，高劑量下對(duì)戊四氮致小鼠驚厥潛伏期有一定延長作用。佛手通過疏達(dá)肝氣、調(diào)暢胃氣以安胃止痛，肝胃氣機(jī)暢達(dá)能緩解機(jī)體精神的緊張疲勞，從而提高睡眠質(zhì)量。胡文卓等[62]研究發(fā)現(xiàn)，佛手柑內(nèi)酯對(duì)氯苯丙氨酸（PCPA）失眠大鼠具有明顯的催眠作用，其作用機(jī)制與升高腦干內(nèi)5-羥吲哚乙酸（5-HIAA）、GABA含量有關(guān)。

3 結(jié)論與展望

失眠是臨床常見病，隨著化學(xué)藥品治療失眠的弊端日漸顯露，合理使用并開發(fā)藥食兩用中藥材治療失眠愈發(fā)引起人們關(guān)注。關(guān)于失眠的中醫(yī)治療注重瀉實(shí)補(bǔ)虛、養(yǎng)血安神和調(diào)節(jié)心脾腎三臟氣血陰陽平衡，側(cè)重于調(diào)理多臟腑功能之間的互動(dòng)聯(lián)系。近年，藥食兩用中藥材治療失眠的機(jī)制研究取得了較大的成就，主要機(jī)制為降低大腦皮層興奮性以減輕過度覺醒、調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)如5-HT、GABA等釋放、影響晝夜節(jié)律相關(guān)蛋白的表達(dá)水平、改善HPA軸功能等。但其中涉及的信號(hào)通路、基因表達(dá)等尚不明確，且選取的研究指標(biāo)過于單一，目前藥物機(jī)制的實(shí)驗(yàn)研究尚未與臨床用藥形成統(tǒng)一，臨床樣本量較少，缺乏說服力，如何精準(zhǔn)應(yīng)用藥食兩用中藥材并使其廣泛地作用于失眠的日常保健治療中，有待更多研究和臨床工作。

表1 藥食兩用中藥材藥性歸經(jīng)、成分及功效