粟 林，賴翔宇，李拓穎，敬懷志

（1.重慶大學附屬腫瘤醫(yī)院，重慶 400030；2.電子科技大學醫(yī)學院附屬綿陽醫(yī)院·四川省綿陽市中心醫(yī)院，四川 綿陽 621000）

吲哚布芬為新型抗栓藥物，可逆性地抑制血小板環(huán)氧合酶1（COX-1）的活性，從而抑制血小板活化，具有抗凝、舒張血管、抑制單核細胞組織因子、抗纖維化等作用［1-2］。其臨床適應證包括缺血性腦卒中、心肌梗死、非瓣膜性心房顫動，尤其是在預防、治療周圍血管疾病及靜脈血栓形成方面優(yōu)勢明顯［3］。LEE等［4］的研究發(fā)現，吲哚布芬（200 mg，每日2次）與阿司匹林（200 mg，每日1次）的生化、功能及臨床效果相似。但BARILLA等［5］的研究顯示，其抗血小板聚集作用明顯優(yōu)于阿司匹林。目前，吲哚布芬僅作為無法耐受其他抗血小板藥物治療的替代藥物，其循證醫(yī)學證據資料還不夠充分，其有效性、安全性尚需更多的前瞻性研究證實。為此，回顧性分析了我院2019年住院患者吲哚布芬的使用情況，分析吲哚布芬的臨床使用特點、存在的問題及原因，為臨床合理使用提供借鑒。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 資料收集

通過四川省綿陽市中心醫(yī)院醫(yī)院信息系統（HIS）選取2019年1月至12月使用吲哚布芬（杭州中美華東制藥有限公司，規(guī)格為每片200 mg）住院患者的全部病歷資料335份。收集患者一般資料，包括性別、年齡、科室、臨床診斷、用法用量等，以及用藥期間合用其他抗栓藥物、出血事件等。

1.3 統計學處理

采用SPSS 23.0統計學軟件分析。計量資料符合正態(tài)分布，以±s表示；非正態(tài)分布參數使用分類變量，以頻數或百分率（%）表示。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者基本情況及特征

335例 患 者 中，男212例（63.28%），女123例（36.72%）；年齡22～98歲，平均（63.40±17.33歲），≥65歲240例（71.64%）；平均住院天數（10.79±6.41）d。

2.2 科室分布

患者主要集中于腎臟病內科和心血管內科，占83.58%（280/335），其中腎臟病內科與心血管內科使用例數接近，且男性約為女性的2倍。詳見表1。

表1 吲哚布芬使用量排名前5科室分布（n=335）Tab.1 Distribution of the top five departments with a more useamount of indobufen（n=335）

2.3 用藥適應證分布

根據藥品說明書及相關指南推薦，符合用藥指征的有308例（91.94%），其中142例（46.10%）患者在未經阿司匹林治療或未進行高危因素評估時選擇吲哚布芬為首選方案。超藥品說明書用藥3例（0.90%），無指征用藥24例（7.16%）。詳見表2。

表2 用藥適應證分布（n=335）Tab.2 Distribution of indications of medication（n=335）

2.4 用法用量及療程

335例患者中，吲哚布芬使用維持劑量100 mg/d 16例，200 mg/d 183例，400 mg/d 136例；用藥療程為1～30 d（表2），以藥品不良反應、疾病情況變化、換用其他抗栓藥物為停藥指征。

2.5 出血事件發(fā)生情況

吲哚布芬最常見的不良反應為出血，335例患者中有48例（14.33%）發(fā)生出血事件，其中主要出血事件3例（6.25%），小出血病例10例（20.83%），輕微出血病例35例（72.91%）。按出血部位，消化道出血27例，牙齦出血8例，鼻出血5例，球結膜出血2例，多部位皮下出血3例，其他3例。

2.6 合用其他抗栓藥物及出血情況

吲哚布芬合用其他抗栓藥物包括具有活血化瘀作用的中成藥物（如注射用血栓通、注射用血塞通、丹紅注射液等），其他抗血小板藥物（如氯吡格雷、替格瑞洛、替羅非班），其他非甾體抗炎藥（如美洛昔康、氯諾昔康、布洛芬等），抗凝藥物（如華法林、達比加群、低分子肝素等）。335例患者中，116例（34.63%）未合用上述藥物，219例（65.37%）合用至少1種上述藥物，人均合用 種 類 為（1.18±1.25）種，合 用1～3種196例（58.51%）。結果見表3和表4。

表3 合用藥品種類及出血情況Tab.3 Types of combined drugs and the incidence of bleeding events

表4 合并用藥及相關出血發(fā)生情況Tab.4 Combination of drugs and the incidence of related bleeding events

3 討論

3.1 適應證分析

吲哚布芬為非類固醇類血小板抑制劑，通過細胞、生化、血液等多方面實現抗血小板效應，可逆性地抑制血小板COX，減少血栓素A2（TXA2）合成；抑制多種內源物質誘導的血小板凝集，降低血小板黏附；產生擴張血管作用［1，6］。

本研究中吲哚布芬主要用于腎內科、心血管內科的血液透析置管，以及急性冠狀動脈綜合征患者的血栓預防及治療，與該藥品說明書及中國醫(yī)師協會心血管內科醫(yī)師分會發(fā)布的專家共識［7］一致。腎透析患者需長期留置中心靜脈導管，血栓和纖維鞘形成是影響導管通暢的主要并發(fā)癥，故預防導管血栓栓塞極為重要。臨床研究表明，常規(guī)使用華法林、阿司匹林能有效預防腎透析患者血栓和纖維鞘形成［8-9］。吲哚布芬較阿司匹林能更有效地預防維持性血液透析患者動靜脈內瘺術后的血栓形成［10］，且較華法林有較少的藥物相互作用，可避免定期監(jiān)測凝血功能，降低出血風險。目前，尚無研究報道吲哚布芬致腎功能損傷或腎功能惡化。

阿司匹林抗血小板作用相對較弱［11］，但部分患者不耐受低劑量的阿司匹林，如老年人易出現嚴重的胃腸道反應、支氣管痙攣或皮膚過敏等［12-13］。對于必須進行雙聯抗血小板的急性冠狀動脈綜合征患者發(fā)生上述情況，快速脫敏方法也不能滿足盡快治療的需要，且還存在遲發(fā)過敏反應或脫敏失敗的風險［14］。吲哚布芬抗血小板作用短暫，停藥后24 h內血小板功能可恢復，能縮短因抗血小板而引起出血的時間。對于不穩(wěn)定型心絞痛患者，規(guī)范化吲哚布芬治療較小劑量阿司匹林能更好地抑制TXA2合成［15］。LATIB等［16］在冠狀動脈支架置入術時使用含吲哚布芬的雙聯抗血小板方案，可降低臨床心源性死亡率、支架內血栓形成及心肌梗死發(fā)生率。吲哚布芬所致胃腸道紊亂發(fā)生率顯著低于阿司匹林［17］。一項Meta分析結果［18］顯示，吲哚布芬對缺血性心腦血管疾病患者的心血管死亡、腦卒中發(fā)生率、心肌梗死等的作用與阿司匹林相當，但總體出血、胃腸道反應等的發(fā)生率低于阿司匹林。目前，關于吲哚布芬的高質量臨床數據并不充足，相關指南［7，19］僅將其作為阿司匹林不耐受或低反應時的替代藥物。本研究中，308例患者適應證符合吲哚布芬的用藥指征，其中142例患者在未經阿司匹林治療或未進行高危因素評估的情況下將吲哚布芬作為首選方案，存在遴選藥品不嚴謹問題；24例患者為無指征用藥，分別用于肺栓塞、血液系統疾病血栓、人工瓣膜置換術后引起的血栓栓塞并發(fā)癥，且該臨床診斷無藥品說明書及相關指南推薦。

3.2 用法用量分析

吲哚布芬藥品說明書推薦200～400 mg/d，分2次服用；65歲以上老年患者和腎功能不全者應酌情減量，維持劑量為100～200 mg/d。指南推薦用法為200 mg（負荷量），繼以100 mg，每日2次［20］。本研究中吲哚布芬的用藥劑量范圍為100～400 mg/d，與藥品說明書推薦劑量一致。本研究中，39例合并有腎功能不全、高齡（≥65歲）患者維持劑量為400 mg/d，并未進行對應的減量治療，增加了出血風險。

3.3 安全性分析

吲哚布芬常見不良反應為出血，尤其是消化道出血。其高風險人群包括高齡（≥65歲）、消化道損傷或出血、消化道腫瘤、顱內出血等病史、高尿酸血癥及痛風、貧血、幽門螺桿菌感染等［6］，故采集病史尤為重要。本研究中使用吲哚布芬的患者中，65歲及以上240例（71.64%），出血風險有所增加。45例發(fā)生出血的患者中，36例合并有高齡、高血壓、腎功能不全、胃腸道損傷等高危因素；27例患者為胃腸道出血，表現為大便潛血、尿隱血陽性、黑便。因此，使用吲哚布芬治療前應充分篩查患者高危因素，以防范出血風險。

3.4 聯合用藥分析

本研究中吲哚布芬聯合用藥的現象普遍（65.37%），合用不少于3種藥物的52例（15.52%），合用5種7例（2.09%）。隨著聯合其他抗栓藥物品種的增多，出血、重大出血事件發(fā)生情況隨之增加。聯合用藥最常見于心血管內科，以活血化瘀的中藥注射劑為首選。2017年，國家醫(yī)保目錄對含丹紅注射液在內的26種中藥注射劑進行嚴格控制［21］；2019年，血栓通、血塞通也被納入受限制目錄［22］；2020年，丹紅注射液從醫(yī)保目錄中剔除［23］。國家就中藥注射劑普遍存在的安全性、不規(guī)范使用等問題，嚴格限制了中藥注射劑在醫(yī)療機構的使用。中成藥已不作為相關指南推薦使用，同時不必要的聯合用藥既增加患者的出血風險，又加劇患者的經濟負擔。臨床藥師應充分發(fā)揮作用，避免不合理聯合用藥。

3.5 合理用藥建議

該院吲哚布芬使用情況存在較大的科室差異性、適應證遴選藥品不嚴謹、用法用量不準確、聯合用藥不合理等問題。建議臨床使用吲哚布芬時，臨床醫(yī)師及臨床藥師都應具備循證醫(yī)學、循證藥學思維，加強對藥品適應證的管控、高危因素篩查、用藥監(jiān)護，避免不必要的重復用藥，降低藥品不良反應發(fā)生率，保障患者用藥的合理性。本研究中僅觀察了住院期間的出血事件，觀察時間相對較短，但預防栓塞是長期治療過程，并未能完全監(jiān)測患者所有的吲哚布芬相關性出血不良事件。