麻冬梅，李鳳啟，張敏，范少杰

［周口市婦幼保健院（市兒童醫(yī)院）1.西藥房；2.兒科，河南 周口 466000；3.周口市傳染病醫(yī)院結(jié)核病三病區(qū)，河南 周口466000］

巨細(xì)胞病毒性（CMV）肝炎為一類因CMV 感染而發(fā)病，并以肝功能異常、肝脾腫大以及黃疸等為主要癥狀的，最終可進(jìn)展為肝衰竭甚至死亡的疾?。?］。患者多疾病進(jìn)展緩慢且起病隱匿，若治療不及時(shí)患兒易出現(xiàn)肝衰竭甚至危及其生命，然而臨床針對(duì)該病并無完善、統(tǒng)一的治療標(biāo)準(zhǔn)方案［2］。更昔洛韋是一種高活性的抗CMV 制劑，也是臨床CMV 肝炎患兒治療一線用藥，但患兒可能出現(xiàn)肝損害以及骨髓抑制等不良反應(yīng)，且治療效果有限，故尋求有效、合理的用藥方案十分必要［3］。丙種球蛋白為一類類似于人體免疫球蛋白G（IgG）及其亞型類似的藥物，對(duì)人體免疫有較強(qiáng)增強(qiáng)效果，大劑量應(yīng)用不僅可提升患兒免疫力，還能對(duì)其毒素進(jìn)行中和，對(duì)其異常免疫進(jìn)行阻斷，從而對(duì)患兒肝臟進(jìn)行保護(hù)減少其肝損傷的進(jìn)展，采用其與更昔洛韋聯(lián)合治療CMV 肝炎患兒可能會(huì)取得較好的治療效果［4］，本研究CMV 肝炎患兒采用更昔洛韋聯(lián)合大劑量丙種球蛋白治療，并觀察其效果及對(duì)患兒肝功能及肝脾回縮效果的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年5 月至2020 年3 月周口市婦幼保健院（市兒童醫(yī)院）CMV 肝炎患兒98 例作為研究對(duì)象，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將其分為兩組。輔療組49 例，其中女18 例，男31 例；病程（1.71±0.84）個(gè)月；年齡（56.73±11.06）d；肝腫大程度：重度8 例，中度22 例，輕度19 例。常規(guī)組49 例，其中女20 例，男29 例；病程（1.55±0.79）個(gè)月；年齡（57.32±11.54）d；肝腫大程度：重度7 例，中度21 例，輕度21 例。兩組年齡等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①均滿足CMV 肝炎相關(guān)診斷［5］，且丙肝、甲肝和乙肝全套檢查均顯示相應(yīng)抗體陰性，風(fēng)疹、EB 以及單純皰疹病毒亦顯示陰性；②患兒血抗CMV-lgM 檢查陽性、谷丙轉(zhuǎn)氨酶上升且表現(xiàn)為黃疸消退延遲等癥狀；③監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書，倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并心臟以及代謝、血液系統(tǒng)等先天不全患兒；②中毒性肝炎以及藥物相關(guān)型肝炎患兒；③研究治療及用藥相關(guān)禁忌證患兒；④合并膽道畸形等病變者等。

1.2 方法

常規(guī)組患兒接受保肝、退黃，合并心肌酶譜異常變化的患兒給以心肌營養(yǎng)制劑對(duì)癥支持、伴感染的患兒給予抗生素抗感染等常規(guī)治療，以及更昔洛韋（國藥準(zhǔn)字H20051265，上海新亞藥業(yè)有限公司）5 mg/kg 溶于5%葡萄糖注射液100 mL中，12 h/次靜脈滴注，給藥間隔＞1 h，持續(xù)給藥2周。待患兒尿CMV-DNA 檢測(cè)變?yōu)殛幮院蠼邮芫S持性給藥，輔療組在該基礎(chǔ)上加用凍干靜注人免疫球蛋白（丙種球蛋白）（國藥準(zhǔn)字S10980010，江西博雅生物制藥股份有限公司）400 mg/（kg·d）大劑量肌肉注射，持續(xù)給藥5 d，其余治療同常規(guī)組，均治療4 周后觀察效果。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 退黃療效 觀察并記錄各患兒尿CMV-DNA轉(zhuǎn)陰、血CMV-IgM 轉(zhuǎn)陰、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）恢復(fù)正常時(shí)間、總膽紅素（TBIL）恢復(fù)正常時(shí)間和黃疸消退時(shí)間，其中，血CMV-IgM 以酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定，尿CMV-DNA 則行聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)測(cè)定，比較兩組患兒以上指標(biāo)差異評(píng)價(jià)其退黃效果。

1.3.2 肝脾回縮效果 分別在治療前、4 周末采用B 超對(duì)各患兒脾、肝進(jìn)行檢查，比較其肝脾回縮效果。

1.3.3 肝功能 分別對(duì)各患兒治療前及4 周末血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、ALT、直接膽紅素（DBIL）和TBIL 等肝功能指標(biāo)以全自動(dòng)生化分析儀（型號(hào)：CM-800，基蛋生物科技股份有限公司）測(cè)定。

1.3.4 不良反應(yīng) 記錄各患兒中性粒細(xì)胞減少發(fā)生情況并比較。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，比較用t檢驗(yàn)；計(jì)量資料用百分率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組退黃療效比較

輔療組患兒尿CMV-DNA 轉(zhuǎn)陰、血CMV-IgM轉(zhuǎn)陰、ALT 恢復(fù)正常、TBIL 恢復(fù)正常和黃疸消退時(shí)間均快于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患兒尿CMV-DNA 轉(zhuǎn)陰、血CMV-IgM 轉(zhuǎn)陰和黃疸消退時(shí)間比較（n=49,,d）

表1 兩組患兒尿CMV-DNA 轉(zhuǎn)陰、血CMV-IgM 轉(zhuǎn)陰和黃疸消退時(shí)間比較（n=49,,d）

2.2 兩組肝脾回縮效果比較

輔療組治療4 周末脾及肝均較常規(guī)組明顯減小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患兒肝脾回縮效果比較（n=49,）

表2 兩組患兒肝脾回縮效果比較（n=49,）

注：?組內(nèi)比，P＜0.05。

2.3 兩組肝功能有關(guān)指標(biāo)比較

輔療組治療4 周末GGT、ALT、DBIL 和TBIL 均較常規(guī)組明顯減小，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患兒GGT、ALT、DBIL 和TBIL 比較（）

表3 兩組患兒GGT、ALT、DBIL 和TBIL 比較（）

注：1）組內(nèi)比，P＜0.05；2）組間比，t=6.751 0,22.101 5,9.766 3,11.797 1,P=0.000 0,0.000 0,0.000 0,0.000 0。

2.4 兩組患兒不良反應(yīng)比較

輔療組發(fā)生中性粒細(xì)胞減少2 例，常規(guī)組發(fā)生9 例，輔療組低于常規(guī)組（χ2=5.017 8,P=0.025 1），均停止用藥5 d 后緩解，尿常規(guī)和腎功能兩組均正常，且均無腦水腫出現(xiàn)。

3 討論

CMV 為皰疹病毒中的一類，具有較強(qiáng)的潛伏-活化特性，以人類為主要宿主，侵入機(jī)體后其逆轉(zhuǎn)錄酶可參與RNA 向DNA 的轉(zhuǎn)錄進(jìn)程，以進(jìn)行自身的增值，患兒免疫正常時(shí)多無明顯癥狀，免疫力降低時(shí)，可表現(xiàn)出多系統(tǒng)、多臟器特別是肝臟的損害［6］。有研究顯示［7］：嬰幼兒肝炎中，45.3%～78.5%左右和感染CMV 相關(guān)，并表現(xiàn)出肝脾腫大、肝損傷和黃疸等，其中，10%～15%的患兒患病遠(yuǎn)期可出現(xiàn)視力、聽力和智力等神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，故對(duì)其有效、積極治療對(duì)臨床意義重大。更昔洛韋為兒童CMV 感染首選藥物，可對(duì)具有廣譜抗病毒活性，但其治療所需時(shí)間長，療效有限且費(fèi)用較高，患兒還可能出現(xiàn)骨髓抑制、肝損傷等后遺癥，臨床對(duì)CMV 的治療也無完善、標(biāo)準(zhǔn)的治療規(guī)范，故尋求科學(xué)、有效的用藥方案是該病臨床治療的重點(diǎn)。

丙種球蛋白是一種提取自人混合血漿中的，可提升機(jī)體免疫球蛋白的制劑，可對(duì)患兒體內(nèi)免疫因子和細(xì)胞進(jìn)行調(diào)節(jié)，還可阻斷血小板聚集和細(xì)菌等病原體，常用于小兒支原體肺炎、川崎病以及血小板減少性紫癜等的治療［8］。本研究輔療組患兒尿CMV-DNA 轉(zhuǎn)陰、血CMV-IgM 轉(zhuǎn)陰、ALT 恢復(fù)正常、TBIL 恢復(fù)正常和黃疸消退時(shí)間均快于常規(guī)組；肝脾回縮：4 周末脾及肝均較常規(guī)組明顯減小；肝功能：4 周末GGT、ALT、DBIL 和TBIL 均較常規(guī)組明顯減小，輔療組不良反應(yīng)中性粒細(xì)胞減少癥低于常規(guī)組（P＜0.05）。提示，常規(guī)更昔洛韋抗CMV 病毒治療基礎(chǔ)上聯(lián)合大劑量丙種球蛋白輔助治療CMV 肝炎可有效促進(jìn)患兒黃疸消退，同時(shí)改善患兒肝功能和肝脾回縮狀態(tài)，且不良反應(yīng)較常規(guī)組低，分析原因：更昔洛韋在進(jìn)入人體后的由CMV UL97 基因編碼的蛋白激酶進(jìn)行初次磷酸化，因此，在機(jī)體感染CMV 后其在被感染的細(xì)胞中較未感染細(xì)胞活性強(qiáng)100 倍，而表現(xiàn)出較高的CMV 選擇性［9］。丙種球蛋白注射液中富含免疫球蛋白G（IgG）和相關(guān)亞型，大劑量給予后患兒體內(nèi)IgG 血清含量迅速升高，對(duì)其體內(nèi)CMV 病毒產(chǎn)生抵抗和快速清除效應(yīng)，還可封閉患兒巨噬細(xì)胞FC 相關(guān)受體，與CMV 病毒上相應(yīng)抗體相結(jié)合形成螯合物，從而被機(jī)體排出體外，此外，丙種球蛋白中還包含有麻疹、流感、CMV 以及柯薩奇等病毒的特異性、針對(duì)性抗體，可在病毒入侵早期快速、有效的對(duì)CMV 抗原進(jìn)行中和，進(jìn)而對(duì)其介導(dǎo)的相關(guān)免疫反應(yīng)進(jìn)行封閉；還可參與患兒細(xì)胞、體液免疫以及免疫調(diào)節(jié)進(jìn)程，抑制CMV 病毒的復(fù)制進(jìn)程，進(jìn)而有效輔助更昔洛韋的抗病毒作用，促進(jìn)相關(guān)癥狀的改善［10］。另有學(xué)者將丙種球蛋白和干擾素聯(lián)合用于傳染性單核細(xì)胞增多癥后發(fā)現(xiàn)，增加丙種球蛋白治療后患兒T 淋巴細(xì)胞相關(guān)亞群水平得到有效調(diào)節(jié)，ALT 等肝功能指標(biāo)也得到有效改善，得出丙種球蛋白對(duì)患兒免疫功能以及肝功能有較好提高作用，與本研究所觀察到的患兒肝功能改善效果相一致［11］。丙種球蛋白聯(lián)合更昔洛韋治療后患兒不良反應(yīng)減少，可能是由于丙種球蛋白中的IgG 與人體IgG 具有同源性，且其不僅可以提升患兒IgG 血清含量還可對(duì)其髓鞘的再生產(chǎn)生促進(jìn)作用，保護(hù)患兒神經(jīng)系統(tǒng)，阻斷CMV 自肝臟向其他臟器擴(kuò)散，減少不良反應(yīng)和后遺癥的出現(xiàn)［12］。

綜上所述，CMV 肝炎患兒常規(guī)更昔洛韋治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合丙種球蛋白大劑量肌注輔助治療可有效促進(jìn)其黃疸消退，改善肝脾回縮癥狀的同時(shí)提升其肝功能，且不良反應(yīng)較少。本研究觀察時(shí)間較短，患兒例數(shù)有限，且未對(duì)治療前、后患兒細(xì)胞、體液免疫相關(guān)因子變化進(jìn)行測(cè)定、比較，后期將擴(kuò)大患兒數(shù)量，補(bǔ)充相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)內(nèi)容，多方位、多層次的進(jìn)行研究，以期為臨床CMV 肝炎治療提供參考。