張椏銘，周千琦，王劍平

（鶴壁市人民醫(yī)院 藥學(xué)部，河南 鶴壁 458030）

非小細(xì)胞肺癌是指除小細(xì)胞肺癌之外的惡性腫瘤，包括常見的鱗狀細(xì)胞癌，腺癌，大細(xì)胞癌等。肺腺癌屬于非小細(xì)胞癌的一種，多起源于支氣管黏膜上皮［1］。肺腺癌患者的治療臨床上多采用多西他賽聯(lián)合順鉑化療治療，可改善咳嗽、胸痛等癥狀，但可能出現(xiàn)手腳麻木［2］。研究［3］表明，吉非替尼可改善表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）陽性晚期非小細(xì)胞肺癌患者的抑制肺癌腦轉(zhuǎn)移，延長患者生存期。本研究旨在探討吉非替尼對老年EGFR 突變陽性肺腺癌患者腫瘤標(biāo)志物、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9,MMP-9）及基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1（tissue inhibitor of metalloproteinase-1,TIMP-1）水平的影響及安全性，現(xiàn)探究如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取鶴壁市人民醫(yī)院2020 年2 月至2021 年10 月100 例老年EGFR 突變陽性肺腺癌患者作為研究對象，依據(jù)治療藥物不同分為化療組和靶向組?；熃M50 例，男29 例，女21 例；年齡61～72 歲，平均（67.00±2.28）歲；有吸煙史31 例，無吸煙史19 例；腫瘤位置為左肺30 例，右肺20 例。靶向組50 例，男27 例，女23 例；年齡61～72 歲，平均（66.00±2.35）歲；有吸煙史29 例，無吸煙史21 例；腫瘤位置為左肺28 例，右肺22 例。兩組基線資料經(jīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①經(jīng)病理檢查確診為肺腺癌；②均為EGFR突變陽性；③年齡61～72 歲；④患者與家屬均已簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①其它惡性腫瘤；②嚴(yán)重心腦血管疾病；③認(rèn)知功能障礙。

1.4 方法

1.4.1 化療組 給予多西他賽聯(lián)合順鉑治療。于第1 d 靜脈滴注多西他賽（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093092，規(guī)格：0.5 mL∶20 mg/s）75 mg/m2，于第1 至3 天靜脈滴注順鉑注射液（江蘇豪森藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20010743，規(guī)格：20 mL∶20 mg）75 mg/m2，21 d 為1 個(gè)周期，連續(xù)治療3 個(gè)周期。

1.4.2 靶向組 增加吉非替尼治療。給予吉非替尼片［齊魯制藥（海南）有限公司，國藥準(zhǔn)字H20163465，規(guī)格：250 mg/片］口服治療，1 片/次，1 次/d。21 d 為1 個(gè)周期，連續(xù)治療3 個(gè)周期。

1.5 觀察指標(biāo)

腫瘤標(biāo)志物：比較兩組治療前、治療3 個(gè)周期末腫瘤標(biāo)志物。于患者清晨空腹?fàn)顟B(tài)下，抽取5 mL 肘靜脈血，以2 600 r/min 離心，持續(xù)11 min，分離血清，取適量血清標(biāo)本采用放射免疫試劑盒（上海信帆生物科技有限公司）測定癌胚抗原（CEA）、糖類抗原153（CA153）、糖類抗原125（CA125）、糖類抗原199（CA199）水平。

血清相關(guān)因子水平：比較兩組治療前、治療3 個(gè)周期末血清相關(guān)因子水平。余2 mL 采用酶聯(lián)免疫吸附試劑盒（南京卡米洛生物工程有限公司）測定MMP-9、TIMP-1、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）水平。

生存質(zhì)量：比較兩組治療前、治療3 個(gè)周期末生存質(zhì)量。①癌癥患者生存質(zhì)量評定量表（EORTC-QLQ-C30）評估生存質(zhì)量，分?jǐn)?shù)0～100 分，分?jǐn)?shù)越低表示生存質(zhì)量越差；②癌癥治療功能評價(jià)量表（FACT-L）評估生存質(zhì)量，共36 個(gè)條目，每個(gè)條目分?jǐn)?shù)0～4 分，分?jǐn)?shù)越低表示生存質(zhì)量越高。

不良反應(yīng)：比較兩組治療3 個(gè)周期期間不良反應(yīng)。包括白細(xì)胞減少、胃腸道反應(yīng)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高、手腳麻木等。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

參照SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者腫瘤標(biāo)志物比較

兩組患者治療3 個(gè)周期末CEA、CA199、CA125、CA153 水平較治療前降低，靶向組低于化療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者腫瘤標(biāo)志物比較（n=50,）

表1 兩組患者腫瘤標(biāo)志物比較（n=50,）

注：?與同組治療前比較，P＜0.05。

2.2 兩組患者血清相關(guān)因子水平比較

兩組患者治療3 個(gè)周期末MMP-9、TIMP-1、NSE 水平較治療前降低，靶向組低于化療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者血清相關(guān)因子水平比較（n=50,）

表2 兩組患者血清相關(guān)因子水平比較（n=50,）

注：?與同組治療前比較，P＜0.05。

2.3 兩組患者生存質(zhì)量比較

兩組患者治療3 個(gè)周期末EORTC-QLQ-C30、FACT-L 評分較治療前升高，且靶向組高于化療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者生存質(zhì)量比較（n=50,,分）

表3 兩組患者生存質(zhì)量比較（n=50,,分）

注：?與同組治療前比較，P＜0.05。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)情況比較

化療組白細(xì)胞減少1 例、胃腸道反應(yīng)2 例、手腳麻木1 例；靶向組谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高1 例、胃腸道反應(yīng)1 例。靶向組不良反應(yīng)率4.00%（2/50）低于化療組8.00%（4/50），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.177,P=0.674）。

3 討論

肺腺癌早期不會(huì)有明顯的癥狀，但體質(zhì)虛弱的部分人群會(huì)出現(xiàn)痰液里面帶有血絲，咳嗽不止，胸口悶痛、呼吸急促以及低熱等，隨著疾病進(jìn)展，出現(xiàn)骨關(guān)節(jié)出現(xiàn)明顯的腫脹以及疼痛、聲音嘶啞、消瘦等。臨床上針對肺腺癌的治療多以多西他賽聯(lián)合順鉑化療為主，可改善腫瘤標(biāo)志物水平，但長期應(yīng)用可能引起白細(xì)胞減少［4］。研究［5］表明，吉非替尼靶向治療EGFR 陽性晚期非小細(xì)胞肺癌，可改善呼吸困難、聲音嘶啞等癥狀，提高生活質(zhì)量。

多西他賽為紫杉類藥物，對微管蛋白聚合作用具有加強(qiáng)作用，破壞腫瘤細(xì)胞增殖，聯(lián)合順鉑的抗癌譜廣作用強(qiáng)的特點(diǎn)，發(fā)揮抗腫瘤協(xié)同作用，但患者易產(chǎn)生耐藥，影響化療效果，致使腫瘤標(biāo)志物水平的改善效果不明顯［6］。吉非替尼對EGFR酪氨酸激酶配體與EGFR 的結(jié)合具有拮抗作用，抑制受體二聚化的發(fā)生，避免酪氨酸激酶區(qū)域磷酸化，對信號傳導(dǎo)的刺激具有抑制作用，拮抗腫瘤細(xì)胞分裂增殖進(jìn)程，抑制腫瘤的進(jìn)展，發(fā)揮抗腫瘤作用，降低CEA 釋放，抑制糖基化轉(zhuǎn)移酶活性，避免細(xì)胞表面糖類物質(zhì)的形狀改變，降低糖類抗原的分泌，調(diào)節(jié)腫瘤標(biāo)志物水平［7］。研究顯示靶向組治療3 個(gè)周期末CEA、CA199、CA125、CA153 水平低于化療組，表明吉非替尼可調(diào)節(jié)腫瘤標(biāo)志物水平。

MMP-9 屬于基質(zhì)金屬蛋白酶家族的一種，在惡性腫瘤中過量表達(dá)。TIMP-1 對MMP-9 的活性具有抑制作用。NSE 是一種酸性的烯醇化酶異構(gòu)體，存在于神經(jīng)元、神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞及神經(jīng)細(xì)胞來源的腫瘤組織中。結(jié)果顯示靶向組治療3 個(gè)周期末MMP-9、TIMP-1、NSE 水平低于化療組，表明吉非替尼可調(diào)控血清相關(guān)因子水平。多西他賽聯(lián)合順鉑治療可抑制腫瘤細(xì)胞增殖，但由于其無特異性，在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也對機(jī)體正常細(xì)胞造成破壞，造成機(jī)體免疫功能降低，致使血清相關(guān)因子水平的調(diào)節(jié)效果一般［8］。吉非替尼屬于喹唑啉類衍生物，為一種EGFR 酪氨酸激酶抑制劑，對三磷酸腺苷與酪氨酸激酶結(jié)合具有抑制作用，競爭結(jié)合ECFR 酪氨酸激酶的細(xì)胞內(nèi)催化區(qū)，對磷酸化具有拮抗作用，從而對核內(nèi)信息的傳遞具有抑制或阻斷作用，拮抗腫瘤生長，控制細(xì)胞的增殖、凋亡、新生血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移進(jìn)程，降低NSE 分泌，抑制MMP-9 的過量表達(dá)，改善血清相關(guān)因子水平［9］。

多西他賽拮抗微管蛋白解聚，利于穩(wěn)定性的非功能性微管束的形成，對腫瘤細(xì)胞的有絲分裂進(jìn)程具有破壞作用，聯(lián)合順鉑與核蛋白及胞漿蛋白進(jìn)行結(jié)合，發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)，改善患者生存質(zhì)量，但長期化療易引起白細(xì)胞減少、手腳麻木等不良反應(yīng)［10］。吉非替尼可特異性結(jié)合EGFR，對酪氨酸殘基磷酸化具有抑制作用，阻斷其信號傳導(dǎo)通路，抑制腫瘤細(xì)胞增生，對腫瘤細(xì)胞凋亡具有誘導(dǎo)作用，從而改善咳嗽、呼吸困難等癥狀，提高患者生存質(zhì)量，且其與化療相比，靶向治療的耐受性更好，針對性強(qiáng)，降低對機(jī)體正常細(xì)胞的破壞，安全性更高［11］。結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者治療3 個(gè)周期末EORTC-QLQ-C30、FACT-L 評分較治療前升高，且靶向組高于化療組（P＜0.05）；靶向組不良反應(yīng)率低于化療組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。表明兩種方案均有較高安全性，且吉非替尼可改善其生存質(zhì)量。

綜上所述，吉非替尼治療老年EGFR 突變陽性肺腺癌患者，可調(diào)節(jié)血清相關(guān)因子水平，調(diào)控腫瘤標(biāo)志物水平，改善患者生存質(zhì)量，有較高的安全性，療效優(yōu)于多西他賽聯(lián)合順鉑治療，值得臨床推廣應(yīng)用。