楚海晶，靳蕊霞

（1.中國醫(yī)科大學(xué)遼陽市中心醫(yī)院 腎內(nèi)科，遼寧 遼陽 111000；2.錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 腎內(nèi)科，遼寧 錦州 121001）

貧血是慢性腎臟?。–KD）血液透析患者主要并發(fā)癥之一，最主要原因是腎實(shí)質(zhì)破壞和腎小管間質(zhì)纖維化導(dǎo)致促紅細(xì)胞生成素（EPO）減少，其次過高的甲狀旁腺激素（PTH）拮抗內(nèi)源性EPO 的生成、尿毒癥毒素使紅細(xì)胞膜穩(wěn)定性下降、透析管路血液殘留、消化道慢性失血均加重腎性貧血的發(fā)生，促紅細(xì)胞生成素的研發(fā)具有里程碑意義，大大改善了血液透析患者臨床癥狀及遠(yuǎn)期預(yù)后，EPO 是刺激紅細(xì)胞生成的重要因素，作用于骨髓內(nèi)原始血細(xì)胞不斷轉(zhuǎn)化成熟，促進(jìn)網(wǎng)織紅細(xì)胞和成熟紅細(xì)胞的釋放改善貧血，應(yīng)用重組人促紅細(xì)胞生成素（rHuEPO）常規(guī)治療90%～95%患者血紅蛋白達(dá)到目標(biāo)值，但仍有5%～10%患者需加大劑量或?qū)┝扛淖儫o反應(yīng)，稱為促紅素抵抗［1］。導(dǎo)致EPO 抵抗的原因眾多，主要有鐵缺乏、炎癥、甲狀旁腺激素亢進(jìn)，營養(yǎng)不良、透析充分性、鋁中毒等，其中炎癥反應(yīng)是發(fā)生EPO 抵抗的重要環(huán)節(jié)，炎癥細(xì)胞及細(xì)胞因子與之密切相關(guān)。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞（NLR）、血小板/淋巴細(xì)胞（PLR）作為新型炎癥標(biāo)志物因簡單易得，價(jià)格低廉被廣泛關(guān)注。已有研究證明C 反應(yīng)蛋白（CRP）與MHD 患者ERI 值呈正相關(guān)［2-3］，并且目前研究發(fā)現(xiàn)CKD 患者透析前即出現(xiàn)NLR、PLR 升高，與超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白細(xì)胞介素6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）呈正相關(guān)［4］，在一項(xiàng)回顧性的研究發(fā)現(xiàn)NLR 可作為CRP 潛在性指標(biāo)用于評估CKD 患者全身炎癥狀態(tài)［5］。同樣作為炎癥指標(biāo)，NLR、PLR 是否與CRP 一樣與ERI 之間存在相關(guān)關(guān)系呢？為此筆者進(jìn)行了一個(gè)橫斷面研究，觀察MHD 患者NLR 及PLR 與ERI 的關(guān)系，明確NLR 及PLR 是否可以作為EPO 抵抗的新的預(yù)測指標(biāo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇在遼陽市中心醫(yī)院血液凈化中心年齡大于18 歲的規(guī)律進(jìn)行血液透析3 個(gè)月以上的患者122 例，所有患者均應(yīng)用rHuEPO 治療3 個(gè)月以上，rHuEPO 于透析結(jié)束后上臂注射，所有患者均規(guī)律透析（每周三次，每次透析3～4 h），最近三月內(nèi)無出血或輸血史，近2 個(gè)月無大量糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑使用史，并排除各種感染、血液系統(tǒng)疾病、肝素相關(guān)性血小板減少、惡性腫瘤、其他疾病所致的鐵利用障礙、脾功能亢進(jìn)、嚴(yán)重肝臟疾病及活動性系統(tǒng)性疾病。

1.2 研究方法

記錄患者的基本情況，包括年齡、性別、透后體重、透析月齡，rHuEPO 用量等。所有患者均在透析當(dāng)日上機(jī)前空腹采集靜脈血測定血白細(xì)胞（WBC）、中性粒細(xì)胞（N）、淋巴細(xì)胞（P）、血小板（Plt）、血紅蛋白（Hb）、白蛋白（Alb）、血清鐵（SI）、鐵蛋白（SF）、甲狀旁腺激素（PTH）、肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）。計(jì)算EPO 抵抗指數(shù)（erythropoietin resistance index,ERI）［6］，ERI=每公斤體重每周EPO 劑量（國際單位）/血紅蛋白濃度（g/dL）。rHuEPO 均為國產(chǎn)益比奧。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 22 進(jìn)行計(jì)算，計(jì)數(shù)資料采用百分率（%）表示，采用χ2校驗(yàn)；計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t校驗(yàn)，中位數(shù)采用M 表示，不符合正態(tài)分布的組間比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)。兩因素相關(guān)性采用Pearson 相關(guān)，兩組研究指標(biāo)進(jìn)行上述比較后，將差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行多元線性回歸分析，被回歸方程接受者為影響EPO 抵抗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，繪制受試者操作特征（ROC）曲線，計(jì)算靈敏度和特異度。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 高ERI 組與低ERI 組一般資料及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

122 例患者中，根據(jù)ERI 水平進(jìn)行分組，ERI≥13.26［IU/（kg×Hb）］為高ERI 組，共57例（占46.7%），ERI＜13.26［IU/（kg×Hb）］為低ERI 組，共65 例（占53.3%），高ERI 組rHuEPO 用量、NLR、PLR 水平均高于低ERI 組，體重、Hb、Scr 低于低ERI 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組間其它指標(biāo)比較，見表1。

表1 ERI 與一般資料及實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)比較

2.2 ERI 相關(guān)因素的多元線性回歸分析結(jié)果

以ERI 為因變量，將相關(guān)分析結(jié)果P＜0.05 的相關(guān)因素進(jìn)行多元線性逐步回歸分析，結(jié)果顯示，體重、rHuEPO 量、Hb、NLR、PLR 為ERI 的相關(guān)變量（P＜0.05）。見表2。

表2 血液透析患者ERI 相關(guān)因素的多元線性逐步回歸模型結(jié)果

2.3 NLR、PLR 與ERI 的雙變量相關(guān)分析

以ERI 為應(yīng)變量，NLR、PLR 為自變量，進(jìn)行Pearson 相關(guān)分析。結(jié)果顯示：ERI 與NLR（r=0.570,P=0.000）、PLR（r=0.749,P=0.000）均呈正相關(guān)。

2.4 NLR、PLR 對ERI 的ROC 曲線分析

運(yùn)用ROC 曲線來分析NLR、PLR 對ERI 的預(yù)測價(jià)值，結(jié)果如圖1 所示。ROC 曲線NLR 的曲線下面積（AUC）=0.748,95%CI=0.658～0.837,P＜0.001。當(dāng)NLR=3.925 時(shí)，約登指數(shù)最大為0.456，即對ERI 的預(yù)測價(jià)值最高，靈敏度和特異度分別為70.2% 和75.4%；PLR 的ROC 曲線下AUC=0.847,95%CI=0.778～0.915,P＜0.001。當(dāng)PLR=153.185 時(shí)，約登指數(shù)最大為0.563，即對ERI 的預(yù)測價(jià)值最高，靈敏度和特異度分別為82.5%和73.8%。

圖1 NLR、PLR 對ERI 的ROC 曲線圖

3 討論

隨著社會的發(fā)展和國民經(jīng)濟(jì)水平的提高，人們的生活方式、飲食習(xí)慣、社會環(huán)境發(fā)生了很大的變化，再加上各種藥物的不合理使用，CKD 的患病率在全球范圍內(nèi)逐漸上升，已經(jīng)成為威脅人類健康的主要疾病之一，CKD 具有發(fā)病率高、疾病隱匿、知曉率低、預(yù)后差的特點(diǎn)，流行病學(xué)調(diào)查能對CKD 有一個(gè)更加深刻的認(rèn)識，早篩查、早發(fā)現(xiàn)、早治療。美國對CKD 患病率的流行病學(xué)調(diào)查起步較早，1988 至1994 年CKD 患病率達(dá)10.8%［7］，2016 年CKD 患病率達(dá)14.8%，同比增長37%［8］。國內(nèi)2012 年由張露霞等［9］流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國CKD 患病率10.8%，也就是全國有約1.2 億成人CKD 患者，由于疾病隱匿，知曉率低，大部分患者發(fā)病時(shí)已處于疾病終末期階段，后期需要長期的腎臟替代治療。

血液透析是指通過彌散、超濾、吸附、對流原理進(jìn)行物質(zhì)交換，清除體內(nèi)的代謝廢物，維持電解質(zhì)和酸堿平衡，同時(shí)清除體內(nèi)過多的水分并將經(jīng)過凈化的血液回輸?shù)恼麄€(gè)過程。血液透析無論是從安全性、治療效率、成熟度都比較高，并且由于透析設(shè)備的不斷完善，國家醫(yī)保政策的不斷傾斜，血液透析逐漸被很多終末期腎病患者所接受。血液透析的普及短時(shí)間內(nèi)大大降低了尿毒癥患者的死亡率，但從長遠(yuǎn)來看，由于各種并發(fā)癥的凸顯，死亡率仍較高，腎性貧血是終末期腎病患者常見的并發(fā)癥之一，90%的終末期腎病患者均合并腎性貧血，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，患者早期出現(xiàn)乏力，運(yùn)動耐力下降，記憶力減退，長期貧血患者心肌纖維化，心室肥厚，心功能逐漸惡化。心血管并發(fā)癥是透析患者的主要死因，研究表明心血管疾病占終末期腎臟病全因死亡率的40%［10］。rHuEPO 的問世已經(jīng)使大部分患者貧血癥狀得到改善，但仍有小部分患者對rHuEPO反應(yīng)低下，甚至出現(xiàn)難治性貧血長期需要輸血治療，因而探討EPO 低反應(yīng)性的病因并早期及時(shí)處理有著重要的臨床意義。

微炎癥狀態(tài)是一種持續(xù)的，低水平的慢性炎癥，臨床上無明顯癥狀，僅炎癥因子在正常范圍內(nèi)輕度升高［11］，在MHD 患者體內(nèi)普遍存在，是影響患者預(yù)后的重要因素。已有研究證明感染和炎癥主要通過破壞鐵代謝及抑制紅細(xì)胞生成來影響對rHuEPO 反應(yīng)性［12］。有研究表明CRP 在多數(shù)終末期腎病患者體內(nèi)已經(jīng)開始升高，進(jìn)入常規(guī)血液透析后CRP 還將進(jìn)一步升高［13］。導(dǎo)致血液透析患者微炎癥狀態(tài)因素主要有尿毒癥毒素及糖基化終產(chǎn)物的蓄積、代謝性酸中毒、氧化應(yīng)激、透析膜生物不相容性、透析導(dǎo)管長期反復(fù)使用、反復(fù)動脈穿刺等。有研究報(bào)道慢性腎臟病患者對rHuEPO 的反應(yīng)性受體內(nèi)的微炎癥狀態(tài)影響［14］，而CRP 作為急性時(shí)相反應(yīng)蛋白是反映機(jī)體炎癥的傳統(tǒng)指標(biāo)，臨床上透析患者體內(nèi)的微炎癥狀態(tài)常以CRP 3～10 mg/L 來判定。目前hs-CRP、IL-6、TNF-α 被證實(shí)是評價(jià)慢性腎臟病患者炎癥狀態(tài)的重要指標(biāo)［15］。在MALYSZKO 等［2］，閆曉輝等［3］研究中表明MHD 患者中ERI 值與血清CRP、IL-10、IL-6、水平均成正相關(guān)，證明了被激活的炎癥反應(yīng)可進(jìn)一步增加EPO 抵抗，降低其敏感性。NLR 指中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比值，能同時(shí)反應(yīng)體內(nèi)中性粒細(xì)胞激活和淋巴細(xì)胞凋亡兩個(gè)相反且相關(guān)的免疫反應(yīng)，已有研究證實(shí)NLR 與非顯著ERI 增加相關(guān)［16］。PLR 指血小板與淋巴細(xì)胞比值，傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為血小板主要參與體內(nèi)止血過程，而近來研究顯示，在體內(nèi)炎癥反應(yīng)過程中，血小板同樣扮演著重要角色。血小板被激活后釋放大量炎癥介質(zhì)，誘導(dǎo)、擴(kuò)大炎癥反應(yīng)［17］。PINEAULT等［18］、張國娟等［17］的研究顯示，PLR 能夠作為MHD 患者體內(nèi)微炎癥狀態(tài)的指標(biāo)，NLR、PLR 作為新型炎癥的指標(biāo)，比單獨(dú)的血液學(xué)指標(biāo)更穩(wěn)定，能夠克服機(jī)體脫水，血容量過多，運(yùn)動等對炎癥指標(biāo)的影響，并且由于其簡單易得，價(jià)格低廉，受到國內(nèi)外學(xué)者青睞。其在腫瘤、心血管等多種疾病中可提示炎癥，并可指導(dǎo)預(yù)后［19-21］，但在腎臟病研究方面相對較少。已有研究發(fā)現(xiàn)PLR 與維持性血液透析患者EPO 抵抗獨(dú)立相關(guān)［22］。

本研究發(fā)現(xiàn)MHD 患者高ERI 值組NLR 及PLR 也較高，提示NLR 及PLR 與EPO 反應(yīng)性呈正相關(guān)，同時(shí)雙變量分析也進(jìn)一步證實(shí)這一點(diǎn)，并且PLR 的相關(guān)性更高，ROC 曲線評估NLR、PLR 對EPO 抵抗的靈敏度和特異度，兩者比較PLR 靈敏度較高，NLR 特異度較高，PLR 對維持性血液透析患者促紅細(xì)胞生成素抵抗的預(yù)測更高，與國外的研究一致［23］?？傊?，影響MHD 患者EPO 低反應(yīng)性的因素很多，臨床上出現(xiàn)大劑量rHuEPO 治療后血紅蛋白水平升高不明顯時(shí)應(yīng)充分考慮各種因素對rHuEPO 的影響，積極尋找并加以糾正，不應(yīng)盲目加大劑量，因大劑量rHuEPO會引起血壓升高，血栓栓塞等并發(fā)癥。