史源

（安陽(yáng)市腫瘤醫(yī)院 外三科，河南 安陽(yáng) 455000）

乳腺癌對(duì)當(dāng)今社會(huì)女性的健康危害非常大，其發(fā)病率、死亡率呈逐年上升趨勢(shì)，嚴(yán)重危害廣大婦女的身心健康，由于乳腺癌診治技術(shù)不斷發(fā)展，病死率降低。腋窩淋巴結(jié)清掃（ALND）在乳腺癌治療中是不可缺少的部分，然而由近及遠(yuǎn)是乳腺腫瘤擴(kuò)散的趨勢(shì)，其中淋巴結(jié)優(yōu)先發(fā)生轉(zhuǎn)移，血道轉(zhuǎn)移隨之出現(xiàn)，擴(kuò)大手術(shù)范圍并未提高患者生存質(zhì)量、降低復(fù)發(fā)率，反而增加了術(shù)后出現(xiàn)患側(cè)麻木、疼痛、水腫等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，影響患者生存質(zhì)量［1］。因此淋巴結(jié)有無(wú)轉(zhuǎn)移在早期乳腺癌評(píng)價(jià)起著中重要的作用，可被認(rèn)作一種有效的方法，前哨淋巴結(jié)（SLNs）對(duì)腫瘤細(xì)胞逐漸擴(kuò)散至淋巴道上起到暫時(shí)阻止的作用，當(dāng)病理活檢顯示SLNs 無(wú)轉(zhuǎn)移時(shí)，可預(yù)示區(qū)域淋巴結(jié)狀態(tài)，進(jìn)而確定是否進(jìn)行ALND［2］。早期乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)（SLNB）主要采用藍(lán)染料法、吲哚菁綠（ICG）熒光法、納米炭混懸液、發(fā)射性核素法等示蹤劑，但放射性污染是核素的最大缺點(diǎn)，單獨(dú)使用美藍(lán)檢出率低，有研究指出核素的替代物ICG 可聯(lián)合染料劑使用，二者有巨大的潛力［3］。因此本研究旨在探討ICG+亞甲藍(lán)示蹤在腋窩淋巴結(jié)陰性早期乳腺癌患者SLNs 病理診斷中的應(yīng)用價(jià)值，以期為臨床提供一定的參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性收集2019 年5 月至2021 年10 月安陽(yáng)市腫瘤醫(yī)院外三科收治的腋窩淋巴結(jié)陰性早期乳腺癌患者200 例，按照隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組（亞甲藍(lán)組）及研究組（ICG+亞甲藍(lán)組），各100 例。對(duì)照組年齡25～70 歲，平均（43.67±5.81）歲；月經(jīng)狀態(tài)：絕經(jīng)前45 例，絕經(jīng)后55 例；腫瘤分期T1 57 例，T2 43 例；腫瘤部位：左側(cè)49 例，右側(cè)51 例；腫瘤組織學(xué)分級(jí)：Ⅰ級(jí)36 例，Ⅱ級(jí)38 例，Ⅲ級(jí)26 例；分子分型：Luminal A 39 例，Luminal B 29 例，基底細(xì)胞型22 例，表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER-2）過(guò)表達(dá)型10 例；病理類型：浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌57 例，浸潤(rùn)性小葉癌31 例，其他特殊類型12 例。研究組年齡26～73 歲，平均（44.05±5.92）歲；月經(jīng)狀態(tài)：絕經(jīng)前47 例，絕經(jīng)后53 例；腫瘤分期TI 54 例，T2 46 例；腫瘤部位：左側(cè)51 例，右側(cè)49 例；腫瘤組織學(xué)分級(jí)：Ⅰ級(jí)38 例，Ⅱ級(jí)37 例，Ⅲ級(jí)25 例；分子分型：Luminal A 40 例，Luminal B 31 例，基底細(xì)胞型21 例，HER-2 過(guò)表達(dá)型8 例；病理類型：浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌55 例，浸潤(rùn)性小葉癌34 例，其他特殊類型11 例。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查通過(guò)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前進(jìn)行體檢，發(fā)現(xiàn)有腋下淋巴結(jié)觸診陰性者；②原發(fā)性乳腺癌，且臨床分期為Ⅰ或Ⅱ期者；③未進(jìn)行新輔助放化療者；④既往無(wú)腋窩手術(shù)史者；⑤經(jīng)超聲、鉬靶、CT、MRI等檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者；⑥患者及家屬簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有炎性乳腺癌者；②既往有乳房或腋窩手術(shù)史者；③孕期或哺乳期患者；④術(shù)前活檢呈陽(yáng)性者；⑤合并有其他惡性腫瘤者等。

1.3 研究方法

對(duì)患者乳腺相關(guān)方面進(jìn)行全面檢查，確保乳腺、乳腺鉬靶、周圍淋巴結(jié)等相關(guān)資料完善，對(duì)腫塊大小進(jìn)行位置確定，對(duì)腋窩淋巴結(jié)受累情況進(jìn)行臨床判定。對(duì)照組（亞甲藍(lán)組）：消毒鋪巾，讓患者仰臥平躺，使患側(cè)肩背部有3～4 cm 的抬高，并使其上肢充分外展，充分暴露腋窩，全身麻醉后，于術(shù)前3～5 min 皮內(nèi)注射亞甲藍(lán)，亞甲藍(lán)以0.5 mL+1.5 mL 生理鹽水進(jìn)行稀釋，注射部位為乳暈周圍3、6、9、12 點(diǎn)，注射于皮下，再進(jìn)行乳腺局部按摩，加速示蹤劑進(jìn)入乳房間質(zhì)、淋巴管之間，沿腋窩皮紋處切口，切開皮膚，找到藍(lán)染的淋巴管，沿淋巴管，然后溯流而上，找到SLNs，將切除的SLNs 冰凍，而后行石蠟切片常規(guī)HE 染色。研究組（ICG+亞甲藍(lán)組）：亞甲藍(lán)注射方法、劑量及位置同對(duì)照組，輕柔按摩乳腺局部使示蹤劑充分彌散。配置ICG 使用濃度，1 支ICG 25 mg，使用10 mL 滅菌注射用水溶解，稀釋成為2.5 mg/mL 濃度，再抽取2.5 mg/mL 的ICG 0.2 mL，用滅菌注射用水稀釋至1 mL，配置成0.5 mg/mL 濃度。3～5 min 后于乳暈2 處進(jìn)行皮內(nèi)注射ICG 稀釋液（濃度0.5 mg/mL）1 mL。3～5 min后取乳房外側(cè)緣與腋窩下皺襞連線中線為乳腺癌SLNB 切口，對(duì)皮膚、皮下組織順序切開，將手術(shù)燈關(guān)閉，順著藍(lán)染的淋巴管，開啟熒光探測(cè)儀，從乳頭向腋窩照射，將有熒光同時(shí)又有藍(lán)染的淋巴結(jié)、單純藍(lán)染淋巴結(jié)及單純熒光淋巴結(jié)視為SLNs，驗(yàn)證確認(rèn)SLNs 切除后冰凍并行常規(guī)HE 染色。兩組患者根據(jù)SLNs 結(jié)果決定是否行ALND，對(duì)于SLNs 陰性者行腋窩I、II 組淋巴結(jié)清掃，符合保乳條件者同時(shí)行保乳處理；對(duì)于SLNs 有轉(zhuǎn)移者則行ALND，符合保乳條件者同時(shí)行保乳處理。根據(jù)常規(guī)病理結(jié)果，術(shù)后行放化療等輔助治療，并定期對(duì)所有患者進(jìn)行隨訪，囑咐患者，術(shù)后2年內(nèi)每3 個(gè)月復(fù)查一次，5 年內(nèi)每6 個(gè)月復(fù)查一次，未到門診復(fù)查者進(jìn)行電話隨訪。

1.4 觀察指標(biāo)

記錄兩組患者SLNs 的成功例數(shù)，淋巴結(jié)的檢出個(gè)數(shù)等淋巴結(jié)檢出情況，并確定SLNs 轉(zhuǎn)移狀況。參照相關(guān)文獻(xiàn)［4］計(jì)算SLNB 的準(zhǔn)確率、靈敏度及假陰性率，結(jié)果以百分率（%）表示。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 21.0 軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者淋巴結(jié)檢出情況

對(duì)照組與研究組SLNs 檢出率分別為93.00%（93/100）、98.00%（98/100），二者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；對(duì)照組與研究組SLNs 陽(yáng)性率分別為29.00%、38.00%，比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。研究組SLNs 檢出平均數(shù)目、陽(yáng)性SLNs 檢出平均數(shù)目均高于對(duì)照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；研究組檢出≥3 枚SLNs與≥3 枚 SLNs陽(yáng)性分別為 70（71.43%）、25（65.79%），均高于對(duì)照組［23（24.73%）、10（34.48%）］，且組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者淋巴結(jié)檢出情況（n=100）

2.2 SLNs 轉(zhuǎn)移情況及SLNB 的準(zhǔn)確率、靈敏度及假陰性率

對(duì)照組中100 例患者中有89 例通過(guò)熒光可見淋巴管道（即檢出），其中未探及SLNs 者有4 例，因而檢出率為93.00%（93/100），其中SLNs 陽(yáng)性29 例，術(shù)后病理顯示有2 例假陰性，假陰性率為6.45%（2/31）；研究組檢出97 例，其中熒光未探及SLNs 者1 例，因而檢出率為98.00%（98/100），其中SLNs 陽(yáng)性38 例，術(shù)后病理顯示有2 例假陰性，假陰性率為5.00%（2/40）。研究組SLNs 轉(zhuǎn)移檢出率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組SLNB 的準(zhǔn)確率、靈敏度及假陰性率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 SLNs 轉(zhuǎn)移情況及SLNB 的準(zhǔn)確率、靈敏度及假陰性率（n=100）

2.3 兩組隨訪情況比較

術(shù)后患者總共隨訪了4～12 個(gè)月，中位隨訪8 個(gè)月，其中有2 例失訪，隨訪完成率為99.00%（198/200）。對(duì)照組手術(shù)部位有較長(zhǎng)時(shí)間的色素沉著，未見有炎性反應(yīng)，無(wú)上肢淋巴水腫、麻木、上肢受限等并發(fā)癥發(fā)生；研究組5 個(gè)月內(nèi)局部有少量色素沉著，未見有其他異常。

3 討論

現(xiàn)今乳腺癌是社會(huì)女性最為常見的惡性疾病，已成為女性癌癥致死的主要原因，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，加之治療理念的不斷更新，對(duì)乳腺癌的治療模式得到很大的改變，即從傳統(tǒng)的“最大可耐受”轉(zhuǎn)變到“最小有效”的治療，使得在腫瘤得到控制的同時(shí)患者的生活質(zhì)量也得到提升。實(shí)施ALND 術(shù)后能夠控制局部乳腺癌的復(fù)發(fā)，使其遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)降低，同時(shí)使患者術(shù)后的生活質(zhì)量得以改善，雖然此方法可使部分患者受益，但也給其帶來(lái)術(shù)后疼痛、上肢麻木、水腫、上肢運(yùn)動(dòng)受限等不良并發(fā)癥，給患者生活及精神造成了不可避免的影響［5］。近年來(lái)隨著乳腺癌診斷技術(shù)的進(jìn)步，患者在確診時(shí)，有較多的仍處于早期狀態(tài)，而此時(shí)乳腺癌的淋巴結(jié)出現(xiàn)較小的轉(zhuǎn)移幾率，因此對(duì)早期乳腺癌患者臨床上一律進(jìn)行SLNB 是不合理的，因而此方法使大部分患者不僅不受益，還要承受手術(shù)帶來(lái)的痛苦。而SLNB 的出現(xiàn)給早期乳腺癌患者帶來(lái)了希望，其能夠保留早期乳腺癌患者腋窩，在淋巴結(jié)還未發(fā)生轉(zhuǎn)移時(shí)采取正確的處理方法，能夠保證患者正常的淋巴結(jié)功能，因而其不僅可對(duì)ALNs 精準(zhǔn)分期，且能成為準(zhǔn)確評(píng)價(jià)ALNs 狀態(tài)的一種新方法，為早期乳腺癌的臨床分期、術(shù)后輔助治療方案及預(yù)后提供了新的重要指標(biāo)［6］。亞甲藍(lán)染料、放射性核素及二者聯(lián)合是SLNB 的標(biāo)準(zhǔn)方法，核素示蹤劑具有放射性高、價(jià)格昂貴等缺點(diǎn)，導(dǎo)致其在國(guó)內(nèi)的應(yīng)用受限，因而對(duì)此類試劑的選用成為了研究的熱點(diǎn)之一。

近年來(lái)，光學(xué)分子影像技術(shù)因其具有即時(shí)性、高敏感性、操作簡(jiǎn)單等優(yōu)勢(shì)，越來(lái)越多的被應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。熒光法是一種新技術(shù)，同時(shí)具備核素與染料二者的優(yōu)勢(shì)，其利用近紅外示蹤劑ICG 與電荷耦合元件相機(jī)，對(duì)淋巴管及淋巴結(jié)進(jìn)行可視顯像，被逐漸用作臨床上淋巴管及淋巴結(jié)顯影的試劑［7］。其具有脂溶、水溶、半衰期較短等特點(diǎn)，波長(zhǎng)在700～900 nm 之間，于乳暈皮下注射成功后，進(jìn)入人體后，其與蛋白質(zhì)迅速結(jié)合，而后沿著淋巴道回流至腋窩處，借助近紅外探頭（熒光顯像儀的一部分），連續(xù)照射乳頭至腋窩處，認(rèn)真觀察熒光顯示屏，從上面發(fā)現(xiàn)明亮的熒光通道，這些熒光通道匯聚的地方為SLNs。ICG 通過(guò)引導(dǎo)出乳腺癌SLNB，可視顯像尋找SLNs，對(duì)SLN 的檢出率有明顯的提高作用，降低假陰性率。研究［8］報(bào)道，ICG 作為示蹤劑，其檢出率為94.8%～98.2%，平均95.2%，假陰性率為4.2%～10.7%，平均7.1%。本研究中對(duì)照組與研究組SLNs 檢出率分別為93.00%（93/100）、98.00%（98/100），兩者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。亞甲藍(lán)在醫(yī)用生物染色劑中較為常用，其具有價(jià)格低，有較快的擴(kuò)散速度，毒性低，藍(lán)染效果好等特點(diǎn)，其成功率與假陰性與核素示蹤劑效果相當(dāng)［9］。本研究結(jié)果顯示，研究組平均陽(yáng)性SLNs 檢出數(shù)目為（4.61±2.32），高于對(duì)照組的（3.28±2.17）（P＜0.05）；研究組檢出≥3 枚SLNs 與≥3 枚SLNs 陽(yáng)性者分別為70 例、25 例，比率分別為71.43%、65.79%，高于對(duì)照組（24.73%、34.48%）（P＜0.05），說(shuō)明ICG+亞甲藍(lán)示蹤增加SLNs 檢出數(shù)量，同時(shí)能夠檢出更多的陽(yáng)性淋巴結(jié)。SLNs 假陰性率如果過(guò)高，進(jìn)而會(huì)使臨床醫(yī)生對(duì)腋窩分期判斷出現(xiàn)誤差，進(jìn)而影響治療決策，對(duì)患者預(yù)后有很大影響，國(guó)外乳腺外科協(xié)會(huì)指出，檢出準(zhǔn)確率大于95%，假陰性率在5% 以下能在臨床上使用［10］。此外SLNs 檢出數(shù)目對(duì)SLNB 非常重要，而SLNs 假陰性率會(huì)隨之?dāng)?shù)量的增加而下降。本研究中研究組檢出準(zhǔn)確率98.00%，假陰性率為5.00%，對(duì)照組檢出準(zhǔn)確率為93.00%，假陰性率為6.45%，且術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn)兩組患者并未出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥，說(shuō)明ICG+亞甲藍(lán)示蹤在早期乳腺癌SLNs 陽(yáng)性檢出個(gè)數(shù)及檢出率較高，而假陰性率有降低趨勢(shì)，可作為SLNs 的臨床示蹤劑，且安全可行。

綜上所述，在腋窩淋巴結(jié)陰性早期乳腺癌患者SLNs 病理診斷中，ICG+亞甲藍(lán)示蹤增加SLNs檢出數(shù)量，能夠檢出更多的陽(yáng)性淋巴結(jié)，同時(shí)在早期乳腺癌中SLNs 陽(yáng)性檢出個(gè)數(shù)及檢出率較高，而假陰性率有降低趨勢(shì)，可作為SLNB 的臨床示蹤劑，安全可行且效果明顯優(yōu)于單用亞甲藍(lán)，可臨床推廣應(yīng)用。