唐 歡，陳貴華，李 琴，周錫鑫，劉曉雙

重慶醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，重慶400010

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種以氣流受限為特征的呼吸系統(tǒng)疾病，具有高患病率和高致死率的特征[1]。COPD具有的高致死性與其急性發(fā)作時(shí)造成氣道功能[2]、呼吸道癥狀[3]嚴(yán)重惡化，加速肺功能下降有關(guān)[4]。許多原因可引起COPD的急性發(fā)作[5]，其中胃食管反流病(gastroesophageal reflux，GER)已經(jīng)被證實(shí)是主要的潛在風(fēng)險(xiǎn)之一[6]。胃食管反流屬于消化內(nèi)科常見病[7]，其定義為胃內(nèi)容物反流到食管并引起慢性咳嗽、胃灼等反流相關(guān)癥狀的一種疾病，也是慢性咳嗽最主要的病因之一[8]。目前，越來越多的研究證明胃食管反流能與COPD長期共存[9]，不斷增加COPD急性發(fā)作的頻率[10]。COPD每急性發(fā)作一次均會(huì)導(dǎo)致病人肺功能嚴(yán)重下降，加強(qiáng)危險(xiǎn)因素的管理，減少急性發(fā)作對(duì)治療COPD至關(guān)重要[1]。因此，明確COPD病人胃食管反流的發(fā)生率，行胃食管反流早期篩查與干預(yù)，有助于改善病人肺功能及預(yù)后。相較于國外，我國調(diào)查COPD病人胃食管反流發(fā)生率的研究還比較少，國內(nèi)外報(bào)道也不一。因此，本研究采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法，明確COPD病人胃食管反流的發(fā)生率，為護(hù)理人員做好胃食管反流的早期篩查與干預(yù)、減少COPD急性發(fā)作頻率、改善肺功能并提高生活質(zhì)量提供證據(jù)支持。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型，包括橫斷面研究、隊(duì)列研究或病例對(duì)照研究；②研究對(duì)象，根據(jù)國內(nèi)外認(rèn)定標(biāo)準(zhǔn)診斷的18歲以上的COPD病人[11]；③暴露因素為胃食管反流病(胃食管反流)；④結(jié)局指標(biāo)為胃食管反流的發(fā)生率或發(fā)病率。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非中、英文文獻(xiàn)；②結(jié)局指標(biāo)不能提取；③重復(fù)發(fā)表以及不能獲取全文的文獻(xiàn)；④僅使用胃食管反流評(píng)估工具中的單個(gè)條目來評(píng)估病人，或者沒有報(bào)告COPD、胃食管反流的診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑤試驗(yàn)對(duì)象有明顯消化系統(tǒng)疾病癥狀，或近期食用可能引起惡心、嘔吐及影響反流癥狀觀察的藥物，如質(zhì)子泵抑制劑等混淆因素。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索the Cochrane Library、PubMed、Web of Science、中國知網(wǎng)(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫。采用主題詞和自由詞相結(jié)合到方式進(jìn)行檢索，并運(yùn)用邏輯運(yùn)算符將檢索詞進(jìn)行組配，以達(dá)到全面檢索的目的，檢索時(shí)限為建庫至2021年11月1日。檢索英文數(shù)據(jù)庫以“gastroesophageal reflux disease/reflux/gastroes*/reapiratory aspiration of gastic contents”“chronic obstructive pulmonary disease/chronic obstruction airway disease/COPD/COAD”為檢索詞。檢索中文數(shù)據(jù)庫以“胃食管反流/反流”“慢性阻塞性肺疾病/慢性肺病/慢阻肺/COPD/COAD/慢性支氣管炎/慢性氣道炎/肺氣腫”為檢索詞。

1.3 文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取

由2名系統(tǒng)學(xué)習(xí)過循證護(hù)理學(xué)科并具有良好的英文文獻(xiàn)閱讀能力的碩士研究生根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)與提取數(shù)據(jù)，并交叉核對(duì)，出現(xiàn)分歧時(shí)，則通過討論或咨詢第3名研究員(教授、主任護(hù)師)協(xié)助判斷。文獻(xiàn)篩選方法通過NoteExpress 3.6軟件去除重復(fù)文獻(xiàn)后，首先閱讀題目及摘要進(jìn)行初篩,排除明顯不相關(guān)文獻(xiàn)后，再進(jìn)一步閱讀全文復(fù)篩，對(duì)最終納入的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取。提取內(nèi)容：①研究設(shè)計(jì)信息，包括研究類型、樣本量、地區(qū)、胃食管反流評(píng)估工具；②研究對(duì)象，包括年齡、吸煙情況、COPD病情分級(jí)；③研究結(jié)果包括胃食管反流發(fā)生率或發(fā)病率。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，意見不一致時(shí)由第3名研究者介入?yún)f(xié)商決定。橫斷面研究采用喬安娜布里格斯研究所(Joanna Briggs Institute，JBI)[12]文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)工具，該工具共9個(gè)條目，每個(gè)條目用“是”“否”“不清楚”和“不合適”來回答，判斷為“是”的項(xiàng)目達(dá)70%以上將納入本研究中。隊(duì)列研究采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa Quality Scale，NOS)[13]，量表共8個(gè)條目，總分為0～9分，0～4分為低質(zhì)量，5～9分為高質(zhì)量。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究采用Stata 15.0進(jìn)行Meta分析，合并效應(yīng)量選用效應(yīng)尺度(effect size，SE)及95%置信區(qū)間(CI)表示。采用χ2檢驗(yàn)(檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.10)，并結(jié)合I2評(píng)價(jià)異質(zhì)性大??；若P>0.10且I2≤50%，則認(rèn)為研究間具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)；若P≤0.10且I2>50%，則認(rèn)為研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。若異質(zhì)性較大，則根據(jù)納入研究的基本特征進(jìn)行亞組分析，探討和降低異質(zhì)性來源。采用互換模型進(jìn)行敏感性分析評(píng)價(jià)結(jié)果穩(wěn)定性，若納入文獻(xiàn)超過10篇，則采用Egger′s檢驗(yàn)及漏斗圖評(píng)定發(fā)表偏倚，P>0.05提示不存在發(fā)表偏倚。Mate分析結(jié)果統(tǒng)計(jì)量P<0.05表示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程與結(jié)果

共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)1 323篇，通過刪除重復(fù)文獻(xiàn)、閱讀題目和摘要初篩，閱讀全文復(fù)篩后最終納入12篇[6，14-24]文獻(xiàn)，樣本量共2 404例。文獻(xiàn)檢索流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果

2.2 納入文獻(xiàn)的基本信息

共納入12篇[6，14-24]文獻(xiàn)，其中橫斷面研究[6，19-23]、隊(duì)列研究[14-18,24]分別為6篇；在西方國家開展的研究有2篇[17-18]，其余均在亞洲國家；10篇為英文文獻(xiàn)，2篇為中文文獻(xiàn)[23-24]。3篇研究[14,16-17]中將試驗(yàn)組的納入對(duì)象全部限制為穩(wěn)定期COPD病人，其余研究均未對(duì)研究對(duì)象作病情分級(jí)限制；12篇研究中有4篇[15-16,19,22]采用反流癥狀頻率量表(FSSG)問卷篩查工具，7篇[6，14,17-18,20,23-24]采用胃食管反流病問卷(GER)篩查工具，1篇[21]采用食道鏡檢進(jìn)行評(píng)估。12篇納入文獻(xiàn)質(zhì)量等級(jí)較高，納入研究的基本信息、胃食管反流發(fā)生率及質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果

2.3.1 COPD病人胃食管反流的總體發(fā)生率

對(duì)納入的12篇文獻(xiàn)首先進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，結(jié)果顯示各研究間存在較高異質(zhì)性(I2=68.5%，P<0.001)，因此，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta評(píng)價(jià)，并亞組分析探討異質(zhì)性來源。計(jì)算合并效應(yīng)量SE值，最終結(jié)果表明COPD病人胃食管反流的總體發(fā)生率為0.29[95%CI(0.26,0.32)，P<0.001]，見圖2。

圖2 COPD病人胃食管反流發(fā)生率的森林圖

2.3.2 COPD病人胃食管反流發(fā)生率的亞組分析

由于納入研究之間具有較大的異質(zhì)性，所以，針對(duì)COPD病情分級(jí)、性別、胃食管反流評(píng)估工具、研究地區(qū)等因素進(jìn)行亞組分析。亞組分析結(jié)果顯示，中重度COPD病人的胃食管反流發(fā)生率為0.29[95%CI(0.26，0.31)]，較輕度COPD病人為0.25[95%CI(0.22，0.27)]更高；男性COPD病人的胃食管反流發(fā)生率為0.30[95%CI(0.28，0.32)]高于女性的0.28[95%CI(0.25，0.31)]；西方國家為0.37[95%CI(0.31，0.42)]高于亞洲0.27[95%CI(0.26，0.29)]；采用食道鏡檢診斷胃食管反流時(shí)其發(fā)生率為0.30[95%CI(0.24，0.36)]，明顯高于采用問卷調(diào)查，問卷調(diào)查工具中FSSG問卷為0.28[95%CI(0.25，0.32)]又稍高于GER返流問卷的0.21[95%CI(0.19，0.23)]。GER反流工具包括RDQ問卷即漢化版GER問卷、Mayo GER問卷即修改版GER反流問卷。有吸煙史的COPD病人具有較高的發(fā)生率0.31[95%CI(0.29，0.33)]。見表2。

表2 COPD病人胃食管反流發(fā)生率的亞組分析結(jié)果

2.3.3 敏感性分析

互換合并效應(yīng)量的固定效應(yīng)模型與隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行敏感性分析，比較其發(fā)生率、95%CI指標(biāo)，結(jié)果顯示兩種模型結(jié)果相差不大，剔除NOS評(píng)分較低的Phulpoto等[14]、Terada等[16]文獻(xiàn)后，合并胃食管反流的患病率無明顯改變，提示合并結(jié)果具有一定的穩(wěn)定性。見表3。

表3 互換效應(yīng)模型的敏感性分析

2.3.4 發(fā)表偏倚分析

對(duì)納入的12篇文獻(xiàn)采用漏斗圖及Egger′s檢驗(yàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)估。繪制的漏斗圖顯示合并結(jié)果不完全對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚(見圖3)。但Egger′s檢驗(yàn)結(jié)果為t=1.08,P=0.34，未提示有發(fā)表偏倚，考慮與納入文獻(xiàn)少有關(guān)。

圖3 納入研究12篇文獻(xiàn)的漏斗圖

3 討論

3.1 COPD病人胃食管反流發(fā)生率較高

本研究對(duì)COPD病人合并胃食管反流的研究進(jìn)行了綜合，并對(duì)其進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。結(jié)果顯示，COPD病人胃食管反流的發(fā)生率較高，尤其是在Terada等[16]、曹振英等[24]實(shí)施的為期1年以及Phulpoto等[14]實(shí)施的為期3年的前瞻性隊(duì)列研究中，COPD病人除較對(duì)照組有更高的胃食管反流發(fā)生率外，其胃食管反流相關(guān)癥狀出現(xiàn)的頻率也高于對(duì)照組。這可能與胃食管反流的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，機(jī)制研究顯示胃食管功能障礙、吞咽功能障礙及呼吸-吞咽反射不協(xié)調(diào)是導(dǎo)致胃食管反流發(fā)生的病理生理基礎(chǔ)[25-26]。而近年來，越來越多的研究結(jié)果表明，COPD病人普遍存在上述機(jī)制功能障礙，嚴(yán)重影響其疾病預(yù)后[27-28]。其次，胃食管反流的發(fā)生也與胃和食管下括約肌之間的壓力梯度失衡有一定關(guān)系，當(dāng)下方壓力大于上方壓力時(shí)就可能發(fā)生胃食管反流[29]。相較于正常成人，COPD病人的膈肌更為扁平，使得腹內(nèi)壓和胸內(nèi)壓升高，造成下方壓力升高大于上方壓力，因此，該類病人容易并發(fā)胃食管反流[30]。焦慮、抑郁等精神因素也影響著胃食管反流的發(fā)生，焦慮情緒可大量增加胃酸分泌，導(dǎo)致反流癥狀頻發(fā)[31]，而目前大約超過三分之一的COPD病人可能合并有焦慮[32]。此外，研究表明COPD病人長期服用的藥物如糖皮質(zhì)激素、質(zhì)子泵抑制劑[9]是胃食管反流發(fā)生的常見危險(xiǎn)因素?？傊?，受多種因素的綜合影響，COPD人群有較高的胃食管反流發(fā)生率。

3.2 中、重度COPD病人發(fā)生率較高

胃食管反流與呼吸系統(tǒng)疾病密切相關(guān)，在探討胃食管反流與COPD關(guān)聯(lián)的研究中，肺功能常作為一個(gè)觀察指標(biāo)。Mokhlesi等[18]的實(shí)驗(yàn)中第1秒用力呼氣容積(FEV1)<50%的COPD病人胃食管反流發(fā)生率(23%)明顯高于FEV1>50%的COPD病人(9%)，提示胃食管反流的發(fā)生可能與中、重度COPD病人肺功能下降有關(guān)，相似于Phulpoto等[14]研究的25%和9%。其機(jī)制可能是肺功能下降導(dǎo)致病人缺氧。Casanova等[33]曾采用24 h pH檢測(cè)和氧測(cè)量方法發(fā)現(xiàn)缺氧和胃食管反流的發(fā)生有相關(guān)性，而病情分級(jí)越高的COPD病人越容易缺氧，24 h pH監(jiān)測(cè)陽性發(fā)生率更高。另外，中、重度COPD病人長期存在的慢性咳嗽癥狀是引起胃食管反流的危險(xiǎn)因素之一[34]。所以，COPD病人肺功能的下降及呼吸癥狀的頻發(fā)可能引起或加劇胃食管反流的發(fā)生，回顧近年來的研究發(fā)現(xiàn)，胃食管反流陽性的COPD病人疾病進(jìn)展更快、住院時(shí)間更長、藥物治療方案更復(fù)雜，更可能發(fā)生微呼吸和感染導(dǎo)致病人預(yù)后不良[22,35]?？梢?，COPD和胃食管反流之間存在一定的惡性循環(huán)，故臨床護(hù)理人員在對(duì)COPD病人實(shí)施護(hù)理及管理時(shí)，應(yīng)重視對(duì)胃食管反流的早期識(shí)別、早期干預(yù)。

3.3 吸煙、篩查胃食管反流工具選擇食管鏡檢、西方地區(qū)COPD病人胃食管反流發(fā)生率較高

本研究發(fā)現(xiàn)，吸煙的COPD病人胃食管反流發(fā)生率較高，可能的原因首先是吸煙可降低食管括約肌壓力，損傷食管黏膜，增加反流發(fā)作的頻率，也是胃食管反流發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一[36]。其次，COPD病人中有吸煙史者占比較高[37]，具有較大的基數(shù)，其發(fā)生率也較高。食管鏡檢被認(rèn)為是胃食管反流診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[30]，在準(zhǔn)確診斷有胃食管反流癥狀的基礎(chǔ)上還可以診斷出一些不能被問卷調(diào)查發(fā)現(xiàn)的、無癥狀的假陰性胃食管反流病人。但是由于其具有侵入性、收費(fèi)較高，所以開展胃食管反流篩查大多選擇的是調(diào)查問卷。問卷的診斷性也得到了認(rèn)證[38]，GER反流問卷是專門評(píng)估胃食管反流的問卷，系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果中其診斷的發(fā)生率稍低于FSSG問卷的原因可能在于，F(xiàn)SSG雖只包含了12個(gè)項(xiàng)目，但內(nèi)容涉及反流癥狀的量化評(píng)估、營養(yǎng)和心理評(píng)估，相較于GER反流問卷更加簡單明了[39]，即使是老年人也能輕易完成，而老年人和營養(yǎng)問題是COPD病人中常見的因素[40]。也有研究證明FSSG能夠反映出只有食管內(nèi)鏡才能檢測(cè)到的細(xì)節(jié)問題[19]。西方地區(qū)胃食管反流發(fā)生率高于亞洲國家，這可能與飲食背景、文化差異導(dǎo)致的西方人群相較于亞洲具有較高的胃食管反流發(fā)生率有關(guān)[31]，未來的研究中可以進(jìn)一步探討地域因素對(duì)COPD病人胃食管反流發(fā)生率的影響。

3.4 檢測(cè) COPD病人合并胃食管反流的局限

目前，評(píng)估COPD病人合并胃食管反流大多使用量表評(píng)估工具，雖然多項(xiàng)研究均表明量表工具具有較好的診斷價(jià)值，但這些量表最初制定時(shí)考慮的對(duì)象為一般人群，而COPD本身對(duì)量表評(píng)分的具體影響還需要驗(yàn)證[41]。此外，無癥狀的胃食管反流在COPD病人中也很常見[42]，且胃食管反流的臨床癥狀不典型，容易與COPD本身惡心、胸痛癥狀等混淆，所以，還需進(jìn)一步研究量表在COPD人群中檢測(cè)胃食管反流的敏感性。本研究中納入研究的整體樣本量不大，COPD的研究對(duì)象也多局限于醫(yī)院就診的病人，未考慮到醫(yī)院以外的更多COPD病人，有待后續(xù)開展多中心、大樣本研究，進(jìn)一步探索性別、環(huán)境、COPD病情分級(jí)對(duì)胃食管反流發(fā)生率的影響。

4 小結(jié)

本研究顯示，COPD病人胃食管反流的發(fā)生率較高，尤其是男性、有吸煙史、西方地區(qū)的病人。提示臨床護(hù)理人員應(yīng)該重視對(duì)COPD病人進(jìn)行胃食管反流的早期篩查及干預(yù)，進(jìn)一步區(qū)分胃食管反流和COPD的典型癥狀，減少胃食管反流的漏診和誤診，預(yù)防或減少胃食管反流的發(fā)生。本研究納入分析的文獻(xiàn)質(zhì)量都在中等以上，文獻(xiàn)整體質(zhì)量較高，為本研究結(jié)果的可靠性提供了保障。但本研究仍存在一定的局限性：首先由于各研究采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)和評(píng)估工具不同、地域及飲食背景差異，各研究之間差異性較大；其次，各研究之間樣本例數(shù)差別較大，使其存在一定異質(zhì)性；最后，漏斗圖分析與Egger′s檢驗(yàn)結(jié)果不一致，偏倚分析結(jié)果有待進(jìn)一步考證，還需在實(shí)證研究不斷豐富的基礎(chǔ)上繼續(xù)分析。