毛小敏

肝臟在代謝、體內(nèi)平衡活動和宿主防御中起著關(guān)鍵作用[1]。肝功能不全是指某些病因造成肝細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p傷，導(dǎo)致肝臟形態(tài)結(jié)構(gòu)破壞，并使其分泌、合成、代謝、免疫等功能發(fā)生嚴(yán)重障礙的臨床綜合征或病理過程[2]。肝功能不全往往是由多因素造成的，包括藥物誘發(fā)的肝損傷、輸血后鐵超負(fù)荷、感染、敗血癥、長期腸外營養(yǎng)、潛在的肝臟疾病及癌癥相關(guān)的肝臟并發(fā)癥等[3]。患者主要以黃疸、免疫力低下、凝血機制功能異常、轉(zhuǎn)氨酶升高、低白蛋白血癥、腹水為主要臨床表現(xiàn)，部分患者可進展至肝功能衰竭甚至肝性腦病，生存質(zhì)量受到嚴(yán)重威脅[4,5]。國際醫(yī)學(xué)科學(xué)組織委員會（council for international organizations of medical sciences，CIOMS）通過血清中谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）和堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）計算R 值來判斷患者的臨床分型，然而該標(biāo)準(zhǔn)并沒有考慮其他相關(guān)指標(biāo)因素[6]。因此，本次研究利用單因素分析篩選與分型相關(guān)的指標(biāo)，進行多因素logistic回歸分析能獨立預(yù)測臨床分型的相關(guān)因素，并通過列線圖建立更直觀、準(zhǔn)確的臨床分型預(yù)測模型，以期正確判斷肝功能不全患者臨床分型，指導(dǎo)治療，并改善患者預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021 年10 月至2022 年3 月在海寧市人民醫(yī)院接受治療的肝功能不全患者75 例作為研究對象，其中男性25 例、女性50 例；平均年齡（54.83±13.47）歲，體重指數(shù)（body mass index，BMI）為（23.18±2.74）kg/m2。納入標(biāo)準(zhǔn)為：①年齡≥18 歲；②首次確診為肝功能不全；③臨床分型為肝細(xì)胞損傷型和膽汁淤積型。本次研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過，所有患者均知情同意并簽署協(xié)議書。

1.2 方法

1.2.1 臨床分型判定 根據(jù)CIOMS 建立并修訂的標(biāo)準(zhǔn)判定臨床分型：①肝細(xì)胞損傷型：ALT≥3 倍正常值上限，且R 值≥5；②膽汁淤積型：ALP≥2 倍正常值上限，且R 值≤2；③混合型：ALT≥3 倍正常值上限，ALP≥2倍正常值上限，且2＜R值＜5[6]。

R 值=（ALT 實測值/ALT 正常值上限）/（ALP實測值/ALP 正常值上限）。

1.2.2 資料收集 收集患者的性別、年齡、BMI、乙肝、基礎(chǔ)疾病、飲酒史、吸煙史、抗核抗體（antinuclear antibody，ANA）、抗線粒體抗體（antimitochondrial antibody，AMA）、血管炎、皮膚有無黃染、有無臨床癥狀；白蛋白、球蛋白、膽堿酯酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、ALT、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素、總膽汁酸、C-反應(yīng)蛋白、血尿素氮、鉀、鈉、氯、鈣、磷、白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞數(shù)、淋巴細(xì)胞數(shù)、巨噬細(xì)胞數(shù)、嗜堿性粒細(xì)胞、血紅蛋白、血小板、凝血酶原時間、纖維蛋白原、D-二聚體。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 23.0 及R（4.1.0）進行統(tǒng)計學(xué)分析。定性資料以例（%）表示，組間差異采用χ2檢驗，計量資料若符合正態(tài)分布，則以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，采用t檢驗；若不符合正態(tài)分布則用中位數(shù)（四分位數(shù)）表示，采用Mann-WhitneyU檢驗。采用多因素logistic回歸分析（前進法）確定肝功能不全患者臨床分型的影響因素，并構(gòu)建列線圖。繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線來評價列線圖的敏感度及特異度。通過決策曲線分析計算不同閾值概率下的凈收益評價列線圖的臨床有效性。設(shè)P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同臨床分型的肝功能不全患者一般資料和生化指標(biāo)比較 納入的75 例肝功能不全患者中，肝細(xì)胞損傷型41 例，膽汁淤積型34 例。兩組一般資料和生化指標(biāo)比較見表1。

表1 兩組患者一般資料和生化指標(biāo)比較

續(xù)表1 兩組患者一般資料和生化指標(biāo)比較

由表1 可見，兩組性別、乙肝感染、飲酒史、吸煙史、ANA、AMA、血管炎、皮膚有無黃染、臨床癥狀、年齡、BMI、白蛋白、球蛋白、白細(xì)胞計數(shù)、中性粒細(xì)胞計數(shù)、淋巴細(xì)胞計數(shù)、嗜堿性粒細(xì)胞數(shù)、凝血酶原時間、血尿素氮、鉀、鈉、氯、磷、鈣、膽堿酯酶、ALT、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素、總膽汁酸、C-反應(yīng)蛋白、血小板、D-二聚體比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2分別=0.08、3.00、0.67、0.73、2.99、0.88、0.35、0.13、0.03，t分別=-1.06、0.02、0.03、-0.05、-1.03、-1.85、1.54、1.02、-0.07、-0.48、1.89、0.60、1.23、-1.03，U分別=573.50、662.01、645.00、694.00、686.50、691.49、673.00、583.50、624.50、413.50，P均＞0.05）。肝細(xì)胞損傷型組與膽汁淤積型組的基礎(chǔ)疾病巨噬細(xì)胞數(shù)、血紅蛋白、谷草轉(zhuǎn)氨酶與纖維蛋白原比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=3.90，t分別=2.01、2.97，U分別=139.50、354.00，P均＜0.05）。

2.2 臨床預(yù)測模型的建立與評估

2.2.1 多因素logistic回歸分析 將單因素分析篩選出的指標(biāo)作為自變量，以臨床分型為肝細(xì)胞損傷型（0）和膽汁淤積型（1）作為因變量，進行多因素logistic回歸分析，見表2。

表2 影響肝功能不全患者臨床分型的多因素logistic回歸分析

由表2 可見，谷草轉(zhuǎn)氨酶和血紅蛋白為臨床分型的影響因素。

2.2.2 預(yù)測模型的構(gòu)建及列線圖 根據(jù)多因素logistic回歸系數(shù)與常數(shù)系數(shù)構(gòu)建模型，得出預(yù)測模型方程為：Y=-0.09×血紅蛋白-0.01×谷草轉(zhuǎn)氨酶+11.33。并納入上述兩個獨立影響因素繪制列線圖以幫助臨床工作者簡單快速的識別肝功能不全患者的臨床分型見圖1。

圖1 肝功能不全患者不同臨床分型的預(yù)測模型列線圖

2.2.3 預(yù)測模型的評估見圖2

圖2 預(yù)測模型的評估

由圖2A 可見，ROC 曲線下面積為0.90，驗證了該模型的準(zhǔn)確性。由圖2B決策曲線分析表明，當(dāng)閾值概率在0.1～0.9 范圍內(nèi)時，該模型在臨床上的凈獲益最高。

3 討論

肝功能不全主要由各種肝病或手術(shù)創(chuàng)傷、應(yīng)激反應(yīng)所致的肝臟合成、解毒、排泄及生物轉(zhuǎn)化功能失代償，主要臨床表現(xiàn)為出血傾向、出現(xiàn)黃疸、肝性腦病、肝腎綜合征、嚴(yán)重感染等。如果損傷比較嚴(yán)重而且廣泛，會引起明顯的物質(zhì)代謝障礙、肝功能降低、膽汁形成和排泄障礙及出血傾向等肝功能異常改變[4,7]。

近年來，對繼發(fā)性肝功能不全的研究數(shù)不勝數(shù)。肝切除術(shù)后肝功能不全是危及生命的并發(fā)癥之一[8]。部分患者在肝切除術(shù)后血清膽紅素持續(xù)升高，有些患者則死于肝功能衰竭。輕微的肝功能不全，其特征是短暫的高膽紅素血癥，不會改變預(yù)期的術(shù)后病程；致命的肝功能衰竭導(dǎo)致多器官功能衰竭，需要加強治療[9]。國際肝臟外科研究組將術(shù)后肝功能衰竭定義為凝血酶原時間和高膽紅素血癥的國際標(biāo)準(zhǔn)化比值的增加[10]。膽紅素水平可能是肝切除術(shù)后最不可能有偏倚的變量，也是最廣泛接受的肝功能不全的生化指標(biāo)[9]。此外，肝功能不全是心臟手術(shù)患者術(shù)后預(yù)后不良的主要因素。心臟手術(shù)患者肝功能不全的病因可能與他們的心力衰竭狀態(tài)直接相關(guān)，即心源性或充血性肝病和心源性肝硬化，或其他肝臟疾病，如脂肪性肝病、胺碘酮毒性或病毒性肝炎。不管術(shù)前肝病的病因，需要手術(shù)的肝功能不全患者比肝臟健康的患者發(fā)生術(shù)前和術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險更大[11]。Mammadov 等[12]指出肝功能不全有望成為川崎病冠狀動脈異?；颊叩暮蜻x生物標(biāo)志物。肝功能不全也是急性川崎病發(fā)作的常見并發(fā)癥，以高血清肝酶、低白蛋白血癥和高膽紅素血癥為特征。川崎病患者肝功能障礙的原因仍不清楚，可能與炎癥介質(zhì)、感染因子、治療或上述綜合有關(guān)。盡管肝功能障礙是影響川崎病患者預(yù)后的次要因素，但在一定程度上可反映全身炎癥的嚴(yán)重程度[13,14]。由于肝臟是促進炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和清除，清除細(xì)菌和細(xì)菌內(nèi)毒素和合成急性期蛋白。因此，肝功能障礙是影響重癥監(jiān)護病房患者發(fā)病率和死亡率的重要因素[15]。高膽紅素血癥、血清轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高以及血清白蛋白和凝血因子水平下降是診斷肝功能障礙的主要實驗室參數(shù)。雖然這些參數(shù)缺乏敏感性和特異性，但它們通常反映肝細(xì)胞或膽道損傷，因此被廣泛用于檢測肝功能障礙[16]。

國內(nèi)外學(xué)者已對繼發(fā)性肝功能不全進行了廣泛的研究，然而較少研究臨床分型?；诖?，本次研究參考CIOMS 的分型標(biāo)準(zhǔn)，將患者分為肝細(xì)胞損傷型與膽汁淤積型，并建立有助于預(yù)測分型的模型以正確判斷肝功能不全患者臨床分型，指導(dǎo)治療，并改善患者預(yù)后。膽汁淤積癥是一種持續(xù)的肝臟疾病，其定義為到達(dá)十二指腸的膽汁流量減少，其原因可能是膽汁輸送過程中的機械性障礙（梗阻性膽汁淤積癥），也可能是肝細(xì)胞生成膽汁能力的功能性改變（肝細(xì)胞性或功能性膽汁淤積癥）[17]。毒性膽汁成分在細(xì)胞內(nèi)的滯留導(dǎo)致實質(zhì)損傷，其機制主要由氧化應(yīng)激介導(dǎo)[18]。肝細(xì)胞和膽管細(xì)胞是膽汁淤積癥的主要損傷靶點；根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度，損傷可以根據(jù)涉及的原代細(xì)胞類型進行區(qū)分；肝細(xì)胞損傷導(dǎo)致炎癥、纖維化和肝功能障礙，但當(dāng)肝細(xì)胞損傷時，疾病表現(xiàn)不同，導(dǎo)致高分化膽管病[19,20]。研究發(fā)現(xiàn)肝細(xì)胞損傷型組與膽汁淤積型組間基礎(chǔ)疾病、巨噬細(xì)胞數(shù)、血紅蛋白、谷草轉(zhuǎn)氨酶與纖維蛋白原指標(biāo)的比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，其余指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。將以上5 個指標(biāo)納入多因素logistic回歸分析，得到谷草轉(zhuǎn)氨酶與血紅蛋白為臨床分型的影響因素。谷草轉(zhuǎn)氨酶存在于肝細(xì)胞的線粒體中，當(dāng)肝細(xì)胞受損時，谷草轉(zhuǎn)氨酶則進入血流，導(dǎo)致外周血中血清谷草轉(zhuǎn)氨酶水平升高[21]。谷草轉(zhuǎn)氨酶在肝細(xì)胞癌組織中水平升高，且其與谷丙轉(zhuǎn)氨酶的比值可提示肝癌患者手術(shù)切除后早期復(fù)發(fā)的風(fēng)險增加[21]。血紅蛋白是紅細(xì)胞中最常見的成分，通過血管網(wǎng)絡(luò)將二氧化碳和氧氣輸送到身體細(xì)胞。此外，血紅蛋白還進行其他細(xì)胞活動，包括氧感應(yīng)、細(xì)胞內(nèi)氧運輸、鐵代謝調(diào)節(jié)、一氧化氮和過氧化氫清除[22]。Ding 等[23]發(fā)現(xiàn)高血紅蛋白水平與年輕2 型糖尿病患者出現(xiàn)非酒精性脂肪性肝病相關(guān)，尤其是在男性和超重/肥胖患者中。由此可見，谷草轉(zhuǎn)氨酶與血紅蛋白與肝功能密切相關(guān)。根據(jù)ROC 曲線面積0.90，可知本次研究所制的模型靈敏度和特異度較高，有較大的臨床價值。

然而，本次研究樣本量較少，未來還需更大的樣本量來證實本次研究結(jié)果。其次，本次研究只納入了肝細(xì)胞損傷型與膽汁淤積型兩種分型，并采用入院后首次血清指標(biāo)進行評判，難免會存在一定的局限，在未來研究中將納入混合型患者，并采取多個時間點的血清指標(biāo)做進一步的分析，同時探討更準(zhǔn)確的判斷肝功能不全臨床分型的模型。

綜上所述，谷草轉(zhuǎn)氨酶、血紅蛋白是區(qū)分肝細(xì)胞損傷型與膽汁淤積型的獨立影響因素。希望通過本次研究結(jié)果中的預(yù)測模型，幫助臨床醫(yī)生更準(zhǔn)確地區(qū)分肝功能不全患者的臨床分型。對不同分型的患者，采取不同的治療措施，以合理治療。