○衛(wèi) 了

從呱呱墜地，我們就開始不斷去感知、認(rèn)識、探索這個世界。我們用眼睛去觀察光影明暗與五顏六色等，用耳朵捕捉各種聲音，用鼻子嗅各種氣味，用嘴巴品嘗各種滋味，用身體觸碰、感受冷熱軟硬等，用意識去思維、去了別。通過眼耳鼻舌身意的活動，我們對這個世界的認(rèn)識和了解不斷加深。這些感知能力對生存至關(guān)重要，不斷拓寬、加深我們對外部世界的認(rèn)識和了解，鞏固我們與周圍世界的互動。

這些感知覺受在我們?nèi)粘Ｉ钪械拿糠置棵氚l(fā)生作用，因而我們大多數(shù)人會認(rèn)為這些是理所當(dāng)然的。但是那些具有探索精神的人卻不這樣認(rèn)為。因而，在不斷探索外部世界的同時，人類不斷在對自身進(jìn)行研究與探索。幾千年來，我們的感知覺受機(jī)制一直吸引著探索者的好奇心，比如，溫度、壓力等物理屬性，究竟是如何被探測并轉(zhuǎn)化為大腦可處理的信號。還有，眼睛是如何感知光的，聲波是如何影響我們的內(nèi)耳的，以及不同的化合物是如何與我們鼻子和口腔內(nèi)的感受器相互作用，產(chǎn)生嗅覺和味覺的。

早在17 世紀(jì)，哲學(xué)家勒內(nèi)·笛卡爾設(shè)想，可以將皮膚的不同部分與大腦連接起來。通過這種機(jī)制，接觸火的腳，會向大腦發(fā)送機(jī)械信號。后來的研究表明，人體存在特化的感覺神經(jīng)元，能記錄我們周圍環(huán)境的變化。

科學(xué)家約瑟夫·厄蘭格和赫伯特·加瑟因發(fā)現(xiàn)，機(jī)體存在不同類型的感覺神經(jīng)纖維，能對不同刺激做出反應(yīng)，例如對疼痛和非疼痛觸摸的反應(yīng)。他們二人因此獲得了1944 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

自此之后，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞是高度專業(yè)化的，不同分工的神經(jīng)細(xì)胞可以探測和傳導(dǎo)不同類型的刺激，這令我們能夠?qū)χ車沫h(huán)境進(jìn)行細(xì)微的感知。例如，我們能夠通過指尖感受絲綢和棉、麻等布料表面紋理的差異，也能辨別令人愉悅的溫暖和令人痛苦的灼燒。不過，科學(xué)家對神經(jīng)系統(tǒng)如何感知環(huán)境仍然有一個尚未解決的基本問題：溫度和機(jī)械刺激是如何在神經(jīng)系統(tǒng)中被轉(zhuǎn)化為電脈沖的？因而，這也成為了近代神經(jīng)研究領(lǐng)域的一個熱點。它吸引著許多生物學(xué)家和神經(jīng)科學(xué)家，來自美國的兩位科學(xué)家戴維·朱利葉斯和阿爾代姆·帕塔普蒂安就是其中杰出的代表。在過去的20 多年間，他們經(jīng)過多年的科研分別獨立發(fā)現(xiàn)了溫度感受器和壓力感受器，解釋了冷熱和觸摸如何在我們的神經(jīng)系統(tǒng)中引發(fā)信號，為溫度感知和機(jī)械感知提供了分子和神經(jīng)基礎(chǔ)，從而引領(lǐng)了神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的一場“變革”，啟動了該領(lǐng)域密集的研究活動，使得我們對神經(jīng)系統(tǒng)如何感知熱、冷和機(jī)械刺激的理解迅速加深，并為人類了解生理和疾病提供了新的見解。戴維·朱利葉斯和阿爾代姆·帕塔普蒂安也因此榮獲了2021 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

從神經(jīng)層面來看，我們可以把大多數(shù)的感覺過程簡化理解成“接受刺激—傳遞信號—大腦接收并做出反應(yīng)”。比如，我們的嗅覺和味覺都是某種化學(xué)檢測系統(tǒng)，視覺則是通過感受光的刺激來形成信號。觸覺、疼痛等軀體感覺也在外部環(huán)境的刺激下產(chǎn)生反應(yīng)。外部環(huán)境刺激（如高溫和壓力）激活感覺神經(jīng)膜上的離子通道受體，產(chǎn)生電脈沖，電信號通過背根神經(jīng)節(jié)到達(dá)大腦的感覺區(qū)域。這個過程需要一類被稱為感受器的結(jié)構(gòu)的幫助。我們可以把感受器理解成“鎖”或者“門”，它們在特定情況下才會被激活，就像鎖需要特定鑰匙才能打開一樣。

我們能嘗出苦味，是因為負(fù)責(zé)苦味的味覺感受器在遇到形狀和化學(xué)成分都符合要求的分子時，它們就會打開，經(jīng)由一條通路向大腦傳遞信號，因此大腦就收到了“好苦啊”的信息。

在味覺上，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了負(fù)責(zé)咸、甜、酸、苦、鮮5 種基本味道的感受器，也有一些更前沿的研究暗示了有更多基本味道的可能。然而在所有味道中，辣味絕對與眾不同。嚴(yán)格來說，辣并不是一種“味”。這就與朱利葉斯的突破性發(fā)現(xiàn)密不可分。

提到辣的東西，我們都會有一種“熱”的感覺，辣椒會讓你嘴巴感覺被灼燒。僅僅是觸碰過辣椒的手或其他“身體末端”不久后甚至第二天很有可能還會火辣辣地疼。神奇的是，還有一些東西會讓我們覺得“冷”，比如薄荷。

辣椒中的辣味來自一種叫辣椒素的物質(zhì)。早先，一些科學(xué)研究表明，在辣椒素和高溫的刺激下，一部分感覺神經(jīng)元變得活躍。然而，關(guān)于其作用的具體機(jī)制一直存在爭議。直到1997 年，朱利葉斯在感受疼痛的神經(jīng)元上識別出了受體分子TRPV1，并證明它能被高溫和辣椒素激活，才給出了答案。而這也解釋了辣總是和熱聯(lián)系在一起的原因。

朱利葉斯和同事創(chuàng)建了一個包含數(shù)百萬個DNA 片段的文庫，這些片段對應(yīng)感覺神經(jīng)元表達(dá)的基因，它們可以對疼痛、熱和觸覺做出反應(yīng)。朱利葉斯和同事假定這個DNA 文庫中包含了編碼與辣椒素反應(yīng)的蛋白質(zhì)的DNA 片段。他們在一般不對辣椒素起反應(yīng)的體外培養(yǎng)細(xì)胞中，將上述DNA 文庫的基因單獨表達(dá)出來。經(jīng)過大量的工作和艱苦的搜索，他們確定了一個能夠使細(xì)胞對辣椒素敏感的基因，機(jī)體感受辣椒素的基因被發(fā)現(xiàn)了！進(jìn)一步的實驗表明，他們找到的這個基因編碼了一種新的離子通道蛋白，這一辣椒素受體被命名為TRPV1。當(dāng)朱利葉斯探索這種蛋白質(zhì)對熱的反應(yīng)能力時，他意識到這是一種熱敏受體，它能在令人感到疼痛的溫度下被激活。TRPV1 的發(fā)現(xiàn)是一項重大突破，這為揭開其他溫度感應(yīng)受體開辟了道路。

TRPV1 屬于一個離子通道家族，它位于細(xì)胞膜上，一旦激活就會打開，讓帶電離子（如鈉和鈣）流入細(xì)胞。它廣泛地分布在我們身上，這就是為什么辛辣的食物在進(jìn)出身體的過程中都會帶來灼熱的感覺。

TRPV1 是第一個在脊椎動物身上被確認(rèn)生理功能的TRP 通道，可以說是理解觸覺和痛覺的分子基礎(chǔ)的一個里程碑，讓我們認(rèn)識到物理力激活神經(jīng)元的機(jī)制。隨后，TRP 通道在溫度感知中的作用得到進(jìn)一步確認(rèn)。

現(xiàn)在越來越多的發(fā)現(xiàn)表明，TRP 家族在進(jìn)化史上是一個非常古老的體系。人們也認(rèn)識了更多家族成員，包括“芥末感受器”TRPA1、會被百里香等香料激活的TRPA3 等等。

朱利葉斯的進(jìn)一步研究還揭示了，TRPV1 對炎癥過程中產(chǎn)生的化學(xué)物質(zhì)很敏感，與炎癥相關(guān)的疼痛敏感反應(yīng)有關(guān)，這為癌癥疼痛和其他疾病的治療開辟了新的潛在途徑。

戴維·朱利葉斯和阿爾代姆·帕塔普蒂安各自獨立使用化合物薄荷醇鑒定出一種被證明會被薄荷醇和寒冷激活的受體TRPM8。隨后，人們發(fā)現(xiàn)了能被一系列不同溫度激活的、與TRPV1 和TRPM8 相關(guān)的其他離子通道。戴維·朱利葉斯對TRPV1 的發(fā)現(xiàn)，使我們得以了解不同溫度在神經(jīng)系統(tǒng)中誘發(fā)電信號的機(jī)制。

2010 年，帕塔普蒂安和他的團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)了兩個新的離子通道，它們會被機(jī)械壓力（用細(xì)棒輕輕戳）激活，產(chǎn)生電活動。這兩個離子通道被命名為PIEZO1 和PIEZO2。這個名字來自希臘語中的“piezi”，意為“壓力”。

這項突破同樣開啟了一片全新的領(lǐng)域。在感覺神經(jīng)元和其他細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)的PIEZO1 和PIEZO2，引領(lǐng)了大量新研究，讓人們逐漸認(rèn)識這些離子通道在觸覺、疼痛、血壓調(diào)節(jié)和本體感覺等各方面壓力感知中的作用。

其中最令人感到新奇的要數(shù)與本體感覺相關(guān)的研究。帕塔普蒂安的團(tuán)隊和其他研究已經(jīng)證明，PIEZO2 是與本體感覺相關(guān)的關(guān)鍵分子。本體感覺是指我們感知身體在空間中位置的能力。這種感覺讓我們能夠站立和行走，甚至閉上眼睛或蒙上眼睛后依舊能行走自如，它依賴的是那些向大腦發(fā)出肌肉伸展信號的神經(jīng)元。有研究稱，罕見的PIEZO2 缺乏的人，在黑暗中站立和行走都有困難。帕塔普蒂安的研究發(fā)現(xiàn)，并在人類遺傳學(xué)和小鼠模型上已經(jīng)證明，PIEZO1 在控制紅細(xì)胞體積中會發(fā)揮作用。他發(fā)現(xiàn)了一種PIEZO1 基因的變異，似乎可以防止瘧原蟲感染。

帕塔普蒂安曾表示，他的研究生涯中曾經(jīng)歷過很長的進(jìn)展緩慢的階段，他甚至曾經(jīng)想過轉(zhuǎn)行，但幸好堅持了下來?！斑@是一段非常迷人的旅程，PIEZO 帶我們進(jìn)入生物學(xué)和病理生理學(xué)，接下來又會帶著我們前往新的未知的領(lǐng)域。”

在諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎的獎?wù)律?，刻著這樣一句話：“新的發(fā)現(xiàn)使生命更美好”，這是該獎項的意義所在，也應(yīng)該是科學(xué)探索的意義所在。