王松偉 閆園園 孫 濤 李長(zhǎng)東*

1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院/北京婦幼保健院(100026)；2航空總醫(yī)院

胎停育是指胚胎發(fā)育到一定階段發(fā)生死亡并停止發(fā)育的現(xiàn)象[1]，一般通過超聲影像技術(shù)可早期發(fā)現(xiàn)。胎停育的發(fā)生率為10%～20%[2]。目前研究胎停育影響因素的文獻(xiàn)納入病例數(shù)量有限，考慮的危險(xiǎn)因素也不盡相同，研究結(jié)果差異較大，難以得出確切結(jié)果。本文通過meta分析的方法，探討胎停育的影響因素，為識(shí)別胎停育危險(xiǎn)因素和早期預(yù)防提供循證依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 檢索方法

檢索Pubmed、CNKI、萬方等數(shù)據(jù)庫，使用“胎停育” “胚胎停止發(fā)育”與“影響因素” “相關(guān)因素” “危險(xiǎn)因素”等主題詞組合進(jìn)行檢索。檢索時(shí)間從建庫至2021年6月1日。同時(shí)，為了防止遺漏，還人工檢索了相關(guān)綜述和參考文獻(xiàn)。

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①研究方法為病例-對(duì)照研究，且病例組為胎停育的患者，對(duì)照組為同期正常分娩或人工流產(chǎn)者；②研究中明確提供給了病例組和對(duì)照組人數(shù)，以及相關(guān)危險(xiǎn)因素的暴露人數(shù)或比值比(OR)等；③病例組和對(duì)照組的樣本量均≥100例；④紐爾卡斯-渥太華量表(NOS)評(píng)分≥5分。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)①綜述、個(gè)案報(bào)告、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、隊(duì)列研究、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)；②研究信息不全或數(shù)據(jù)不完整，無法準(zhǔn)確獲取相關(guān)因素的暴露人數(shù)或OR值；③重復(fù)發(fā)表或無法獲取全文的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)的篩選和數(shù)據(jù)的收集

由兩名研究者獨(dú)立按照設(shè)計(jì)好的納入排除標(biāo)準(zhǔn)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選和信息采集，意見不一致時(shí)詢問第三位研究者的意見，最終決定是否納入該文獻(xiàn)。提取的資料包括作者、發(fā)表時(shí)間、研究時(shí)間、研究地區(qū)、樣本量和胎停育的影響因素等。

1.4 文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)NOS量表[3]對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。NOS量表總分為9分，本研究中<5分的文獻(xiàn)為低質(zhì)量文獻(xiàn)，進(jìn)行排除。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用OR值和95%置信區(qū)間(CI)評(píng)估各暴露因素和胎停育之間的關(guān)系，當(dāng)OR<1時(shí)，認(rèn)為暴露因素為胎停育的保護(hù)因素；當(dāng)OR>1時(shí)，認(rèn)為暴露因素為胎停育的危險(xiǎn)因素。采用I2檢驗(yàn)進(jìn)行各研究間的異質(zhì)性測(cè)試，如果I2<50%，提示異質(zhì)性小，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析；如果I2>50%，提示異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，同時(shí)對(duì)于異質(zhì)性較大的進(jìn)行亞組分析，明確異質(zhì)性來源。對(duì)于文獻(xiàn)數(shù)目>10篇的指標(biāo)，使用漏斗圖評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚。上述統(tǒng)計(jì)學(xué)分析使用Revman5.3.0軟件進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索

檢索關(guān)鍵詞共獲得相關(guān)文獻(xiàn)1582篇，其中PubMed259篇；萬方1036篇；知網(wǎng)287篇。通過閱讀題目和摘要，初步排除內(nèi)容明顯不相關(guān)、重復(fù)、綜述、個(gè)案報(bào)道等文獻(xiàn)后，還余192篇。進(jìn)一步閱讀原文，剔除研究類型不符53篇，樣本量不足16篇，數(shù)據(jù)不全21篇，NOS評(píng)分<5分72篇，最終納入30篇文獻(xiàn)[2,4-32]，其中病例組9850人，對(duì)照組24 998人。納入研究特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

續(xù)表

2.2 meta分析

2.2.1 孕婦高齡共13篇文獻(xiàn)[4-16]研究了年齡對(duì)胎停育的影響。部分研究[13，15]認(rèn)為年齡是胎停育的危險(xiǎn)因素，但沒有劃分年齡段；梅花等[15]的研究認(rèn)為年齡>33歲是胎停育的危險(xiǎn)因素；其他10項(xiàng)研究[4-13]則以35歲為節(jié)點(diǎn)分析了孕婦高齡對(duì)胎停育的影響，通過meta分析發(fā)現(xiàn)孕婦高齡(≥35歲)為發(fā)生胎停育的危險(xiǎn)因素(OR=1.65,95%CI 1.25～2.17)。見圖1。

2.2.2生殖道感染研究生殖道感染對(duì)胎停育影響的文獻(xiàn)有10篇[4-5,7,11,17-22]。根據(jù)感染類型進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示沙眼衣原體(CT)感染和解脲支原體(UU)感染是胎停育的危險(xiǎn)因素(OR=4.15,95%CI 1.96～8.77;OR=8.15,95%CI 3.46～19.19)，而TORCH感染不是胎停育的危險(xiǎn)因素(OR=6.65，95%CI 0.80～55.09)。見圖2。

2.2.3不良生活習(xí)慣多個(gè)研究[4，6-7，9，11-13，22-23]分析了不良生活習(xí)慣對(duì)胎停育的影響，本研究結(jié)果顯示吸煙和飲酒等不良生活習(xí)慣是胎停育的危險(xiǎn)因素(OR=3.02，95%CI 1.74～5.24;OR=4.97，95%CI 3.92～6.30)。見圖3，4。部分研究[13，24]認(rèn)為睡眠不足是胎停育的危險(xiǎn)因素，但是各研究對(duì)睡眠不足的定義略有區(qū)別，楊立黔等[13]研究表明每天睡眠時(shí)間<7h是胎停育的危險(xiǎn)因素，而程春秀等[24]的研究顯示每日睡眠時(shí)間<6h是胎停育的危險(xiǎn)因素。meta分析顯示睡眠不足不是胎停育的危險(xiǎn)因素(OR=3.64，95%CI 0.86～15.39)。見圖5。

2.2.4既往流產(chǎn)經(jīng)歷有12篇文獻(xiàn)[2，4，7-8，10-11，13，15，23，25-27]研究了既往流產(chǎn)經(jīng)歷對(duì)胎停育的影響，本結(jié)果顯示既往流產(chǎn)經(jīng)歷是胎停育的危險(xiǎn)因素(OR=5.59，95%CI 3.19～9.51)。見圖6。

2.2.5補(bǔ)充葉酸有5篇研究[6，14，23，28-29]比較了補(bǔ)充葉酸對(duì)胎停育的影響，meta分析顯示補(bǔ)充葉酸是胎停育的保護(hù)因素(OR=0.30，95%CI 0.21～0.45)。見圖7。

2.2.6不良心理有3篇研究[4，23，25]分析了不良心理對(duì)胎停育的影響，meta分析結(jié)果顯示不良心理是胎停育的危險(xiǎn)因素(OR=3.51，95%CI 2.34～5.28)。見圖8。

2.2.7不良環(huán)境有8篇研究[4，6，8-9，23-25，28]直接觀察了環(huán)境因素(包括接觸裝修材料、電器輻射等)對(duì)胎停育的影響，meta分析結(jié)果顯示不良環(huán)境是胎停育的危險(xiǎn)因素(OR=4.36，95%CI 2.08～9.17)。見圖9。朱軍等[30]的研究發(fā)現(xiàn)孕婦血鉛、鎘水平高是胎停育的危險(xiǎn)因素，而血鉛、鎘水平與職業(yè)暴露等有相關(guān)性，間接提示不良環(huán)境可能對(duì)胎停育有影響。

2.2.8胎兒染色體異常有2篇研究[4，18]分析了胎兒染色體異常對(duì)胎停育的影響，meta分析結(jié)果顯示胎兒染色體異常是胎停育的危險(xiǎn)因素(OR=5.83，95%CI 4.36～7.78)。見圖10。

2.2.9其他孕酮水平低下[31](OR=1.73，95%CI 1.16～1.79)、甲狀腺自身抗體陽性[32](OR=2.72，95%CI 1.08～6.89)、孕期用藥[4，23，25](OR=2.74，95%CI 1.69～4.69)等是胎停育的危險(xiǎn)因素，而甲亢[4，8](OR=1.84，95%CI 0.85～3.97)不是胎停育的危險(xiǎn)因素。

2.3 異質(zhì)性評(píng)價(jià)

本研究中納入的研究之間的異質(zhì)性較高，亞組分析后異質(zhì)性仍較高，可能的原因是各研究之間觀察指標(biāo)定義不同，如流產(chǎn)史包括自然流產(chǎn)和人工流產(chǎn)，多數(shù)研究并沒有詳細(xì)闡述調(diào)查的是所有流產(chǎn)的經(jīng)歷，還是僅指自然流產(chǎn)或人工流產(chǎn)；如吸煙包括主動(dòng)吸煙和被動(dòng)吸煙，多數(shù)研究未對(duì)此詳細(xì)描述。

2.4 發(fā)表偏倚評(píng)估

對(duì)孕婦高齡和既往流產(chǎn)史的文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)。漏斗圖明顯左右不對(duì)稱，提示存在一定的發(fā)表偏倚。見圖11、12。

3 討論

本研究納入了30篇文獻(xiàn)，meta分析的結(jié)果顯示，高齡(≥35歲)、生殖道感染、不良生活習(xí)慣、既往流產(chǎn)史、不良環(huán)境、不良心理、胎兒染色體異常等均是胎停育的危險(xiǎn)因素，而補(bǔ)充葉酸則是胎停育的保護(hù)因素。

高齡孕婦本身卵巢功能下降，孕激素分泌不足，不利于受孕，而且卵子質(zhì)量下降，容易出現(xiàn)胚胎染色體異常，進(jìn)而導(dǎo)致胎停育。此外，高齡女性子宮內(nèi)膜的性激素受體減少，反應(yīng)性變差，即使妊娠也不易維持，容易發(fā)生胎停育[11]。目前多數(shù)文獻(xiàn)是以35歲作為節(jié)點(diǎn)研究的，此節(jié)點(diǎn)是否適宜還有待進(jìn)一步的研究。有研究認(rèn)為女性的最佳生育年齡是25～30歲[2]，建議適齡女性最好在此階段生育。

孕期生殖道感染后，致病菌(CT、UU等)可直接或間接損害胚胎，導(dǎo)致胎停育。加強(qiáng)產(chǎn)前檢查，及時(shí)治療生殖道感染，有利于減少胎停育的發(fā)生。

不良的生活習(xí)慣可能通過影響孕婦的體內(nèi)環(huán)境和各系統(tǒng)功能，或直接損害胎兒發(fā)育，導(dǎo)致胎停育。吸煙導(dǎo)致胎停育的機(jī)制尚不清楚，可能與煙草煙霧通過縮血管和改變血液黏度影響胎兒的血液供應(yīng)，以及一氧化碳誘發(fā)自由基的釋放損害胎盤功能有關(guān)[4，6，33]。孕期吸煙包括主動(dòng)和被動(dòng)吸煙兩種，結(jié)合我國國情，與被動(dòng)吸煙相比，主動(dòng)吸煙占比相對(duì)較少，但目前多數(shù)文獻(xiàn)仍關(guān)注的是主動(dòng)吸煙，被動(dòng)吸煙與胎停育的關(guān)系還有待進(jìn)一步驗(yàn)證。酒精可能通過使胎兒的中樞神經(jīng)系統(tǒng)和其他組織細(xì)胞受損而導(dǎo)致胎停育[4，6，33]，但飲酒導(dǎo)致胎停育的閾值尚不確定，酒的種類是否對(duì)結(jié)果有影響也需要進(jìn)一步分析。備孕期的女性最好戒煙、戒酒，養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣，提高生育質(zhì)量。

有流產(chǎn)史可能會(huì)增加胎停育的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，研究顯示隨著流產(chǎn)次數(shù)的增加，胎停育的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也逐漸增加[34]，可能的原因?yàn)榉磸?fù)流產(chǎn)易導(dǎo)致子宮內(nèi)膜變薄，不利于胚胎著床和妊娠維持。因此，對(duì)于暫無生育計(jì)劃的女性應(yīng)做好避孕提醒，告知其反復(fù)流產(chǎn)可能會(huì)導(dǎo)致胎停育風(fēng)險(xiǎn)。此外，對(duì)于有多次流產(chǎn)史的女性應(yīng)做好妊娠登記，便于有針對(duì)性地進(jìn)行干預(yù)，提高優(yōu)生優(yōu)育。

補(bǔ)充葉酸是否可以降低胎停育的發(fā)生仍有一定的爭(zhēng)議，有研究認(rèn)為只有在胎兒染色體存在異常時(shí)，葉酸水平低與胎停育的發(fā)生有關(guān)[35]。此外，現(xiàn)有的大多數(shù)研究未明確描述葉酸的用法用量，還需要進(jìn)一步探討。現(xiàn)階段，研究葉酸基因多態(tài)性對(duì)胎停育的影響是一個(gè)熱點(diǎn)話題，如亞甲基四氫葉酸還原酶(MTHFR)和甲硫氨酸合成還原酶(MTRR)是葉酸代謝途徑中重要的代謝酶，MTHFR第677位C→T突變和1298位A→C突變，或MTRR 66A→G突變，會(huì)影響體內(nèi)葉酸的水平，可能導(dǎo)致胎停育[29]，但具體的機(jī)制尚不明確，仍需進(jìn)一步地研究。目前臨床中仍然推薦孕婦常規(guī)補(bǔ)充葉酸，以預(yù)防神經(jīng)管畸形，一般建議從孕前3個(gè)月開始服用，推薦劑量為0.4～1mg。

不良的心理狀況，如過度焦慮、暴躁易怒等，可導(dǎo)致孕婦內(nèi)環(huán)境失調(diào)，進(jìn)而影響胚胎發(fā)育導(dǎo)致胎停育。因此，關(guān)注孕婦的心理狀況，促進(jìn)其心理健康，有利于預(yù)防胎停育的發(fā)生。

鄰苯二甲酸酯(染發(fā)劑中的一種物質(zhì))可以引起母體和胎兒的多種毒性，阻礙胚胎或胎兒的正常發(fā)育，妊娠早期暴露容易導(dǎo)致胎停育[36]。此外，甲醛、苯、鉛等重金屬接觸也會(huì)導(dǎo)致胎停育的發(fā)生率增加。長(zhǎng)時(shí)間的電離輻射會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞DNA斷裂，電磁產(chǎn)品的使用頻率增加和使用時(shí)間延長(zhǎng)可能導(dǎo)致胎停育的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，對(duì)于備孕期和妊娠期的女性，建議盡量避免或遠(yuǎn)離不良環(huán)境。

目前大多數(shù)研究認(rèn)為胎兒染色體異常是導(dǎo)致胎停育的主要因素，其中染色體數(shù)目異常最為常見，如常染色體三倍體[37]。胎兒染色體異常的原因可能是父母異常染色體遺傳或外界多種因素的綜合影響。有研究表明年齡≥35歲的孕婦，胎兒出現(xiàn)染色體異常的可能性更高[38]，可能是由于年齡大的孕婦卵子質(zhì)量變差，進(jìn)行減數(shù)分裂時(shí)，微管運(yùn)動(dòng)異常，導(dǎo)致染色體不能正常分離。目前，胎兒染色體分析主要在胎停育的孕婦中進(jìn)行，缺乏相應(yīng)的對(duì)照組，胎兒染色體異常與胎停育的關(guān)系還有待進(jìn)一步探究。對(duì)于胎停育的孕婦，臨床上可建議其進(jìn)行胎兒染色體檢查，為進(jìn)一步研究胎停育，促進(jìn)優(yōu)生優(yōu)育提供依據(jù)。

由于本研究的目的是分析胎停育所有可能的危險(xiǎn)因素，初步納入的文獻(xiàn)為病例對(duì)照研究，存在一定的偏倚。此外，多數(shù)研究對(duì)于混雜因素沒有詳細(xì)描述，提取的信息有限，不能進(jìn)行更細(xì)致的分層研究。從最終的結(jié)果可以看出，本文納入的研究多為國內(nèi)研究：一方面國內(nèi)外的國情和對(duì)胎停育的重視程度不同；另一方面，由于本研究未納入隊(duì)列研究和隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果可能存在一定的偏倚，有待進(jìn)一步研究驗(yàn)證。