陳晹，萬來憶，朱益軍，李葉晟，劉嬌，張猛，曾東，馮艷玲，黃楊卿

（上海市公共衛(wèi)生臨床中心，上海 201508，1.肝膽外科，2.胸外科，3.病理科）

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是主要威脅我國國民健康的惡性腫瘤之一[1]，絕大多數(shù)患者合并有病毒性肝炎為主的慢性肝病[2]。人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染患者在全球呈上升趨勢(shì)[3]，此類患者往往合并有肝炎病毒感染或其他慢性肝病，因此也會(huì)發(fā)展為肝硬化甚至HCC。文獻(xiàn)提示HIV陽性患者發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)是陰性患者的7倍[4]。隨著高活性抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（high active antiretroviral therapy，HAART）的有效性提高，HCC的患病率并沒有顯著下降[4-6]，其中一個(gè)原因是HIV感染患者因?yàn)橄嚓P(guān)并發(fā)癥死亡的幾率逐漸降低，壽命延長，合并病毒性肝炎導(dǎo)致的HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)反而呈上升趨勢(shì)[4，7]。目前關(guān)于這類患者我們僅有病例報(bào)道和區(qū)域小樣本的結(jié)果提供參考，而且絕大多數(shù)的數(shù)據(jù)都來自于西方國家丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染背景下的HCC患者，這與我國HCC患者絕大多數(shù)合并乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染背景有很大差異[2，8]。針對(duì)此類患者從篩查、診療方案、預(yù)后等方面是否與HIV陰性患者或者是西方患者存在異同點(diǎn)，目前還沒有相應(yīng)的數(shù)據(jù)支持，更嚴(yán)重缺乏針對(duì)此類患者的診療規(guī)范或指南來指導(dǎo)其診療過程。因此本研究總結(jié)分析了上海市公共衛(wèi)生臨床中心過去7 年合并HIV感染肝癌肝切除術(shù)患者臨床資料，與國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)資料進(jìn)行比較，初步探討此類患者的臨床特征和進(jìn)一步研究的方向。

1 資料和方法

1.1 一般資料

上海市公共衛(wèi)生臨床中心2000年1月至2021年12月開展38例HIV陽性HCC肝切除手術(shù)患者，剔除資料不完整者5 例，共33 例納入研究，手術(shù)時(shí)間為2014 年6 月至2021 年12 月?；颊咂骄挲g（51.7±10.2）歲，男31 例，女2 例；腫瘤中位最大徑5 cm（1.5～18.0 cm），BCLC分期[9]0～A期28例（84.85%），CNLC分期[10]Ⅰa～Ⅱa期29 例（87.88%），合并微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）19 例（57.58%）。HIV初診17 例（51.52%），HIV-RNA陽性14例（42.42%）。合并感染：HBV感染30例（合并HCV感染1例），單純HCV感染1例，無病毒性肝炎2例。Calvien-Dindo分級(jí)[11]作為術(shù)后并發(fā)癥分級(jí)的定義，其中1～2級(jí)為輕度，3～5級(jí)為重度。肝切除范圍≥3 個(gè)肝段定義為大部肝切除?；颊吲R床及腫瘤特征、手術(shù)及預(yù)后情況詳見表1。

表1 HIV陽性的HCC肝切除手術(shù)患者臨床資料（n=33）

1.2 治療方法

所有患者均施行根治性肝切除術(shù)，并符合《原發(fā)性肝癌診療指南（2022 年版）》[10]關(guān)于手術(shù)切除技術(shù)的要求，即解剖性肝切除，切緣≥1cm或鏡下切緣陰性，合并門脈癌栓者取凈癌栓或完整切除癌栓所在血管分支。患者術(shù)前均接受抗病毒治療（覆蓋HIV及HBV/HCV，由感染科及肝病科醫(yī)師制定方案）至少一周，術(shù)后持續(xù)用藥，隨訪未發(fā)生自行停藥或間斷用藥的情況。手術(shù)采取開腹或腹腔鏡方式，術(shù)中行全肝入肝血流阻斷、選擇性肝葉/肝段阻斷或不阻斷入肝血流方式控制出血。所有患者術(shù)后1 個(gè)月由介入科給予輔助性經(jīng)肝動(dòng)脈插管化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE），動(dòng)脈造影及影像學(xué)檢查無復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移者未再行治療，定期復(fù)查。復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移者部分接受了相應(yīng)治療，其中有2例患者接受索拉非尼/侖伐替尼治療，1例接受侖伐替尼聯(lián)合PD-1抑制劑治療。

1.3 隨訪方法

隨訪時(shí)間截至2022年3月，中位隨訪時(shí)間36個(gè)月（3～92個(gè)月）?；颊咄瓿尚g(shù)后輔助性TACE后間隔3～6個(gè)月來本院復(fù)查一次，不能來本院的在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院復(fù)查，電話隨診。復(fù)查包括生化指標(biāo)、腫瘤標(biāo)志物、病毒相關(guān)指標(biāo)及影像學(xué)檢查。影像學(xué)檢查包括肝膽胰B超、增強(qiáng)上腹部MRI及胸部平掃CT，確保至少半年完成一次增強(qiáng)上腹部MRI及胸部平掃CT。若B超檢查可疑復(fù)發(fā)，需要增加一次上腹部MRI檢查。以上隨訪直至患者腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移為止。發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，根據(jù)治療情況采取相應(yīng)后續(xù)隨訪方案，直至患者死亡或隨訪結(jié)束。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 26.0 作為統(tǒng)計(jì)軟件。定量資料符合正態(tài)分布用（）表示，非正態(tài)分布用中位數(shù)表示；定性資料用百分比表示。采用Kaplan-Meier生存分析無瘤生存（disease free survival，DFS）、總生存（overal survival，OS）及單因素分析影響患者DFS和OS的危險(xiǎn)因素。單因素分析影響術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素，因病例數(shù)較少，未做多因素分析。P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 DFS時(shí)間和DFS率

至隨訪結(jié)束，復(fù)發(fā)22例（66.67%），中位DFS時(shí)間：10（95%CI0.516～19.484）個(gè)月。6個(gè)月、1年、2年、3年DFS率分別為：54.1%、44.5%、30.8%、30.8%。BCLC 0～A期患者（n=28）中位DFS時(shí)間：12（95%CI0.638～23.362）個(gè)月。6個(gè)月、1年、2年、3年DFS率分別為：60.2%、48.9%、36.7%、36.7%。CNLCⅠa～Ⅱa組患者（n=29）中位DFS時(shí)間：13（95%CI6.671～19.329）個(gè)月。6個(gè)月、1年、2年、3年DFS率分別為：64.5%、53.1%、36.8%、36.8%。見圖1。

圖1 全部患者（A）、BCLC 0～A期患者（B）及CNLC Ⅰa～Ⅱa期患者（C）DFS曲線

2.2 OS時(shí)間和OS率

至隨訪結(jié)束，死亡14 例（42.42%），中位OS時(shí)間：未達(dá)到。6 個(gè)月、1 年、2 年、3 年OS率分別為：93.5%、66.9%、56.3%、50.7%。BCLC 0～A期患者（n=28）中位OS時(shí)間：未達(dá)到。6個(gè)月、1年、2年、3年OS率分別為：96%、72%、64%、57.6%。CNLCⅠa～Ⅱa期患者（n=29）中位OS時(shí)間：未達(dá)到。6個(gè)月、1 年、2 年、3 年OS率分別為：96.2%、73.1%、61.5%、55.4%。見圖2。

圖2 全部患者（A）、BCLC 0～A期患者（B）及CNLC Ⅰa～Ⅱa期患者（C）OS曲線

2.3 影響患者DFS及OS的危險(xiǎn)因素

影響DFS的危險(xiǎn)因素是：腫瘤最大徑≥5 cm、門靜脈癌栓、MVI、BCLC分期、CNLC分期、大部肝切除。影響OS的危險(xiǎn)因素是：腫瘤多發(fā)、MVI、BCLC分期、CNLC分期、出血量≥1 000 mL，腫瘤復(fù)發(fā)及大部肝切除，表2。其中HIV-RNA陽性、CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)＜200 μL不是影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素，前者存在趨勢(shì)，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05）。見圖3～4。

圖3 CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)（A）及HIV-RNA（B）對(duì)術(shù)后DFS的影響

表2 單因素分析影響肝切除術(shù)預(yù)后的危險(xiǎn)因素

2.4 影響術(shù)后發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素

影響術(shù)后發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素是出血量≥1 000 mL及輸血量≥500 mL，HIV-RNA陽性及CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)＜200 cell/μL對(duì)術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生沒有顯著性影響，見表3。

表3 單因素分析影響肝切除術(shù)后發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素

3 討論

合并HIV感染HCC患者是一類特殊人群，隨著HAART治療的有效性逐漸提高，患者生存時(shí)間延長，HCC發(fā)病率有上升趨勢(shì)。這類患者的臨床還有較多問題尚不清楚，尤其是此類患者手術(shù)治療的預(yù)后具有什么特點(diǎn)？與HIV陰性患者是否存在顯著性的差異？中國患者的臨床特征是否與國外存在差別？是否需要制定專門的診療指南使這一特殊人群獲得更準(zhǔn)確的診治？這類問題都需要深入研究。

圖4 CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)（A）及HIV-RNA（B）對(duì)OS的影響

目前能檢索到的文獻(xiàn)基本都是國外的數(shù)據(jù)，并且大多數(shù)都是病例報(bào)道或小樣本量的單中心結(jié)果。文獻(xiàn)顯示HIV陽性的病毒性肝炎患者更容易發(fā)生肝硬化，更早發(fā)生肝癌并且HCC具備更高的侵襲性[12]。唯一多中心大樣本的回顧性研究來自意大利四個(gè)中心588例HCC患者（HIV陽性者104例，占比17.7%）[13]。該研究提供了幾個(gè)有意義的結(jié)論：（1）HIV-HCC患者多為男性，較為年輕，BCLC分期靠前，HCC診斷時(shí)間較陰性患者更早；（2）HIV陽性患者較陰性患者預(yù)后差，中位OS分別為35個(gè)月及59個(gè)月（P=0.048）；（3）HIV陽性患者接受根治性治療的意愿高于陰性患者，兩組接受根治性治療（手術(shù)切除、射頻消融或TACE聯(lián)合射頻消融）的預(yù)后無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。中位OS分別為52 個(gè)月及62 個(gè)月（P=0.901）；（4）HIV陽性患者復(fù)發(fā)后治療意愿顯著低于陰性患者；（5）影響OS的預(yù)后除了我們熟悉的腫瘤學(xué)特征以外，HIVRNA陽性是不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)與OS無關(guān)。以上的數(shù)據(jù)基于患者肝炎背景絕大多數(shù)為丙肝，這與我國乙肝為主的肝炎背景有差別，因此需要探索符合我們國情的HIV肝癌相關(guān)臨床數(shù)據(jù)。根據(jù)本中心長期隨訪的結(jié)果顯示：中國患者的肝炎背景主要是乙肝（本研究為94%），HIV診療療程、腫瘤分期分布與國外的數(shù)據(jù)相似，但患者復(fù)發(fā)后再治療的意愿高于國外（77.2%vs61.01%）。我們還報(bào)道了合并MVI的情況，本組患者M(jìn)VI發(fā)生率（57.58%）高于文獻(xiàn)報(bào)道的陰性患者[41.98%（288/686）][14]，低于國內(nèi)病理科專家報(bào)道的單中心HIV陽性患者結(jié)果[69.2%（18/26）][15]。本研究同時(shí)分析了MVI的分級(jí)情況，1級(jí)和2級(jí)分布相當(dāng)（10∶9）。患者整體的DFS、OS結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道的陰性患者結(jié)果相似[9-10，16]，也表現(xiàn)出分期越早預(yù)后越好的特點(diǎn)。遺憾的是本研究并未獲得中位OS時(shí)間，需要進(jìn)一步延長隨訪周期。不過，基于本研究的中位隨訪時(shí)間達(dá)到36個(gè)月，說明本組患者的中位OS也將超過這一時(shí)間段，顯示出不差于HIV陰性患者的結(jié)果。國外部分文獻(xiàn)認(rèn)為HIV-RNA陽性及CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)是影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素[3-4]，本研究結(jié)果并未給出相似的統(tǒng)計(jì)學(xué)的陽性結(jié)論（即使有生存曲線差異的趨勢(shì)），可能與樣本量較小有關(guān)。

通過本項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)HIV陽性HCC肝切除手術(shù)患者的一些臨床特征：（1）疾病發(fā)生更為早期，因此要加強(qiáng)隨訪，可能需要3個(gè)月的隨訪間期，而非指南的6個(gè)月[10]；（2）此類患者給予有效的HAART治療，提高CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)能改善手術(shù)的安全性，包括醫(yī)務(wù)人員的安全；（3）影響此類患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素主要還是腫瘤的生物學(xué)特性和潛在的患者HIV-RNA水平的風(fēng)險(xiǎn)；（4）HIV陽性患者HCC預(yù)后與陰性患者相差并不是很大，因此不應(yīng)該輕易放棄根治性治療，并且規(guī)律的隨訪和積極的復(fù)發(fā)后治療可以獲得更好的長期預(yù)后；（5）目前抗病毒療效明顯，遵循指南進(jìn)行肝切除術(shù)前安全性評(píng)估排除手術(shù)禁忌的患者，手術(shù)操作（如術(shù)中出血量和輸血量）成為影響手術(shù)安全的主要因素，而不是過去認(rèn)為的病毒載量或CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)。

本研究也存在一些不足：（1）回顧性及單中心研究，限制了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的級(jí)別；（2）樣本量相對(duì)較小，雖然時(shí)間跨度較長，但因?yàn)檫@類患者容易被忽視，真正接受治療尤其是手術(shù)切除的比例不高，并且本研究納入病例主要是在2017年之后，隨訪時(shí)間相對(duì)不長。所以本研究的部分結(jié)論雖然看到趨勢(shì)，但沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。為此下一階段我們將擴(kuò)大樣本量、有條件開展多中心研究，并與HIV陰性患者比較，以獲得更高質(zhì)量的研究結(jié)論；（3）目前此類患者尚缺乏靶向藥物、PD-1抑制劑之類新藥臨床研究的數(shù)據(jù)，所以臨床上沒有大量應(yīng)用的療效和安全結(jié)果的報(bào)道（本研究中有3例患者使用了靶向治療單藥或聯(lián)合PD-1抑制劑治療，沒有出現(xiàn)3級(jí)以上不良事件的情況），基于此亟需要相關(guān)的前瞻性研究探索其確切的治療和預(yù)后的臨床結(jié)局，以使這類患者能獲得與陰性患者同步治療的機(jī)會(huì)。