張 樂 趙宜坤 孫 勇

出血性腦卒中占腦卒中類型的19%～33%，高血壓是其常見危險因素[1]。高血壓腦出血(hypertensive intracerebral hemorrhage,HICH)具有高發(fā)生率、高致殘率及高復(fù)發(fā)率的特點，目前高血壓腦出血多學(xué)科指南定義：高血壓腦出血為高血壓患者在排除了動靜脈血管畸形、顱內(nèi)動脈瘤及血液系統(tǒng)疾病等原因發(fā)生的腦出血，出血位置為多集中于基底核區(qū)、丘腦、腦室等部位[2]。然而并非所有高血壓患者都發(fā)生腦出血，這表明高血壓患者可能存在其他引起腦出血的危險因素，針對潛在危險因素若能提前采取預(yù)防措施，將進(jìn)一步降低高血壓腦出血的發(fā)生率[3]。

血脂異常及高水平血清同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)被認(rèn)為與動脈粥樣硬化相關(guān)，從而引發(fā)心腦血管疾病[4,6]。血脂包含膽固醇(cholesterol,TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)及高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol,HDL-C)等成分，目前較多研究探討血脂成分與缺血性腦卒中的關(guān)系，而在出血性腦卒中的研究結(jié)果并不完善。2013年一項Meta分析認(rèn)為，TC 和腦出血之間存在反向關(guān)系，TC每升高1mmol/L，能降低約15%腦出血風(fēng)險[7]。2019年發(fā)表的另一項Meta分析顯示，腦出血與LDL-C降低相關(guān)，與其他血脂指標(biāo)無明顯相關(guān)關(guān)系[8]。然而國內(nèi)有研究表明，針對非腦出血患者，腦出血患者TC及LDL-C水平均升高[9]。研究認(rèn)為,Hcy與血脂共同參與動脈硬化的形成，而血管壁彈性降低及血壓的急劇波動是高血壓腦出血的主要病理表現(xiàn)[10～12]。本研究旨在探究血清Hcy及不同血脂成分水平對高血壓腦出血的影響。

對象與方法

1.研究對象：回顧性收集筆者醫(yī)院2018年1月～2019年12月確診為原發(fā)性高血壓住院患者的病例資料1248例。以高血壓腦出血為研究組，共339例。原發(fā)性高血壓為對照組，共909例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①合并原發(fā)性高血壓病史；②CT影像學(xué)檢查提示位于內(nèi)囊、基底核區(qū)等高血壓患者常見的出血部位；③年齡18～80歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①外傷、動脈瘤破裂引起的蛛網(wǎng)膜下腔出血；②動靜脈血管畸形或腫瘤性腦卒中引起的出血；③血液系統(tǒng)疾病或服用抗凝類藥物引起的凝血功能異常；④合并糖尿病、腎臟疾病、冠心病、腦出血病史;⑤繼發(fā)性高血壓。本研究經(jīng)筆者醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會審批。

2.研究方法及觀測指標(biāo):①收集患者的性別、年齡、實驗室檢查(血常規(guī)、血脂、血清白蛋白)等資料；②各指標(biāo)變量定義:血漿Hcy≥10.0mmol/L定義為高同型半胱氨酸血癥(HHcy)[6];TC≥5.17mmol/L定義為高TC血癥;LDL-C≥3.61mmol/L定義為高LDL-C血癥;白蛋白<30g/L為低白蛋白血癥。

結(jié) 果

1.臨床資料比較：經(jīng)篩選共納入研究對象1248例，其中研究組339例，平均年齡為60.61±12.45歲；男性211例，女性128例；HHcy血癥112例，高TC血癥95例，高LDL-C血癥87例。對照組909例，平均年齡為50.57±11.97歲；男性473例，女性436例；高Hcy血癥57例，高膽固醇血癥692例，高LDL-C血癥15例,詳見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

2.兩組人群臨床資料比較：研究組較對照組血清Hcy、TC、LDL-C、HDL-C水平更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，由此進(jìn)一步分析各成分間比值，顯示研究組Hcy/HDL-C、TC/HDL-C、LDL-C/HDL-C各指標(biāo)較對照組同樣升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P均<0.01)，詳見表2。

表2 組間患者血脂及Hcy水平比較

3.多因素Logistic回歸分析：HHcy(OR=6.97,95% CI:3.29～14.80，P=0.01)、TC(OR=1.13,95% CI:1.19～1.50，P=0.01)、LDL-C(OR=5.78,95% CI:3.49～9.59，P=0.01)及年齡(OR=1.05,95% CI:1.03～1.06，P=0.01)是高血壓腦出血的獨立危險因素(P<0.01),詳見表3。

表3 高血壓患者腦出血事件發(fā)生危險因素分析

4.受試者工作曲線分析各指標(biāo)對高血壓腦出血的診斷價值：Hcy、TC、LDL-C預(yù)測高血壓腦出血的最佳臨界值為10.75mmol/L、4.94mmol/L和2.74mmol/L，其曲線下面積(AUC)分別為0.697、0.862和0.833；3項指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測腦出血的AUC為0.869，高于TC、Hcy、LDL-C指標(biāo)的單獨預(yù)測值，詳見圖1和表4。

表4 各項指標(biāo)診斷高血壓腦出血的價值

圖1 ROC曲線A.各指標(biāo)對高血壓腦出血預(yù)測的ROC曲線；B.TC、Hcy、LDL-C聯(lián)合預(yù)測高血壓腦出血的ROC曲線

討 論

高血壓腦出血作為出血性腦卒中一個重要的分型，為人民健康帶來巨大的危害。本研究排除了糖尿病、腦出血、血液系統(tǒng)疾病等病史，由于信息有限，抽煙、飲酒等生活史未能進(jìn)一步統(tǒng)計。結(jié)果顯示，高水平的TC、Hcy、LDL-C是高血壓患者發(fā)生腦出血的危險因素，且3個指標(biāo)聯(lián)合診斷高血壓腦出血的價值較單一指標(biāo)有所提高。

高血壓腦出血常發(fā)生在內(nèi)囊、基底核區(qū)及腦室,長期的高血壓引起小血管硬化、彈性勢能降低，血壓驟然波動會引起血管壁的破裂，豆紋動脈因其走形與大腦中動脈垂直,承受的血流壓力較大,也是高血壓腦出血常見的責(zé)任血管。

膽固醇是類固醇激素的合成原料,常見如糖皮質(zhì)激素、醛固酮及性激素，它們分別調(diào)節(jié)碳水化合物、鈉、生殖和骨骼穩(wěn)態(tài)。體內(nèi)復(fù)雜的機制將膽固醇維持在生理范圍內(nèi),膽固醇水平過高或降低將導(dǎo)致胚胎或成人疾病。膽固醇細(xì)胞毒性的潛在原因目前尚不明確,但可能包括:①引起膜蛋白構(gòu)象的異常;②氧化應(yīng)激;③轉(zhuǎn)化為引起膜破裂的細(xì)胞內(nèi)膽固醇結(jié)晶以及凋亡增加[12，13]。

同型半胱氨酸可以損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、激發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)、增加血管硬化程度。損傷機制間相互作用,引起動脈硬化增厚、炎性反應(yīng)、胰島素抵抗、淋巴細(xì)胞改變等一系列病理生理機制,共同危害機體的健康[14～17]。血脂與同型半胱氨酸通過相似的機制來損害心血管系統(tǒng),且有研究認(rèn)為血脂與同型半胱氨酸間存在相互的影響,如Hcy可能抑制參與高密度脂蛋白顆粒組裝的幾種酶或步驟來降低組織高密度脂蛋白的含量[10]。異常的血脂成分與HHcy共同參與動脈粥樣硬化的進(jìn)程,可能是引起高血壓腦出血的重要原因。

2016年,我國H型高血壓共識將高血壓合并血清Hcy≥10.0mmol/L定義為H型高血壓，中國腦卒中二級預(yù)防試驗(CSPPT)多中心的研究補充葉酸及維生素B12在預(yù)防腦卒中事件中的效果,結(jié)果顯示，補充葉酸及維生素B12可以明顯預(yù)防首發(fā)腦卒中的發(fā)生(HR=0.79,95% CI：0.68～0.93,P=0.003),該研究顯示補充葉酸療法在降低缺血性腦卒中的事件中差異有統(tǒng)計學(xué)意義(HR=0.76,95% CI：0.64～0.91,P=0.002),在降低出血性腦卒中事件差異雖無統(tǒng)計學(xué)意義(HR=0.93,95% CI：0.65～1.34,P=0.71),卻也一定程度上降低了出血性腦卒中的發(fā)生率[6，19]。近年來有研究支持高血壓腦出血的發(fā)病機制可能涉及一些引起Hcy水平升高的因素[20]。

膽固醇穩(wěn)態(tài)的失衡同樣會為人體帶來影響,為進(jìn)一步探索血脂成分與Hcy水平對高血壓腦出血的影響。研究將人群分為高TC人群、高Hcy人群、高LDL-C人群，研究結(jié)果顯示，高Hcy及高LDL-C人群的在高血壓腦出血組中比例更高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.001)。

動脈粥樣硬化的病理表現(xiàn)為泡沫細(xì)胞及易損斑塊的形成,在Hcy與脂質(zhì)成分的研究中,McCully[17]研究認(rèn)為，Hcy引起內(nèi)皮功能障礙使動脈管腔變窄,進(jìn)一步促進(jìn)LDL-C的聚集,而HDL-C在心血管系統(tǒng)中的動脈粥樣硬化保護(hù)作用歸因于包括抗炎、抗血栓形成、抗氧化、抗動脈粥樣硬化和血管舒張作用的多向效應(yīng)，Hcy可能通過抑制參與高密度脂蛋白顆粒組裝的幾種酶或步驟來降低高密度脂蛋白在組織的水平[10，11]。

本研究發(fā)現(xiàn),研究組較對照組患者擁有更高的TC、LDL-C、Hcy及年齡水平,而HDL-C水平較對照組偏低。Schade等[12]研究認(rèn)為,HDL-C是動脈粥樣硬化斑塊中去除膽固醇的重要顆粒,且LDL-C越低,心血管事件發(fā)生越少,這可能是HDL-C對心血管的保護(hù)機制。另外，關(guān)于血脂在不同腦卒中患者血清中的表達(dá)及診斷價值的研究表明，腦出血組患者LDL-C、Hcy水平均高于健康人群組(P<0.05),且該研究指出,Hcy、HDL-C、LDL-C的AUC曲線下面積分別為0.867、0.621、0.517,截斷值分別為13.975、1.450及2.785mmol/L[18]。本研究結(jié)果顯示，Hcy預(yù)測腦出血的截斷值更低,為10.75mmol/L,LDL-C預(yù)測腦出血的AUC面積更高,為0.833,表明觀測指標(biāo)具有較好的腦出血預(yù)測效果，且3項指標(biāo)聯(lián)合用于高血壓腦出血的診斷價值要優(yōu)于單個指標(biāo)。進(jìn)一步探究血脂成分與Hcy對預(yù)測高血壓腦出血的應(yīng)用價值,本研究發(fā)現(xiàn)TC/HDL-C、LDL-C/HDL-C與Hcy/HDL-C對高血壓腦出血都存在一定的預(yù)測效果。

血脂與Hcy是目前臨床常用的化驗指標(biāo)，高水平TC、Hcy、LDL-C是引起腦血管疾病的重要原因，目前將血脂成分及Hcy水平聯(lián)合用于心腦血管疾病的診斷研究較少，鑒于我國高血壓患病率不斷提高，高血壓腦出血的一級預(yù)防十分重要，本研究將Hcy與血脂成分聯(lián)合診斷，其敏感度及特異性較單一指標(biāo)預(yù)測能力有所提高。由于是回顧性資料分析,一些可能影響研究結(jié)果的相關(guān)因素,如吸煙、飲酒及抗血小板藥物服用史等未能完全納入分析。另外,本研究人群均來自于筆者醫(yī)院的就診患者,研究對象存在一定的地區(qū)因素?？傊?將Hcy、TC、LDL-C 3項指標(biāo)聯(lián)合診斷高血壓腦出血具有一定的參考價值，為高血壓患者并發(fā)腦出血的預(yù)防提供相關(guān)思路。