王 蕊，徐玉喬，陳 玲

間變性大細胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma,ALCL)是一種少見的非霍奇金淋巴瘤，由特征性的大而多形的淋巴樣細胞組成，細胞核多形(偏心性、馬蹄形或腎形)，細胞質(zhì)豐富，瘤細胞彌漫表達CD30。WHO(2016)淋巴瘤分類：根據(jù)間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)基因重排情況分為ALK陽性和ALK陰性ALCL[1]。ALK陽性ALCL存在ALK基因重排；而ALK陰性ALCL具有相似的組織形態(tài)和免疫表型，但缺乏ALK基因重排，部分病例與DUSP22/IRF4和(或)TP63基因易位有關(guān)，發(fā)生率分別為30%和8%。ALK陽性和ALK陰性ALCL均好發(fā)于男性，與ALK陰性ALCL相比，ALK陽性ALCL患者年齡較輕，預(yù)后好。好發(fā)于淋巴結(jié)內(nèi)和皮膚、骨、軟組織等結(jié)外部位，胃腸道罕見[2]。本文收集3例小腸原發(fā)ALK陽性ALCL，探討其臨床病理學(xué)特征、診斷及鑒別診斷、治療及預(yù)后等，為臨床與病理醫(yī)師提供參考。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2016～2020年空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院確診的3例小腸原發(fā)ALK陽性ALCL，其中男性2例，女性1例，年齡均<30歲。臨床表現(xiàn)為腹痛，伴或不伴發(fā)熱，例1和例2未行治療，分別于隨訪14個月、3個月后死亡；例3接受化療，隨訪24個月，患者無瘤生存(表1)。

表1 3例小腸原發(fā)性ALK陽性ALCL的臨床資料

1.2 方法標本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，常規(guī)制片，HE染色，鏡下觀察。采用免疫組化EnVision法檢測，抗體包括ALK、CD30、MUM1、CD2、CD3、CD5、CD7、CD56、CD20、PAX5、CD79a、TIA-1、EMA、CKpan和Ki-67等，均購自福州邁新公司。采用Leica公司EBER原位雜交檢測試劑盒檢測EBER。

2 結(jié)果

2.1 眼觀例1，回腸末端活檢標本，灰白色小組織3塊，大小0.3 cm×0.2 cm×0.2 cm。例2，十二指腸活檢標本，灰白色小組織4塊，大小0.5 cm×0.4 cm×0.3 cm。例3，空腸及腸系膜處病變切除標本，大小20 cm×10 cm×8 cm，腫塊處腸黏膜完好。

2.2 鏡檢3例均以多形大細胞為主，彌漫分布，細胞核大而不規(guī)則，呈分葉狀、腎形、馬蹄形，染色質(zhì)呈粗顆粒狀或凝塊狀，部分有核仁，胞質(zhì)豐富，核分裂象多見(圖1～3)。例1、2腫瘤細胞于黏膜內(nèi)及黏膜下片狀生長，例3腫瘤細胞于腸壁全層彌漫生長。

圖1 例3：腫瘤細胞彌漫分布 圖2 例3：腫瘤細胞大且多形，細胞核大而不規(guī)則，胞質(zhì)豐富、嗜酸性，細胞邊界清楚 圖3 例2：腫瘤細胞彌漫分布，其間可見反應(yīng)性淋巴細胞 圖4 例2：腫瘤細胞CD30細胞質(zhì)及高爾基體呈彌漫強陽性，EnVision法 圖5 例2：腫瘤細胞ALK呈細胞核及細胞質(zhì)彌漫強陽性，EnVision法 圖6 例3：腫瘤細胞CD5呈陽性，EnVision法

2.3 免疫表型3例腫瘤細胞CD30(圖4)和ALK(圖5)均彌漫強陽性，3例MUM1均陽性，僅1例CD5(圖6)陽性；CD20、PAX5、CD79a、CD2、CD3、CD7、CD56、TIA-1、EMA、CKpan均陰性；Ki-67增殖指數(shù)為60%～90%。

2.4 原位雜交檢測本組3例EBER原位雜交檢測均陰性。

2.5 隨訪例1和例2確診后未行治療，分別于隨訪14個月和3個月后死亡；例3確診后給予化療(CHOP方案，8次)1年，隨訪24個月，患者無瘤生存。

3 討論

3.1 臨床特點胃腸道原發(fā)性淋巴瘤罕見，占胃腸道惡性腫瘤的1%～4%[3]。小腸是第二好發(fā)部位，僅次于胃[4]。腸道T細胞淋巴瘤的發(fā)生率是B細胞淋巴瘤的1/6[5]。腸道原發(fā)T細胞淋巴瘤常見類型為結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤-鼻型(NK/T-cell lymphoma,nasal type,NK/TL)、腸道T細胞淋巴瘤-非特指(intestinal T-cell lymphoma-NOS,ITCL-NOS)、腸道相關(guān)T細胞淋巴瘤(enteropathy-associated T-cell lymphoma,EATL)、單形性嗜上皮性腸道T細胞淋巴瘤(monomorphic epitheliotropic intestinal T-cell lymphoma,MEITL)[6]。ALCL屬于腸道極為罕見的原發(fā)T細胞淋巴瘤[7]。

文獻報道[2,7-11]的小腸原發(fā)ALCL 12例，加上本組3例合計15例(表2)。小腸原發(fā)ALCL好發(fā)于男性，男女比為13 ∶2。11例伴腹痛，3例伴發(fā)熱。ALK陽性7例，陰性8例，陰性患者中僅7例有隨訪信息。與ALK陰性患者相比，ALK陽性患者發(fā)病年齡較輕(平均年齡20歲vs56歲)，預(yù)后較好(無瘤生存：5/7vs1/7；死亡：2/7vs5/7)。余1例陰性患者隨訪期內(nèi)帶瘤生存?？傊珹LK陽性ALCL發(fā)生于小腸者罕見，與ALK陰性患者相比，ALK陽性患者發(fā)病年齡輕，預(yù)后好。

表2 本文及文獻報道的15例小腸原發(fā)性間變性大細胞淋巴瘤臨床特點

3.2 病理診斷ALK陽性ALCL發(fā)生于小腸和小腸外，其組織學(xué)形態(tài)、免疫表型及分子遺傳學(xué)相同。具有標志性的多形大細胞，細胞核多形，細胞質(zhì)豐富。瘤細胞CD30陽性是診斷ALCL的必要條件。其中84%的ALCL伴ALK-NPM融合，表現(xiàn)為細胞核和細胞質(zhì)陽性。此外，還可與NPM以外的基因融合，如：TPM3、ATIC、TFG等，表現(xiàn)為細胞質(zhì)陽性。ALK陽性ALCL中ALK-NPM融合直接激活下游JAK-STAT3信號通路，STAT3磷酸化后與IRF4結(jié)合促進腫瘤的發(fā)生，同時IRF4被STAT3正調(diào)控。因此，ALK陽性ALCL中MUM1可陽性[12]。

3.3 鑒別診斷(1)ALK陽性大B細胞淋巴瘤：兩者形態(tài)相似，ALK均陽性；但ALK陽性大B細胞淋巴瘤CD38、CD138等漿細胞標志物均陽性，CD30陰性或灶陽性，ALK僅在胞質(zhì)陽性[13]。(2)漿母細胞瘤：腫瘤細胞體積大，EMA或CD30常陽性，CD38、CD138均陽性，但ALK陰性[14]。此外，60%～75%的漿母細胞瘤EBER原位雜交陽性。(3)經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤(classical Hodgkin lymphoma,CHL)：ALCL的部分腫瘤細胞形態(tài)類似于CHL的Reed-Sternberg細胞，鑒別CHL與ALK陽性ALCL并不困難，但其與ALK陰性ALCL鑒別是一個挑戰(zhàn)。Vassallo等[15]認為腫瘤細胞CD30、EMA、CD3均陽性，且EBER和B細胞標記陰性提示為ALCL，可診斷為霍奇金淋巴瘤樣ALK陰性ALCL。(4)腸道原發(fā)T細胞淋巴瘤：①EATL ：CD30陽性EATL中EMA和ALK常陰性，最重要的是EATL與乳糜泄密切相關(guān)[16]；②MEITL：腫瘤細胞體積較小，小細胞型ALCL需與之鑒別，MEITL細胞形態(tài)單一，且有顯著的嗜上皮特征，ALK及CD30均陰性[17]；③結(jié)外NK/TL-鼻型：腫瘤細胞體積可較大，瘤細胞細胞毒蛋白和CD56陽性，大多數(shù)病例EBER陽性[18]；④ITCL-NOS：部分病例主要由CD30陽性大細胞浸潤淋巴竇，與ALK陰性ALCL鑒別困難，ALCL細胞往往具有間變形態(tài)且伴細胞毒性T細胞表型，CD30彌漫強陽性是重要鑒別點，而ITCL-NOS中CD30表達可變[18]。(5)小腸低分化癌：腫瘤細胞體積可較大，CK陽性，CD30、ALK均陰性。

3.4 治療及預(yù)后大多數(shù)患者可通過傳統(tǒng)化療方案(CHOP或CHOEP)進行治療，但緩解后復(fù)發(fā)或耐藥率高。對于復(fù)發(fā)難治性及不能耐受傳統(tǒng)化療方案的患者，應(yīng)用CD30靶向藥物可使患者臨床獲益。ALK靶向藥物無論是單藥還是聯(lián)合治療，均使ALK陽性患者病情得到長期緩解[19]。本組3例罕見小腸原發(fā)ALK陽性ALCL，其中2例未行治療，患者短期內(nèi)死亡，1例接受傳統(tǒng)的化療方案，隨訪24個月，患者無瘤生存。

綜上所述，由于小腸原發(fā)ALK陽性ALCL臨床罕見，文獻報道的病例數(shù)也有限，尚有待于積累更多病例進一步分析。