陳 博 陳涌泉 張 森 李自生

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)是臨床最常見的腎臟疾病之一，主要因腎臟功能的慢性持續(xù)性損傷所致[1]。臨床上，CKD患者常伴隨體內(nèi)全段甲狀旁腺激素(intact parathyroid hormone，iPTH)等的代謝變化，誘發(fā)腎性貧血、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥(secondary hyperparathyroidism，SHPT)等并發(fā)癥[2]。研究[3]顯示，腎性貧血已被認(rèn)為是CKD預(yù)后不良的重要預(yù)測因素，并導(dǎo)致更高的CKD病死率。同時，SHPT可引起CKD患者對紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO)的抵抗和體內(nèi)iPTH的積累，從而降低造血功能[4]。鑒于iPTH在CKD發(fā)生發(fā)展過程中的重要作用，本研究旨在探討iPTH在CKD腎功能損傷和腎性貧血中的預(yù)測價值，為臨床CKD患者的治療提供思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 依據(jù)美國腎病基因會對CKD的診斷和分期標(biāo)準(zhǔn)[5]，選取2018年1月至2021年10月就診于安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院腎臟內(nèi)科的250例CKD患者作為研究對象，其中包括CKD 1～5期患者，每期各50例。根據(jù)患者CKD分期將患者分為CKD早期組(CKD1期、2期)，CKD晚期組(CKD3、4期和5期)，同時選取50例體檢結(jié)果無明顯異常的健康體檢人群作為健康對照組。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡>18周歲，一般情況良好，規(guī)律飲食，生命體征平穩(wěn)；入組前未進行透析治療；3個月內(nèi)未服用可能影響血紅蛋白含量藥物，如EPO、維生素D、靜脈鐵劑等；6個月內(nèi)無輸血或異常出血史。排除標(biāo)準(zhǔn)：有甲狀旁腺切除術(shù)史；患有快速進展的腎小球腎炎或多囊腎??；過去或近期使用鐵劑、鈣劑、EPO刺激劑或維生素D甾醇進行治療；既往病史中有出血和/或需要輸血；目前使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑以及使用華法林治療可能會導(dǎo)致明顯失血的患者；妊娠。

1.3 樣本采集與檢測 患者入院后于次日早晨8∶00～10∶00采集血液樣本檢測甲狀旁腺功能指標(biāo)血清iPTH水平，腎功能損傷相關(guān)指標(biāo)血清尿素(urea，Ur)、肌酐(serum creatinine，SCr)、胱抑素C(cystatin c，Cys)、尿酸(uric acid，UA)、估算腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)水平，鈣磷代謝相關(guān)指標(biāo)血清鈣(calcium，Ca)、磷(phosphorus，P)水平，以及貧血相關(guān)指標(biāo)(hemoglobin，Hb)水平。參考?xì)W洲近期標(biāo)準(zhǔn)，以Hb<100 g/L作為CKD患者腎性貧血的分界點[6]。

1.4 實驗方法與儀器 采用深圳新產(chǎn)業(yè)Maglumi 2000Plus測定血清iPTH水平；采用日立7600p全自動生化分析儀檢測血清Ur、SCr、Cys、UA、P和Ca水平；采用邁瑞B(yǎng)C6000全自動血液分析儀檢測患者Hb水平。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS 25.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。非正態(tài)分布計量資料以M(P25,P75)表示，多組間比較采用Kruskal-WallisH秩和檢驗，進一步兩兩比較采用Nemenyi檢驗。計數(shù)資料以頻數(shù)或率表示，組間比較采用χ2檢驗。兩變量間相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)分析。用多重線性回歸分析iPTH對腎功能和腎性貧血的影響。采用受試者工作特征 (receiver operating characteristic curve,ROC)曲線分析iPTH在晚期腎功能損傷[eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)]及Hb<100 g/L的預(yù)測價值。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組對象一般資料及實驗室指標(biāo)比較 3組對象在性別和年齡分布上差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；CKD早期組UA、Ur、SCr、Cys水平高于健康對照組，Hb、eGFR水平低于健康對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；CKD晚期組iPTH、UA、Ur、SCr、Cys、P水平高于CKD早期組和健康對照組，Hb、eGFR水平低于CKD早期組和健康對照組，Ca水平低于健康對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 3組對象一般資料及實驗室指標(biāo)比較

2.2 CKD患者血清iPTH水平與其他血液參數(shù)的相關(guān)性分析 經(jīng)Spearman相關(guān)分析，結(jié)果顯示CKD患者Hb和eGFR與血清iPTH水平呈負(fù)相關(guān)(rHb=-0.415，reGFR=-0.736，P<0.05)；CKD患者Ur、SCr、Cys和P與iPTH水平呈正相關(guān)(rUr=0.662、rSCr=0.812、rCys=0.756、rP=0.423，P<0.05)；CKD患者性別、年齡、UA和Ca與血清iPTH水平之間不存在相關(guān)性。

2.3 iPTH對CKD患者腎功能的影響分析 將CKD患者eGFR作為因變量，相關(guān)臨床資料和實驗室指標(biāo)作為自變量，進行多因素回歸分析，因eGFR由SCr計算而來，故SCr不再作為自變量進行分析。在本研究中，性別為二分類變量，其他自變量為定量數(shù)據(jù)，多因素回歸分析時將男性賦值為1，女性賦值為0，為保證數(shù)據(jù)分析效能，定量數(shù)據(jù)直接代入進行回歸分析。經(jīng)多重共線性分析，各指標(biāo)之間不存在共線性；經(jīng)多重線性回歸分析，iPTH為腎功能的獨立影響因素(β=-3.324，P=0.003)。見表2。

表2 iPTH對CKD患者腎功能的影響分析

2.4 iPTH對CKD患者Hb濃度的影響分析 以CKD患者Hb指標(biāo)作為因變量，相關(guān)臨床資料和實驗室指標(biāo)作為自變量，進行多因素回歸分析。在本研究中，性別為二分類變量，其他自變量為定量數(shù)據(jù)，多因素回歸分析時將男性賦值為1，女性賦值為0，為保證數(shù)據(jù)分析效能，定量數(shù)據(jù)直接代入進行回歸分析。經(jīng)多重共線性分析，各指標(biāo)之間不存在共線性；經(jīng)多重線性回歸分析，iPTH是CKD患者Hb濃度的獨立影響因素(β=-3.125，P<0.001)。見表3。

表3 iPTH對CKD患者Hb濃度的影響分析

2.5 血清iPTH水平對CKD晚期腎功能損傷及腎性貧血的預(yù)測價值分析 以iPTH為檢驗變量，eGFR<60 mL/(min·1.73m2)和Hb<100 g/L作為CKD晚期腎功能損傷和腎性貧血診斷金標(biāo)準(zhǔn)并作為狀態(tài)變量，繪制ROC曲線，分別得出iPTH判斷CKD晚期腎損傷和腎性貧血的靈敏度、特異度和曲線下面積(area under curve, AUC)，再計算約登指數(shù)，根據(jù)約登指數(shù)計算最大值為最佳臨界值。ROC曲線分析顯示，血清iPTH對CKD晚期腎功能損傷和腎性貧血均具有輔助診斷價值(P<0.05)；當(dāng)iPTH取56.25 pg/mL時，對CKD晚期腎功能損傷具有最大診斷效能，AUC為0.769，AUC 95%置信區(qū)間分別為(0.711，0.827)，診斷靈敏度和特異度分別為72.55%和78.36%；當(dāng)iPTH取40.15 pg/mL時，對腎性貧血具有最大診斷效能，AUC為0.761，AUC 95%置信區(qū)間分別為(0.702，0.821)，診斷靈敏度和特異度分別為80.14%和73.32%。見圖1、2。

圖1 iPTH預(yù)測CKD晚期腎功能損傷的ROC曲線

圖2 iPTH預(yù)測腎性貧血的ROC曲線

3 討論

iPTH是一種由84個氨基酸組成的單鏈激素，主要由甲狀旁腺主細(xì)胞分泌產(chǎn)生，iPTH從前甲狀旁腺激素原中分解出來，然后儲存在分泌顆粒中，呈晝夜節(jié)律和脈沖性分泌[7]。SHPT是CKD重要并發(fā)癥之一，由于CKD患者腎功能減退，缺乏活性維生素D和剩余功能性腎單位等，從而引起機體骨和礦物質(zhì)代謝變化，刺激iPTH合成和分泌的增加[8-9]。終末器官對iPTH 作用的低反應(yīng)性也可能導(dǎo)致CKD中SHPT的惡化，因為需要越來越高水平的iPTH來維持Ca穩(wěn)態(tài)。

CKD誘導(dǎo)的iPTH代謝和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的改變顯著地影響iPTH與CKD預(yù)后(如腎性骨病、血管鈣化、存活)之間的關(guān)系。盡管iPTH受到諸多因素影響，但其在預(yù)測CKD骨代謝方面具有獨特優(yōu)勢，仍作為CKD的預(yù)后生物標(biāo)志物和治療靶點。隨著腎功能損傷的加重，血清iPTH水平逐漸升高，并與腎臟損傷的程度呈現(xiàn)一定的相關(guān)性[10]。本研究發(fā)現(xiàn)CKD患者血清iPTH水平與腎功能損傷相關(guān)生物標(biāo)志物具有高度一致性，iPTH水平越高，腎功能損傷愈嚴(yán)重，與袁光勇等[11]的研究結(jié)果相一致。邢小平等[12]研究認(rèn)為iPTH能夠在一定程度上反映CKD的進展，評估疾病的嚴(yán)重程度。本研究也得出了類似結(jié)論，經(jīng)多重線性回歸分析顯示，iPTH水平是CKD患者腎功能的獨立影響因素；同時，ROC曲線分析顯示，血清iPTH對CKD晚期腎功能損傷具有輔助診斷價值(AUC=0.769，P<0.05)，這進一步表明血清iPTH水平檢測在CKD患者腎功能損傷的臨床診斷和監(jiān)測中具有重要預(yù)測價值，可用于評估腎臟疾病進展情況[13]。

目前，SHPT是誘發(fā)CKD患者腎性貧血的公認(rèn)病因，但其誘發(fā)機制尚未被廣泛認(rèn)識[14]。iPTH被認(rèn)為是一種尿毒癥毒素，研究顯示iPTH可抑制EPO的合成，縮短紅細(xì)胞的存活時間，通過減少血小板聚集而增加失血量并導(dǎo)致骨髓纖維化，從而降低機體的造血功能[4]。有研究[15-16]表明，EPO治療反應(yīng)低的主要因素之一是SHPT，且降低血清iPTH可以改善貧血治療效果。吳紅梅等[17]研究認(rèn)為iPTH是影響CKD患者Hb濃度的唯一獨立因素，不僅不受患者年齡、性別、血清鐵含量、炎性因子指標(biāo)、營養(yǎng)等因素的影響，同時還與患者腎功能無關(guān)，與本研究中血清iPTH水平可能是CKD患者Hb獨立影響因素的結(jié)果相一致。本研究發(fā)現(xiàn)，血清iPTH水平與患者Hb呈負(fù)相關(guān)(r=-0.415，P<0.05)，國外學(xué)者[8,18]也得出類似研究結(jié)論。新版KDIGO指南指出，成人慢性腎功能衰竭并進行透析治療的患者應(yīng)在Hb為90～100g/L時開始使用EPO治療[19]。在本研究中，ROC分析顯示iPTH對CKD患者腎性貧血(Hb<100 g/L)具有一定的輔助診斷價值(AUC=0.761，P<0.05)，提示iPTH可以作為CKD患者腎性貧血的監(jiān)測指標(biāo)，也可以作為開始使用EPO治療的預(yù)測指標(biāo)。

綜上所述，CKD患者普遍存在腎功能損傷和腎性貧血，隨著CKD患者病情的加重，血清iPTH水平升高，腎功能損傷和腎性貧血也愈加嚴(yán)重，血清iPTH水平是CKD腎功能和Hb濃度的獨立影響因素，血清iPTH水平檢測對于CKD患者腎功能損傷和腎性貧血有一定的輔助診斷和預(yù)測價值。在臨床工作中，應(yīng)盡早對CKD患者進行iPTH水平監(jiān)測，以評估患者腎損傷程度和腎性貧血程度并采取有效的防治措施。