滕濟(jì)森 李圣杰 李曉娟 歐陽琦 邵明希 曹文俊

(復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院檢驗科 上海 200031)

突發(fā)性耳聾(簡稱突聾)是耳鼻喉科常見急癥之一，屬于感音神經(jīng)性耳聾?；颊叱Ｒ驍?shù)分鐘、數(shù)小時或3 d 內(nèi)突發(fā)原因不明的聽力損失而就診[1]，部分還會出現(xiàn)嘔吐、眩暈、耳鳴等，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。突聾的發(fā)病機(jī)制尚不明確。有研究[2]顯示，當(dāng)供血發(fā)生障礙時，內(nèi)耳迷路動脈難以快速建立有效的側(cè)枝循環(huán)，導(dǎo)致嚴(yán)重缺血、缺氧從而引起耳聾。凝血功能障礙、脂代謝異常等因素均可引起缺血，導(dǎo)致內(nèi)耳細(xì)胞受損。然而，由于患者聽力受損程度差異、個體伴隨癥狀不同以及治療時機(jī)不當(dāng)?shù)纫蛩?，常造成部分患者預(yù)后不良[3]。本研究納入979 例突聾患者，分析突聾與凝血指標(biāo)、血脂及免疫指標(biāo)的相關(guān)性，以期為早診斷、早治療，改善預(yù)后提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2014 年1 月～2020 年10 月來我院耳鼻喉科就診的979 例突聾患者的血標(biāo)本(突聾組)?；颊咂骄挲g為(46.84±10.26)歲，女性503 例，平均年齡為(48.01±9.47)歲，男性476 例，平均年齡為(45.61±12.27)歲。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合突聾診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；②無其他基礎(chǔ)代謝性疾?。虎蹮o器官實質(zhì)性病變；④無凝血功能異常性等血液系統(tǒng)疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在糖尿病等其他代謝性疾??；②存在肝、腎功能不全；③中毒性、創(chuàng)傷性或感染性耳聾；④妊娠和哺乳期婦女。選擇同期來我院體檢的975 例健康人群的血標(biāo)本作為對照(對照組)。對照組平均年齡為(43.31±15.28)歲，女性533 例，平均年齡為(45±13.87)歲，男性442 例，平均年齡為(40.73±15.44)歲。所有研究對象均簽署研究知情同意書。

1.2 研究方法 收集所有研究對象晨起空腹?fàn)顟B(tài)下靜脈血5 mL，采用肝素抗凝，于2 h 內(nèi)分析。

血脂檢測采用羅氏cobas c702 全自動生化分析儀，分析指標(biāo)包括總膽固醇(total cholesterol，TC；參考值為2.80～5.20 mmol/L)，甘油三酯(triglycerides，TG；參考值為0.34～2.26 mmol/L)，低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C；參考值為0～3.36 mmol/L)，高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C；參考值為0.91～2.06 mmol/L)，載脂蛋白A(apolipoprotein A，ApoA；參考值為1.10～1.70 g/L)和載脂蛋白B(apolipoprotein B，ApoB；參考值為0.80～1.55 g/L)。

凝血系統(tǒng)分析采用STA-R Evolution 全自動凝血分析儀，分析指標(biāo)包括活化部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT；參考值為28～45 s)，凝血酶原時間國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio of prothrombin time，INR；參考值為0.80～1.20)，凝血酶時間(thrombin time，TT；參考值為14.0～21.0 s)，血漿纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)IB；參考值為2.00～4.00 g/L)，D-二聚體(D-Dimer，D-D；參考值為0～0.50 μg/mL)。

免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)分析采用羅氏cobas c702 全自動生化分析儀，分析指標(biāo)包括IgM(參考值為0.4～2.3 g/L)、IgG(參考值為7～16 g/L)、IgA(參考值為0.7～4.0 g/L)、C3C(參考值為0.9～1.8 g/L)和C4(參考值為0.1～0.4 g/L)。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計量資料符合正態(tài)分布的采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，組間比較采用t檢驗或F檢驗，P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 凝血指標(biāo)與突聾 突聾組和對照組凝血指標(biāo)比較詳見表1，其中FIB 和D-D 在2 組間的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.001)，突聾組FIB 低于對照組，D-D 高于對照組。結(jié)果提示，突聾患者血管內(nèi)可能存在高凝狀態(tài)甚至血栓性疾病，從而引起內(nèi)耳迷路動脈供血障礙，導(dǎo)致內(nèi)耳細(xì)胞受損，引起突聾。

表1 突聾組和對照組凝血指標(biāo)比較

為探究凝血指標(biāo)和突聾患者聽力損失程度之間的關(guān)系，根據(jù)純音測聽結(jié)果將突聾分為輕度(26～40 dB)、中度(41～70 dB)和重度(>71 dB)。根據(jù)可統(tǒng)計的病例分型，本研究包括輕度125 例、中度143 例、重度52 例。由表2 可見，APTT、INR 和TT 在不同程度聽力損失患者之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而FIB 和D-D 在不同程度聽力損失患者間差異顯著(P值均<0.05)，而且其水平隨著聽力損失程度的增加而增加。

表2 不同程度聽力損失突聾患者的凝血指標(biāo)比較

進(jìn)一步將突聾組按照性別、年齡進(jìn)行亞組分析(表3、4)，可見不同性別各凝血指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示突聾與性別可能無關(guān)；FIB 和D-D 隨年齡增長而增高，D-D 增高更明顯。

表3 不同性別突聾患者的凝血指標(biāo)比較

表4 不同年齡段突聾患者的凝血指標(biāo)比較

2.2 血脂與突聾 為探究突聾患者血脂是否異常，本研究分析TC、TG、LDL-C、HDL-C、ApoA 和ApoB 的表達(dá)水平。納入突聾患者360 例、對照組372 例。由表5 可見，突聾組TC、TG、LDL-C 水平均顯著高于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，表明突聾患者存在血脂異常，導(dǎo)致血管損傷或局部血栓形成，可作為突聾的危險因素。

表5 突聾組和對照組血脂指標(biāo)比較

2.3 免疫指標(biāo)與突聾 本研究納入突聾組192 例、對照組192 例，分析IgM、IgG、IgA、C3C 和C4 的表達(dá)水平，結(jié)果顯示突聾組IgG 含量明顯低于對照組(P<0.001)，C3C 含量略高于對照組(P=0.01)。提示免疫因素可能在突聾的發(fā)病中扮演重要角色。

表6 突聾組和對照組Ig水平比較 單位：g/L

3 討論

近年來突聾患者呈現(xiàn)年輕化趨勢，若治療不及時，可能發(fā)展為永久性聽力損失，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[4]。臨床上尚無統(tǒng)一的治療方案。一般采用綜合性治療，包括糖皮質(zhì)激素以及其他改善內(nèi)耳微循環(huán)藥物等[5]。為了探求更好的治療措施，有必要深入研究突聾的發(fā)病機(jī)制。突聾的發(fā)生、發(fā)展與患者的免疫功能變化、內(nèi)耳微循環(huán)障礙密切相關(guān)，而脂代謝異常、凝血功能亢進(jìn)等均有可能導(dǎo)致內(nèi)耳微循環(huán)障礙[6]；此外，機(jī)體免疫微環(huán)境發(fā)生變化，導(dǎo)致內(nèi)耳降低對致病原侵襲的抵抗力，也可能是突聾發(fā)生的機(jī)制[6]。因此，本研究觀察凝血指標(biāo)、血脂以及免疫指標(biāo)與突聾之間的關(guān)系。

凝血功能異常是突聾發(fā)生的最主要原因[5]。本研究納入APTT、INR、TT、FIB 和D-D 5 項指標(biāo)，結(jié)果顯示突聾患者的FIB 輕微下降，而D-D 顯著上升，提示患者體內(nèi)存在高凝狀態(tài)和纖維蛋白溶解亢進(jìn)，這與FIB 下降一致。在高凝狀態(tài)下，內(nèi)耳難以快速建立有效側(cè)枝循環(huán)，因此發(fā)生局部供血不足，容易形成栓塞或微循環(huán)障礙[7]；同時內(nèi)耳細(xì)胞對缺氧、缺血較敏感，在微循環(huán)發(fā)生障礙時易受損從而導(dǎo)致聽力障礙[8]。在進(jìn)行亞組分析時發(fā)現(xiàn)，突聾患者性別對凝血功能沒有影響；但隨著年齡的增加，D-D 明顯上升，提示患者年齡越大，其凝血功能越易發(fā)生異常，患突聾的風(fēng)險也越大。

血脂異常是突聾的另一高風(fēng)險因素[8]。本研究中我們納入TC、TG、LDL-C、HDL-C、ApoA 和ApoB 6 項指標(biāo)。TC 和TG 升高常見于各種高脂蛋白血癥，LDL-C 是發(fā)生動脈粥樣硬化的重要危險因素之一[7]。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)突聾患者的TC、TG 和LDL-C 含量均較正常人高。分析原因，由于內(nèi)耳小動脈窄小，血流速度相對較慢，血脂更易沉著于血管壁，導(dǎo)致血流供應(yīng)不足；血脂異常不僅會導(dǎo)致血管硬化，引起內(nèi)耳微循環(huán)障礙，也會影響紅細(xì)胞的攜氧能力和變形能力，導(dǎo)致內(nèi)耳細(xì)胞由于缺血、缺氧發(fā)生損傷，進(jìn)一步增加了突聾的患病風(fēng)險[9]。

突聾患者的免疫環(huán)境異常較少受到關(guān)注。既往研究認(rèn)為內(nèi)耳具有免疫豁免權(quán)，即內(nèi)耳與細(xì)胞、體液免疫被血-迷路屏障分割開來[10]。但近年來研究顯示內(nèi)耳組織中也存在淋巴細(xì)胞和Ig，且在應(yīng)對內(nèi)耳病毒感染中發(fā)揮重要作用[11]。本研究納入IgM、IgG、IgA、C3C 和C4 5 項免疫學(xué)指標(biāo)，結(jié)果顯示突聾患者體內(nèi)IgG 含量明顯下降，C3C 輕微上升。正常情況下，Ig 通過血-迷路屏障進(jìn)入內(nèi)耳細(xì)胞形成高Ig 微環(huán)境，在維持內(nèi)耳細(xì)胞不受病原微生物入侵方面發(fā)揮重要作用[12]。當(dāng)機(jī)體免疫力下降，內(nèi)耳組織和細(xì)胞中Ig 濃度下降，尤其是IgG，其抵抗病原微生物的能力下降，勢必將導(dǎo)致內(nèi)耳細(xì)胞受損，進(jìn)而引起聽力損失。因此本研究對于論證免疫微環(huán)境和突聾發(fā)病之間存在密切關(guān)系提供了循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

有研究[3]發(fā)現(xiàn)，血脂指標(biāo)(TC、TG、HDL-C、LDL-C)和凝血指標(biāo)(APTT)與高頻型耳聾具有一定的相關(guān)性，而血常規(guī)指標(biāo)在高頻型耳聾和對照組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這一結(jié)果提示血脂、凝血指標(biāo)和免疫指標(biāo)在不同類型突聾患者之間可能存在差異，需要進(jìn)一步臨床樣本驗證。

近年來突聾越來越受到學(xué)者關(guān)注。既往關(guān)于突聾風(fēng)險因素的研究多集中在患者凝血功能和血脂方面，關(guān)于免疫指標(biāo)的研究鮮有提及。此外，既往研究納入患者的樣本量偏少，或存在研究偏移[1,12]。本研究較全面分析了突聾和血脂、凝血指標(biāo)以及免疫指標(biāo)的相關(guān)性，結(jié)果顯示突聾患者存在明顯凝血功能和血脂異常。納入樣本量較大，研究結(jié)果更可靠。因此早期檢測凝血指標(biāo)和血脂對突聾的早發(fā)現(xiàn)和早治療具有重要意義。