張 莉 文 俊 邵麗華 李向東 夏 俊

常德市第一人民醫(yī)院，湖南 常德 415000

通信作者：張莉

急性缺血性腦梗死（acute cerebral infarction，ACI）是一類因腦動(dòng)脈閉塞造成腦供血、供氧不足，從而出現(xiàn)一系列神經(jīng)功能缺損癥狀的嚴(yán)重疾病，其中大血管閉塞性（large vessel occlusion，LVO）腦梗死占全部ACI的1/3以上［1］，因具有高致死、致殘率及高復(fù)發(fā)率等特點(diǎn)，已成為經(jīng)濟(jì)及社會(huì)發(fā)展的沉重負(fù)擔(dān)。機(jī)械取栓（mechanical thrombectomy，MT）做為一項(xiàng)近年來興起的血管內(nèi)介入治療措施，已被多項(xiàng)研究證實(shí)能延長(zhǎng)ACI 超早期治療時(shí)間窗，顯著提供血管再通率，從而改善患者臨床預(yù)后［2-3］。隨著MT 技術(shù)的積極開展，其術(shù)后并發(fā)癥亦被廣泛關(guān)注，如血管痙攣、血管再閉塞、血栓逃逸引發(fā)新部位梗死、顱腦高灌注損傷、術(shù)后出血轉(zhuǎn)化（hemorrhagic transformation，HT）等［4］。其中，術(shù)后HT 是MT 最常見、最嚴(yán)重的并發(fā)癥，發(fā)生率在10%～49.5%［5-7］。據(jù)報(bào)道［8］術(shù)后HT發(fā)生可顯著增加患者病死率，與LVO 腦梗死預(yù)后不良密切相關(guān)。因此，探尋MT 術(shù)后HT 的獨(dú)立影響因素及有效預(yù)測(cè)因子，對(duì)LVO 腦梗死超早期治療決策的精準(zhǔn)指導(dǎo)十分有益。本研究旨在回顧性收集107 例經(jīng)急診MT 治療的急性前循環(huán)LVO 腦梗死患者臨床資料，統(tǒng)計(jì)分析MT術(shù)后HT的發(fā)生率及影響因素，為指導(dǎo)急性前循環(huán)LVO腦梗死超早期治療決策提供精準(zhǔn)化依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象回顧性收集107 例2020-01—2021-12 序貫就診于常德市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科首次確診為急性前循環(huán)LVO腦梗死，并行急診MT術(shù)的患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）發(fā)病至入院時(shí)間＜24 h，年齡＞18歲，經(jīng)頭顱影像學(xué)評(píng)估證實(shí)存在新發(fā)責(zé)任梗死灶，且符合2018 版中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南診斷標(biāo)準(zhǔn)［9］；（2）根據(jù)重建計(jì)算機(jī)斷層血管造影（computed tomography angiography，CTA）進(jìn)行判讀，證實(shí)為前循環(huán)LVO（頸內(nèi)動(dòng)脈顱內(nèi)段、大腦中動(dòng)脈M1 段或M2 段），并進(jìn)行急診MT 術(shù)；（3）術(shù)后24～72 h 內(nèi)完成頭顱雙能量計(jì)算機(jī)斷層掃描（Computed tomography，CT）；（4）患者及家屬知情，自愿并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）頭顱CT 或磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）提示為腦實(shí)質(zhì)出血、腦室出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血者；（2）既往有腦梗死病史或頭顱影像學(xué)評(píng)估提示存在陳舊性梗死病灶；（3）既往有顱內(nèi)出血、動(dòng)脈瘤、動(dòng)靜脈畸形、凝血機(jī)制障礙等易導(dǎo)致顱內(nèi)出血發(fā)生病史；（4）合并嚴(yán)重的心、肝、肺、腎功能不全等終末期疾病等不宜行急診手術(shù)者。本研究經(jīng)院倫理委員會(huì)審核通過。

1.2 臨床處理方法本研究所涉及手術(shù)操作均由同一介入團(tuán)隊(duì)實(shí)施完成。根據(jù)患者術(shù)前配合程度及全身一般狀況，選擇局部麻醉、局部麻醉+鎮(zhèn)靜或全身麻醉等不同麻醉方式，選擇橈動(dòng)脈或股動(dòng)脈進(jìn)行數(shù)字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）并評(píng)估側(cè)支循環(huán)代償，側(cè)支循環(huán)評(píng)價(jià)系統(tǒng)使用2013 年由美國(guó)介入放射學(xué)學(xué)會(huì)提出的ASITN/SIR（American Scociety of Interventional and Therapeutic Neuroradiology/Society of Interventional Radiology，ASITN/SIR）評(píng)分。DSA完成后即刻進(jìn)行MT術(shù)，單次取栓效果不佳時(shí)，可視情況多次操作，最多不超過5次，若仍未能實(shí)現(xiàn)血管再通，可采取球囊擴(kuò)張、支架置入、導(dǎo)管內(nèi)注入替羅非班等補(bǔ)救措施，依據(jù)改良腦梗死血栓溶解（modified thrombolysis in cerebral infarction，mTICI）分級(jí)造影評(píng)價(jià)血管再通情況，如mTICI分級(jí)為2b或3級(jí)時(shí)視為血管開通成功，手術(shù)結(jié)束。術(shù)后立即復(fù)查頭顱雙能量CT 并轉(zhuǎn)入神經(jīng)內(nèi)科重癥監(jiān)護(hù)室，視情況予抗栓、穩(wěn)定斑塊、控制血壓、穩(wěn)定血糖等處理，術(shù)后24～72 h 再次復(fù)查頭顱雙能量CT，待病情平穩(wěn)后轉(zhuǎn)回普通病房繼續(xù)治療。

1.3 臨床資料收集（1）一般人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息及臨床資料，包括性別、年齡、入院基線血壓、入院基線美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評(píng)分、入院基線改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）評(píng)分、術(shù)前側(cè)支循環(huán)評(píng)估ASITN/SIR 評(píng)分，發(fā)病至再灌注時(shí)間（onset to reperfusion time，ORT），并 依 據(jù) 急 性 卒 中 治 療0rg10172 試 驗(yàn)（Trial of 0rg 10172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）統(tǒng)計(jì)腦梗死病因；（2）既往史，包括高血壓、糖尿病及心房纖顫史；（3）生化指標(biāo)：術(shù)前急查外周靜脈血，檢測(cè)血常規(guī)、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、腎功能、同型半胱氨酸、血漿D-二聚體水平。MT 術(shù)后HT 定義：患者M(jìn)T 術(shù)后24～72 h 復(fù)查頭顱雙能量CT，顯示在原有低密度梗死區(qū)或其他腦組織區(qū)出現(xiàn)局限性或擴(kuò)散性高密度信號(hào)（CT 值在50～80 Hu）則考慮為HT，如診斷結(jié)果存在爭(zhēng)議，則由另2名神經(jīng)科副主任及以上職稱醫(yī)師共同商議討論得出。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析運(yùn)用Empower Stats 與R2.2 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。所有計(jì)量資料首先需進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示符合正態(tài)分布計(jì)量資料，以方差分析（analysis of variance，ANOVA）進(jìn)行組間差異比較，以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示非正態(tài)分布計(jì)量資料，以Kruskal-Wallis 秩和檢驗(yàn)進(jìn)行組間差異比較。計(jì)數(shù)資料及等級(jí)資料均采用頻數(shù)（構(gòu)成比）表示，以卡方檢驗(yàn)（χ2test）或Fisher精確檢驗(yàn)進(jìn)行組間差異比較。首先運(yùn)用單因素及多因素Logistic回歸模型分析急性前循環(huán)LVO腦梗死MT術(shù)后HT發(fā)生的影響因素，隨后應(yīng)用曲線擬合及閾值效益分析術(shù)前急查中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（neutrophillymphocyte ratio，NLR）與MT 術(shù)后HT 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性。所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)結(jié)果以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床一般資料及生化指標(biāo)組間分析本研究共收集經(jīng)急診MT 術(shù)治療的急性前循環(huán)LVO 腦梗死患者107 例，年齡（64.66±12.94）歲，其中男58 例，占54.21%。觀察患者M(jìn)T術(shù)后24～72 h內(nèi)HT發(fā)生情況，其中32 例患者術(shù)后發(fā)生HT，占29.91%，包括癥狀性HT 13例（12.15%）和非癥狀性HT 19例（17.76%），記為出血組，其余患者記為非出血組。2 組性別、年齡基線資料均衡可比（P＞0.05）。出血組入院基線mRS 評(píng)分明顯高于非出血組，而術(shù)前側(cè)支循環(huán)代償評(píng)估分級(jí)明顯低于非出血組，2組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；入院基線NIHSS 評(píng)分、高血壓史、糖尿病史、心房纖顫史、TOAST 分型、入院基線血壓、ORT 等因素占比（或數(shù)值）在2 組間顯示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。出血組術(shù)前急查外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR明顯高于非出血組（P＜0.05），而術(shù)前急查外周淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、血漿D二聚體、同型半胱氨酸、肌酐、尿酸等生化指標(biāo)數(shù)值在2組間顯示差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表1 出血組和未出血組患者臨床基線資料比較Table 1 Comparison of clinical baseline data between bleeding group and non-bleeding group

表2 出血組和對(duì)照組患者臨床生化指標(biāo)比較Table 2 Comparison of clinical biochemical indexes between bleeding group and control group

2.2 急性前循環(huán)LVO腦梗死MT術(shù)后HT的影響因素分析

2.2.1 單因素及多因素Logistic 回歸分析：運(yùn)用Empower Stats 軟件中單因素分析模塊，以是否發(fā)生HT為因變量Y篩選，結(jié)果顯示，術(shù)前側(cè)支循環(huán)代償程度低、入院基線mRS評(píng)分高、術(shù)前急查外周中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)水平高、NLR 升高是急性前循環(huán)LVO 腦梗死MT 術(shù)后HT 發(fā)生的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見表3。運(yùn)用Empower Stats 軟件中多個(gè)回歸方程模塊，對(duì)單因素分析篩選出來的自變量進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，術(shù)前側(cè)支循環(huán)代償程度低、術(shù)前急查外周中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)水平高、NLR 升高是急性前循環(huán)LVO 腦梗死MT 術(shù)后HT 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05，表3）。此外，為檢驗(yàn)結(jié)果趨勢(shì)穩(wěn)定性，還將連續(xù)變量術(shù)前急查外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR按低、中、高三等分進(jìn)行分組，再次進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示急性前循環(huán)LVO腦梗死MT 術(shù)后HT 的效應(yīng)值OR 隨術(shù)前急查外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、NLR水平上升而升高，提示結(jié)果趨勢(shì)穩(wěn)定存在（P＜0.05，表3）。

表3 急性前循環(huán)LVO腦梗死MT術(shù)后出血轉(zhuǎn)化單因素及多因素Logistic回歸分析Table 3 Univariate and multivariate Logistic regression analysis of hemorrhagic transformation after MT in acute anterior circulation LVO cerebral infarction

2.2.2 平滑曲線擬合及閾值效應(yīng)分析：為進(jìn)一步探討術(shù)前急查NLR 水平與急性前循環(huán)LVO 腦梗死MT術(shù)后HT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性，調(diào)整了可能影響二者關(guān)系的混雜因素后，對(duì)其進(jìn)行平滑曲線擬合，結(jié)果顯示術(shù)前急查NLR 水平與急性前循環(huán)LVO 腦梗死MT術(shù)后HT發(fā)生呈J型曲線關(guān)系（圖1）；行閾值效應(yīng)分析發(fā)現(xiàn)，曲線的飽和效應(yīng)點(diǎn)為6.3，當(dāng)NLR＜6.3時(shí)，急性前循環(huán)LVO 腦梗死MT 術(shù)后HT 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨NLR 水平上升而上升（OR=2.2，95% CI 1.2～3.8，P=0.007），當(dāng)NLR≥6.3時(shí)，急性前循環(huán)LVO腦梗死MT術(shù)后HT發(fā)生 風(fēng) 險(xiǎn) 不 再 上 升（OR=1.0，95% CI 0.9～1.2，P=0.446）。見圖1、表4。

表4 急性前循環(huán)LVO腦梗死NLR水平與MT術(shù)后HT相關(guān)性閾值效應(yīng)分析Table 4 Threshold effect analysis of the correlation between NLR level in acute anterior circulation LVO cerebral infarction and HT after MT

圖1 術(shù)前急查NLR水平與急性前循環(huán)LVO腦梗死MT術(shù)后HT發(fā)生率的關(guān)系Figure 1 The relationship between the NLR level in the preoperative emergency investigation and the incidence of HT after acute anterior circulation LVO cerebral infarction after MT

3 討論

MT 術(shù)能延長(zhǎng)急性LVO 腦梗死超早期治療時(shí)間窗，顯著提高血管再通率，改善患者預(yù)后，已成為目前一線治療方案，術(shù)后HT 并發(fā)癥發(fā)生限制了MT 術(shù)發(fā)展。據(jù)報(bào)道，MT術(shù)后HT發(fā)生率在10%～49.5%［5-7］，其中癥狀性HT發(fā)生率約為16.0%［10］，本研究顯示HT發(fā)生率為29.91%，其中癥狀性HT為12.15%，與既往報(bào)道結(jié)果基本一致。MT術(shù)后復(fù)查頭顱CT顯示高密度信號(hào)是一種常見現(xiàn)象，但對(duì)于區(qū)分是造影劑外滲還是HT，存在一定難度。雙能量CT是能區(qū)分二者的有效手段，它能通過雙能量三物質(zhì)分離技術(shù)對(duì)碘進(jìn)行識(shí)別，獲得碘圖及不含碘對(duì)比劑CT 平掃模擬圖，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)碘化造影劑外滲和HT的鑒別［11］。據(jù)此，本研究為更真實(shí)判別HT 發(fā)生，對(duì)患者術(shù)后24～72 h內(nèi)均采用雙能量CT復(fù)查。當(dāng)前，國(guó)內(nèi)外已有多項(xiàng)研究對(duì)ACI 患者M(jìn)T 術(shù)后HT 相關(guān)影響因素進(jìn)行分析，但因納入研究人群同質(zhì)性不足、混雜因素比較單一、樣本量小等問題，尚缺乏一致結(jié)論。而本研究限定研究人群為首次發(fā)病24 h 內(nèi)并行急診MT 術(shù)的急性前循環(huán)LVO 腦梗死患者，且納入術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后多種可能影響因素進(jìn)行分析，對(duì)術(shù)前高危人群篩選、術(shù)后用藥指導(dǎo)、遠(yuǎn)期預(yù)后判別均有重要指導(dǎo)意義。

本研究顯示，患者術(shù)前側(cè)支循環(huán)代償程度低是術(shù)后HT 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。郝永剛等［10］在2017年國(guó)內(nèi)一項(xiàng)多中心前循環(huán)LVO腦梗死MT術(shù)后HT危險(xiǎn)因素研究中亦有類似發(fā)現(xiàn)，術(shù)前側(cè)支循環(huán)評(píng)估ASITN/SIR 評(píng)分＜2 分可增加MT 術(shù)后HT 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。WUFUER等［12］通過系統(tǒng)回顧和薈萃分析研究側(cè)支循環(huán)狀態(tài)對(duì)ACI 患者溶栓結(jié)局的影響，結(jié)果顯示良好的側(cè)支循環(huán)可降低ACI 患者HT 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。良好的側(cè)支循環(huán)有利于維持缺血半暗帶區(qū)血供，減少核心梗死區(qū)體積進(jìn)一步擴(kuò)大，減少缺血腦細(xì)胞誘發(fā)的血-腦屏障破壞、炎癥因子釋放等一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)而降低梗死后HT 風(fēng)險(xiǎn)，改善遠(yuǎn)期預(yù)后并降低卒中再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)等［13-14］。腦側(cè)支循環(huán)評(píng)估方法眾多，DSA因其空間分辨率高，且能動(dòng)態(tài)評(píng)估側(cè)支循環(huán)的優(yōu)點(diǎn)，為現(xiàn)階段評(píng)估側(cè)支循環(huán)的金標(biāo)準(zhǔn)。本研究采用基于DSA 的側(cè)支循環(huán)評(píng)價(jià)系統(tǒng)ASITN/SIR 評(píng)分，結(jié)果顯示，隨著術(shù)前側(cè)支循環(huán)開放級(jí)別提升，急性LVO腦梗死MT術(shù)后HT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯下降。因此，術(shù)前及時(shí)采取頭顱MRA、CTA 或DSA 等措施評(píng)估側(cè)支循環(huán)開發(fā)程度，對(duì)術(shù)前高危人群篩選、規(guī)避術(shù)后不良事件發(fā)生十分有益。

本研究表明，術(shù)前急查外周中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)水平高、NLR 升高是急性前循環(huán)LVO 腦梗死MT 術(shù)后HT發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，進(jìn)一步曲線擬合及閾值效應(yīng)分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)前急查NLR水平與急性前循環(huán)LVO腦梗死MT 術(shù)后HT 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈J 型曲線關(guān)系，且存在飽和效應(yīng)點(diǎn)為6.3。近年來，NLR 作為一種新型復(fù)合炎癥標(biāo)志物，已被發(fā)現(xiàn)與多種炎癥相關(guān)疾病的病死率及不良預(yù)后密切相關(guān)，包括各種癌癥、心血管疾病、敗血癥及代謝綜合征等［15-16］。隨著研究不斷深入，NLR 與腦卒中之間的密切關(guān)系亦被廣泛關(guān)注。ZHANG等［17］研究發(fā)現(xiàn)，NLR對(duì)原發(fā)性腦干出血患者的90 d 的不良臨床結(jié)局具有重要的預(yù)測(cè)價(jià)值，且最佳預(yù)測(cè)截止點(diǎn)為6.65。PIKIJA等［18］研究也發(fā)現(xiàn)NLR是LVO腦梗死患者M(jìn)T術(shù)后HT發(fā)生率和90 d病死率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。盡管NLR對(duì)卒中相關(guān)不良事件及臨床結(jié)局的預(yù)測(cè)價(jià)值至今尚無統(tǒng)一定論，但炎癥反應(yīng)在腦卒中病理生理中的關(guān)鍵作用能部分解釋這一結(jié)論。

NLR主要由外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)與外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)相比換算而來，是動(dòng)態(tài)反映機(jī)體先天性及獲得性免疫狀態(tài)的復(fù)合炎癥指標(biāo)［19-25］。腦卒中發(fā)生后血流停止即刻誘發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)［20，26-30］，隨著促炎癥因子、趨化因子、自由基等釋放，大量先天免疫細(xì)胞被招募至缺血腦組織區(qū)以觸發(fā)炎癥反應(yīng)，中性粒細(xì)胞通常是第一個(gè)由外周血招募至顱內(nèi)的先天免疫細(xì)胞［21，31-36］，通過多種途徑介導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用，包括分泌細(xì)胞毒性介質(zhì)和促炎細(xì)胞因子，加劇氧化應(yīng)激和血-腦屏障損傷，破壞神經(jīng)元完整性，導(dǎo)致取栓后HT及其他不良結(jié)局發(fā)生［22，37-40］。淋巴細(xì)胞是免疫系統(tǒng)的主要調(diào)節(jié)因子，在宿主對(duì)病原體防御中起著關(guān)鍵作用。腦卒中后誘發(fā)的免疫抑制可使淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)進(jìn)一步下降并發(fā)感染，進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng)［41-48］。因此，監(jiān)測(cè)術(shù)前NLR 變化可成為預(yù)測(cè)MT 術(shù)后HT 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的有效措施。

本研究證實(shí)，術(shù)前側(cè)支循環(huán)代償程度低、術(shù)前急查外周中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)水平高、NLR 升高是急性前循環(huán)LVO 腦梗死MT 術(shù)后HT 發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)存在上述危險(xiǎn)因素的患者術(shù)前應(yīng)充分評(píng)估及識(shí)別。另外，NLR 是臨床上經(jīng)濟(jì)且易獲得的生物學(xué)指標(biāo)，可成為MT術(shù)后HT發(fā)生的有效預(yù)測(cè)因子，對(duì)精準(zhǔn)篩查術(shù)前高危人群、術(shù)后用藥指導(dǎo)、遠(yuǎn)期預(yù)后判別均有重要指導(dǎo)意義。