張秋麗

肺癌在全球范圍內(nèi)發(fā)病率、死亡率均位居第一，主要起源于支氣管黏膜或氣管，盡管無傳染性，但呈現(xiàn)出明顯的家族聚集特點(diǎn)及遺傳易感性，根據(jù)病理特點(diǎn)如病灶位置、轉(zhuǎn)移情況等的不同可劃分為不同類型，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）所占比重高，80%以上肺癌患者屬于NSCLC[1]。NSCLC在早期不容易被發(fā)覺，主要表現(xiàn)為咳嗽、痰中帶血，容易被忽視，多數(shù)患者體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)，往往已經(jīng)進(jìn)入中晚期，部分甚至轉(zhuǎn)移，已經(jīng)不適合手術(shù)切除治療，治療難度大、預(yù)后差[2]。NSCLC病因機(jī)制復(fù)雜，考慮與環(huán)境、遺傳、免疫及營養(yǎng)等多種因素有關(guān)。通常對(duì)于晚期NSCLC患者化療是可靠方案，近年來新型化療藥物的出現(xiàn)，NSCLC治療有了更多可能性，但基于患者個(gè)體差異的影響及耐受性不同，5年生存率仍較低，化療失敗率高[3]。隨著近年來醫(yī)療衛(wèi)生技術(shù)的進(jìn)步及分子靶向治療的進(jìn)展，吉非替尼在晚期NSCLC治療中得以應(yīng)用，其作為一種表皮細(xì)胞生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR），能夠?qū)δ[瘤血管生成起到抑制作用，通過對(duì)酪氨酸激酶的選擇性抑制，使得該信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng)被阻斷，將惡性腫瘤形成中的重要環(huán)節(jié)切斷，促進(jìn)腫瘤凋亡。為探究其應(yīng)用效果，選取2018年12月—2020年12月內(nèi)蒙古自治區(qū)赤峰市醫(yī)院腫瘤內(nèi)科共收治120例晚期NSCLC化療失敗患者，對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行匯總，詳細(xì)見如下報(bào)告。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2018年12月—2020年12月內(nèi)蒙古自治區(qū)赤峰市醫(yī)院收治NSCLC患者，共計(jì)120例，均為晚期患者，且經(jīng)過化療治療失敗，所有患者入院后編號(hào)，按照隨機(jī)數(shù)字表分為n=60的兩個(gè)組別。觀察組：男（34例）、女（26例），年齡42～77歲，平均（59.63±4.02）歲，病理類型：鱗癌4例，腺癌35例，腺鱗癌21例；TNM分期：ⅢB期24例，Ⅳ期36例。對(duì)照組：男35例、女25例，年齡41～78歲，平均（59.53±4.09）歲，病理類型：鱗癌3例，腺癌38例，腺鱗癌19例；TNM分期：ⅢB期25例，Ⅳ期35例。兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）胸部X線、MRI檢查診斷確診為NSCLC，且均處于晚期[4]。（2）患者表示知情，自愿配合，醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)許可。（3）患者年齡41～78歲，可正常交流；（4）經(jīng)過化療評(píng)估顯示治療失?。唬?）能夠準(zhǔn)確回答醫(yī)師問詢，溝通交流正常，配合度佳。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）臟器受到嚴(yán)重?fù)p害或衰竭；（2）精神意識(shí)混亂、不清；（3）同時(shí)合并其他類型惡性腫瘤；（4）不配合調(diào)查或用藥，拒絕溝通；（5）免疫缺陷及凝血障礙；（6）經(jīng)檢查存在其他肺部相關(guān)疾??；（7）資料缺失、不全；（8）藥敏試驗(yàn)顯示患者過敏。

1.3 方法

對(duì)照組：給予多西他賽（江蘇奧賽康，國家藥準(zhǔn)字H20080443，規(guī)格：1 mL：40 mg）治療，治療前1天給予患者地塞米松口服，16 mg/次，1次/d，連用3 d，給予多西他賽靜脈滴注，藥物用量以75 mg/m2為宜，靜脈滴注1 h，21 d/次。觀察組：給予吉非替尼（廠家正大天晴藥業(yè)，國家藥準(zhǔn)字H20193135，規(guī)格：0.25 g/片）口服治療，給藥劑量為每次250 mg，每天進(jìn)行1次治療。治療時(shí)間為3個(gè)月。治療期間監(jiān)測(cè)兩組患者有無不良反應(yīng)發(fā)生，并積極進(jìn)行處理，針對(duì)不良反應(yīng)嚴(yán)重且無法耐受者應(yīng)對(duì)用藥劑量做出相應(yīng)的調(diào)整或暫停治療。

1.4 觀察指標(biāo)

對(duì)患者進(jìn)行免疫功能及生活質(zhì)量評(píng)估，做好記錄，統(tǒng)計(jì)分析其改善程度，采集患者肘部靜脈血，測(cè)定腫瘤標(biāo)志物水平，觀察實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改善情況，判斷療效，監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)，記錄并組間比較。（1）腫瘤標(biāo)志物水平檢測(cè)。需要清晨空腹采血，離心處理后（5 min）分離血清，盡早完成檢測(cè)。血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）指標(biāo)檢測(cè)方法為化學(xué)發(fā)光免疫法；采用電化學(xué)發(fā)光檢測(cè)法對(duì)血清細(xì)胞角蛋白19片段（cytokeratin-19-fragment，CYFRA21-1）水平予以檢測(cè)，糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）采用ELISA法檢測(cè)。免疫功能指標(biāo)采用ReLIA II-多功能免疫檢測(cè)儀（北京海富達(dá)科技有限公司）檢測(cè)。（2）生活質(zhì)量采用QOL-75量表，圍繞軀體健康、心理健康、物質(zhì)生活、社會(huì)功能4項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估，每項(xiàng)賦分總分100分，生活質(zhì)量越好對(duì)應(yīng)的分值越高。（3）療效標(biāo)準(zhǔn)。完全緩解（complete remission，CR）：各項(xiàng)癥狀未再出現(xiàn)，臨床指標(biāo)經(jīng)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)均已正常，靶病灶消失，未出現(xiàn)新增病灶，1個(gè)月以上無進(jìn)展。部分緩解（partial remission，PR）：經(jīng)治療癥狀較入院時(shí)有改善，但尚未完全恢復(fù)，靶病灶減小，1個(gè)月以上無進(jìn)展；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：靶病灶縮小但未達(dá)到PR。疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）：靶病灶增加，或可見新病灶的出現(xiàn)。總有效率=（完全緩解例數(shù)+部分緩解例數(shù)）/總例數(shù)×100%[5]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

腫瘤標(biāo)志物水平、生活質(zhì)量評(píng)分等以及臨床療效等數(shù)據(jù)均應(yīng)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行處理，計(jì)量資料表示為（±s），采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料表示為n（%），采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較

各項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物CEA、CYFRA21-1、CA125參數(shù)經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理顯示治療后均較治療前有所降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），組間比較治療前兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）,治療后觀察組均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較（ng/mL，±s）

表1 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較（ng/mL，±s）

注：t1/P1值表示兩組治療前比較，t2/P2值表示兩組治療后比較。

2.2 兩組免疫功能指標(biāo)比較

檢測(cè)患者免疫功能指標(biāo)，可以發(fā)現(xiàn)治療后兩組CD4+、CD4+/CD8+提高，CD8+降低，統(tǒng)計(jì)學(xué)計(jì)算顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件計(jì)算組間差異顯示治療前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后差異比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），具體見表2。

表2 兩組免疫功能指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組免疫功能指標(biāo)比較（±s）

注：t1/P1值表示兩組治療前比較，t2/P2值表示兩組治療后比較。

2.3 兩組生活質(zhì)量評(píng)分比較

患者各項(xiàng)生活質(zhì)量評(píng)分在治療前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），組間比較治療前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后觀察組較對(duì)照組提高顯著，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組生活質(zhì)量評(píng)分比較（分，±s）

表3 兩組生活質(zhì)量評(píng)分比較（分，±s）

注：t1/P1值表示兩組治療前比較，t2/P2值表示兩組治療后比較。

2.4 兩組患者治療效果比較

患者總緩解例數(shù)比較，觀察組（n=50）多于對(duì)照組（n=40），組間差異經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較

兩組患者治療期間均有不良反應(yīng)發(fā)生，但觀察組僅占11.7%，較對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），不良反應(yīng)詳細(xì)類型及占比情況見表5。

3 討論

NSCLC是老年多發(fā)病，病因機(jī)制復(fù)雜，發(fā)病率逐年攀升[6]。文獻(xiàn)報(bào)道[7-8]，肺部血供豐富，主要來源于支氣管與肺循環(huán)，當(dāng)出現(xiàn)NSCLC后會(huì)轉(zhuǎn)移至血道，但在臨床上缺乏典型的表現(xiàn)，不利于早期檢出。當(dāng)發(fā)展到一定程度會(huì)使得心、腎等系統(tǒng)受累，錯(cuò)失了手術(shù)最佳時(shí)機(jī)，為臨床治療增加了難度，5年生存率低?；熓桥R床治療晚期NSCLC的常見手段，主要以含鉑類化療方案為主，其對(duì)于患者部分癥狀有效，可使得癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移受到不同程度抑制，但藥物毒副作用大，容易出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)以及皮疹等不良反應(yīng)，部分患者由于無法耐受藥物不良反應(yīng)抗拒治療，導(dǎo)致化療失敗[9]。

臨床針對(duì)化療失敗晚期NSCLC患者多強(qiáng)調(diào)延長患者生存期、提高生活質(zhì)量。通常，化療失敗后多選擇多西他賽、長春瑞濱等二線化療藥物治療，但藥物不良反應(yīng)大，患者經(jīng)過一次失敗治療，接受度不高，效果不甚理想[10]。以往研究[11]報(bào)道，晚期NSCLC患者多存在EGFR表達(dá)量增加，EGFR酪氨酸激酶家族能夠在細(xì)胞內(nèi)傳導(dǎo)細(xì)胞外信號(hào)，在阻斷細(xì)胞凋亡方面具有一定的作用，能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞活性及侵襲性的增強(qiáng)，基于這一機(jī)制給予EGFR及其信號(hào)傳導(dǎo)的靶向治療能夠?qū)崿F(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖及血管生成的抑制。此次研究觀察組患者接受的是吉非替尼治療，從治療結(jié)果看，觀察組總有效率為83.3%，高于對(duì)照組，體現(xiàn)了該治療方案的有效性。作為EGFR酪氨酸激酶抑制劑，吉非替尼能夠與ATP產(chǎn)生競爭性結(jié)合，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對(duì)EGFR細(xì)胞中酪氨酸激酶域自磷酸化的抑制，使得下游信號(hào)傳遞被阻斷，在抑制腫瘤血管生成、細(xì)胞增殖方面有著顯著的作用[12]。吉非替尼作用于機(jī)體，可使得人腫瘤細(xì)胞衍生系腫瘤生長受到顯著的抑制，在實(shí)施放化療治療及激素藥物治療時(shí)，抗腫瘤活性能夠得到顯著提升，應(yīng)用于晚期NSCLC患者，癥狀改善更明顯。以往有學(xué)者[13]在研究中發(fā)現(xiàn)針對(duì)一線化療失敗的晚期NSCLC患者給予吉非替尼分子靶向治療，患者2年生存率能夠達(dá)到50%～60%。通過安全性分析，發(fā)現(xiàn)該藥物細(xì)胞毒性相對(duì)較輕，不良反應(yīng)多為腹瀉、惡心等，且大多為Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)，患者可耐受。作為一種酸性糖蛋白，CEA主要來源于人類胚胎抗原決定簇，在3～6個(gè)月胎兒消化系統(tǒng)及泌尿系統(tǒng)腺體細(xì)胞中有著較高的表達(dá)。成人體內(nèi)或良性疾病患者僅存在較少表達(dá)，多在10 ng/mL以下。NSCLC患者伴隨CEA高表達(dá)，廣泛分布于血液、淋巴系統(tǒng)等。作為細(xì)胞角蛋白家族成員，CYFRA21-1在腫瘤細(xì)胞與上皮細(xì)胞有著較高的表達(dá)，多為不溶性，在上皮細(xì)胞惡化過程中會(huì)受到蛋白酶的激活作用，大量被釋放于血液，會(huì)呈現(xiàn)出高表達(dá)，與患者預(yù)后密切相關(guān)，且能夠反映出疾病嚴(yán)重程度。CA125主要來源于胚胎期體腔上皮，但表達(dá)量較少。健康人中血CA125整體表達(dá)低，能夠起到潤滑、抗感染等作用，可有效抵御異物。當(dāng)出現(xiàn)惡性腫瘤尤其是輸卵管癌、卵巢癌或肺癌后會(huì)導(dǎo)致CA125大量分泌，呈現(xiàn)出高表達(dá)。本研究觀察組患者治療后腫瘤標(biāo)志物CEA、CYFR19、CA125水平均降低，與對(duì)照組組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），表明經(jīng)過該方案治療，患者腫瘤標(biāo)志物相關(guān)指標(biāo)能夠得到更為顯著的改善。晚期NSCLC患者多伴隨免疫功能受損，增加了患者的身心不適，降低生活質(zhì)量[14-15]。為觀察不同治療方案效果，兩組患者均接受免疫功能檢測(cè)，可見兩組均改善，治療前后觀察組差值更大，提示其獲益更大，改善更為明顯。在生活質(zhì)量方面，兩組治療后盡管均有所提升，但觀察組較對(duì)照組提升明顯，提示應(yīng)用吉非替尼治療能夠提高患者免疫功能，有利于生活質(zhì)量的改善。學(xué)者張洪濤等[16]在研究中將92例鉑類方案化療失敗的中晚期非小細(xì)胞肺癌患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組與對(duì)照組，分別給予吉非替尼與培美曲塞治療，結(jié)果顯示試驗(yàn)組患者治療后腫瘤標(biāo)志物MMP-7以及MMP-9指標(biāo)均降低，低于對(duì)照組，兩組總有效率比較，試驗(yàn)組為84.78%，高于對(duì)照組的78.26%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與本研究結(jié)果一致。但在用藥安全性方面，試驗(yàn)組與對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），與本研究存在一定的差異，考慮與樣本收集量有關(guān)。本研究盡管兩組均有不良反應(yīng)發(fā)生，但觀察組明顯較低，提示該藥物治療安全性。需要注意的是，吉非替尼盡管具有良好的靶向性，且細(xì)胞毒性少，但在接受治療過程中部分患者會(huì)出現(xiàn)耐藥，治療后存在一定的復(fù)發(fā)幾率。長時(shí)間應(yīng)用吉非替尼可能存在一定的耐藥性[17]，因此，在用藥方案方面應(yīng)掌握好時(shí)間間隔，盡可能采用隔天服用的方式，以減少耐藥，同時(shí)降低患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，減少疾病的復(fù)發(fā)，提高患者生活質(zhì)量。但受現(xiàn)有條件限制，樣本小，且未能長遠(yuǎn)跟蹤隨訪，遠(yuǎn)期效果尚不明確，應(yīng)進(jìn)行大量試驗(yàn)觀察，優(yōu)化試驗(yàn)方法與流程，加強(qiáng)質(zhì)量控制，獲得可靠的結(jié)果，為臨床提供數(shù)據(jù)支持。

綜上所述，文章體現(xiàn)了中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌臨床診療指南的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，將吉非替尼應(yīng)用于晚期NSCLC化療失敗患者，有利于腫瘤標(biāo)志物水平及生活質(zhì)量的改善，安全可靠，此研究結(jié)果能夠?yàn)镹SCLC化療失敗患者后期標(biāo)準(zhǔn)制定提供借鑒，可予以推廣。