沈敦雋 黃曉林

亞臨床甲狀腺功能減退癥是指人體血清中的甲狀腺激素含量過低，但臨床癥狀不明顯的情況，通常在檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)[1]。部分亞臨床甲狀腺功能減退癥患者可出現(xiàn)皮膚干燥、記憶力下降、反應(yīng)遲鈍、畏寒、聲音嘶啞等癥狀。妊娠合并亞臨床甲狀腺功能減退是指在妊娠期出現(xiàn)甲狀腺功能的異常[2]。亞臨床甲減通常表現(xiàn)甲狀腺功能異常、無癥狀或缺乏特異性癥狀，隨著病情的發(fā)展逐漸加重，其代謝率降低及交感神經(jīng)興奮性降低[3]。甲狀腺過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）是甲狀腺組織自身抗體，與甲狀腺組織免疫性損傷密切相關(guān)；TRAb是反映甲狀腺患者是否康復(fù)的重要指標(biāo)；TSH濃度的變化是反映甲狀腺功能最敏感的指標(biāo)[4-5]。研究發(fā)現(xiàn)[6]，TPOAb、促甲狀腺激素受體抗體（thyroid stimulating hormone receptor antibody，TRAb）、促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）與妊娠合并亞臨床甲狀腺功能減退發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，另檢測其在妊娠合并亞臨床甲狀腺功能減退（subclinical hypothyroidism，SCH）患者機(jī)體中異常表達(dá)，但作用機(jī)制尚未完全明確。故文章對TPOAb、TRAb、TSH表達(dá)進(jìn)行檢測，旨在探究TPOAb、TRAb、TSH在妊娠合并SCH患者中的表達(dá)水平及意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對象：選取2020年1月—2021年10月200例南京市江寧醫(yī)院收治的妊娠合并亞臨床甲狀腺功能減退患者，以TPOAb、TRAb、TSH檢測結(jié)果為“金標(biāo)準(zhǔn)”，并將其分為研究組，其中早期妊娠（≤12周末）、中期妊娠（13周～27周末）、晚期妊娠（28周～妊娠）；并選取同期妊娠期甲狀腺功能正常的170例為對照組。兩組研究對象在年齡、孕周、分娩史等一般病歷資料比較中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，本研究經(jīng)南京市江寧醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。見表1。

表1 各組一般資料比較

診斷標(biāo)準(zhǔn)：聯(lián)合診斷中的單項(xiàng)診斷指標(biāo)某一項(xiàng)為陽性，則判定為聯(lián)合的陽性結(jié)果；如果所有單項(xiàng)診斷指標(biāo)診斷結(jié)果均為陰性，才判斷為聯(lián)合的陰性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有患者均符合妊娠期合并甲減診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；（2）均為單胎妊娠；（3）TSH水平＞4 mIU/L；（4）無既往甲狀腺病史者。本次研究所有患者及其家屬均知情，均簽署了家屬知情同意書。本研究體現(xiàn)了美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學(xué)會(huì)的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)[8]。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往患有心臟病、心血管等疾??；（2）近3個(gè)月內(nèi)服用糖皮質(zhì)激素藥物者；（3）患有代謝性疾病及肝腎病疾病等合并其他孕期疾病。

1.2 方法

1.2.1 標(biāo)本采集 所有患者采集清晨空腹靜脈血6 mL，置于EDTA抗凝管中，3 000 r/min（離心20 min），分離血清、血漿，于-80℃環(huán)境下保存?zhèn)溆谩?/p>

1.2.2 相關(guān)指標(biāo)水平測定 采用cobas e602全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光儀（廠家：上海實(shí)維實(shí)驗(yàn)儀器技術(shù)有限公司）測定TPOAb、TRAb、TSH、血清游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）、血清游離三碘甲腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）水平。試劑為上海實(shí)維實(shí)驗(yàn)儀器技術(shù)有限公司提供，嚴(yán)格按照說明書操作，由檢驗(yàn)科專業(yè)人員完成。各指標(biāo)正常值區(qū)間：TPOAb：0～60.0 IU/mL；TRAb：0～1.75 IU/mL；T S H：2～1 0 mIU/mL；FT3：2.1～5.4 pmol/L；FT4：9.0～23.9 pmol/L。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0軟件處理。計(jì)數(shù)資料表示為n（%），采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用（±s）描述，符合正態(tài)分布的多組間比較采用方差分析，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，影響因素采用Logistic回歸分析。ROC曲線分析TPOAb、TRAb、TSH妊娠合并亞臨床甲狀腺功能減退中的診斷價(jià)值。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組TPOAb、TRAb、TSH、FT4、FT3水平比較

如表2所示，與對照組相比，研究組患者血清中TPOAb、TRAb、TSH水平較高，F(xiàn)T4、FT3水平較低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表2 兩組TPOAb、TRAb、TSH、FT4、FT3水平比較（±s）

表2 兩組TPOAb、TRAb、TSH、FT4、FT3水平比較（±s）

2.2 不同妊娠階段患者TPOAb、TRAb、TSH水平比較

如表3所示，與早期妊娠患者相比，中期（t=11.562）、晚期妊娠患者（t=18.015）TSH水平降低，TPOAb [中期（t=16.550）、晚期妊娠患者（t=35.580）]、TRAb [中期（t=5.313）、晚期妊娠患者（t=8.621）] 水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；與中期妊娠患者相比，晚期妊娠患者（t=7.539）TSH水平降低，TPOAb（t=19.400）、TRAb（t=4.679）水平升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表3 研究組不同妊娠階段患者TPOAb、TRAb、TSH水平比較（IU/mL，±s）

表3 研究組不同妊娠階段患者TPOAb、TRAb、TSH水平比較（IU/mL，±s）

2.3 妊娠合并亞臨床甲狀腺功能減退的因素分析

Logistic多因素回歸分析，可知TPOAb、TRAb、TSH均為妊娠合并SCH患者不良妊娠結(jié)局影響因素（P＜0.05），見表4。

表4 妊娠合并亞臨床甲狀腺功能減退的因素分析

2.4 TPOAb、TRAb、TSH單一及聯(lián)合檢測對妊娠合并SCH患者的診斷價(jià)值

如表5、圖1所示，與TPOAb、TRAb、TSH單一檢測相比，TPOAb、TRAb、TSH聯(lián)合檢測對妊娠合并SCH患者的診斷價(jià)值較高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

圖1 TPOAb、TRAb、TSH單一及聯(lián)合檢測妊娠合并亞臨床甲狀腺功能減退ROC曲線圖

表5 TPOAb、TRAb、TSH單一及聯(lián)合檢測對妊娠合并SCH患者的診斷價(jià)值

3 討論

亞臨床甲狀腺功能減退是臨床上常見的一種臨床狀態(tài)，多見于老年人或女性患者[9]。而在妊娠期SCH癥會(huì)增加子癇早期、心力衰竭等疾病的風(fēng)險(xiǎn)，并會(huì)增加流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，影響胎兒智力[10]。由于臨床缺乏特殊表現(xiàn)，不能夠及時(shí)確診及治療，使不良妊娠結(jié)局的發(fā)生情況增加[11]。因此，早期篩查、合理治療具有一定臨床價(jià)值。

當(dāng)甲狀腺病變時(shí)引起甲狀腺濾泡損傷，甘油三酯（triglyceride，TG）、甲狀腺過氧化物酶（thyroid peroxidase，TPO）釋放入外周血，即TPOAb、甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TgAb）[12]。TPOAb是 指 抗 甲 狀 腺過氧化物酶抗體，為臨床用于判斷自身免疫性甲狀腺炎的指標(biāo)[13]。研究發(fā)現(xiàn)[14]，TPOAb明顯升高，提示患者存在橋本氏甲狀腺炎。甲狀腺過氧化物酶是促進(jìn)三碘甲腺原氨酸（triiodothyronine，T3）和甲狀腺素（thyroid hormone，T4）合成的一個(gè)酶，TPOAb則會(huì)導(dǎo)致過氧化物酶的破壞，影響到T3和T4的合成，最后形成甲狀腺功能減退[15]。正常生理?xiàng)l件下孕婦及胎兒的甲狀腺相互獨(dú)立，不受影響；當(dāng)孕婦發(fā)生免疫性甲狀腺疾病時(shí)，TPOAb會(huì)通過胎盤屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)，進(jìn)而抑制胎兒甲狀腺過氧化物酶（thyroid peroxidase，TPO）的活性，引起甲減發(fā)生，對妊娠結(jié)局造成影響。相關(guān)研究指出[16]，甲狀腺功能減退患者由于機(jī)體免疫紊亂導(dǎo)致TPOAb顯著升高，升高的TPOAb則會(huì)破壞人體的甲狀腺組織，且隨著時(shí)間推移甲狀腺的質(zhì)地由軟變的偏韌、偏硬，體積變得腫大，提示該抗體對甲狀腺的破壞越嚴(yán)重，且有可能導(dǎo)致患者甲亢或者甲減。本研究顯示，妊娠合并SCH患者血清TPOAb水平升高，且隨著妊娠不同時(shí)期TPOAb水平依次升高，由此推測其可用于臨床的評估及診斷。其原因可能為TPOAb可抑制TPO活性，使甲狀腺的分泌減少；TPOAb與TPO結(jié)合后可造成甲狀腺細(xì)胞損傷。

TgAb是甲狀腺功能化驗(yàn)中的甲狀腺球蛋白抗體，TgAb升高往往提示存在自身免疫性甲狀腺疾病[17]。TgAb濃度越高，提示甲狀腺被淋巴細(xì)胞浸潤越嚴(yán)重，甲狀腺自身細(xì)胞損傷越嚴(yán)重，結(jié)合TPOAb陽性，是診斷橋本甲狀腺炎的“金標(biāo)準(zhǔn)”[18]。TRAb屬細(xì)胞內(nèi)破壞性抗體，當(dāng)它破壞甲狀腺激素時(shí)，激素釋放而導(dǎo)致甲亢，導(dǎo)致甲減發(fā)生[19]。本研究結(jié)果顯示，妊娠合并亞臨床SCH患者血清中TPOAb水平均高于健康妊娠者，且隨妊娠不同時(shí)期其水平逐漸升高，由此推測其可用于臨床評估及診斷甲減。

TSH是受體內(nèi)甲狀腺激素的反饋，具有正反饋和負(fù)反饋?zhàn)饔?，可起到調(diào)解甲狀腺分泌甲狀腺激素使體內(nèi)的甲狀腺維持在正常的水平[20]。相關(guān)研究[21]顯示，孕婦TSH和血清人絨毛膜促性腺激素具有相同亞單位，大量hCG對甲狀腺細(xì)胞的TSH受體有刺激作用，可促進(jìn)大量甲狀腺激素產(chǎn)生，抑制TSH分泌，使FT3、FT4水平降低。且在孕婦雌激素刺激下使肝臟合成血清甲狀腺素結(jié)合球蛋白增加，游離的T3、T4水平減少，導(dǎo)致甲減發(fā)生。既往相關(guān)研究證實(shí)[22]，TSH、FT3、FT4可反映甲狀腺功能狀態(tài)，提示甲狀腺功能異常。本研究發(fā)現(xiàn)，妊娠合并SCH患者血清中TSH水平降低，且在妊娠不同時(shí)期甲減患者TSH水平存在顯著差異。隨妊娠進(jìn)展TSH水平降低，可能與雌激素升高引起甲狀腺素結(jié)合球蛋白產(chǎn)生增加有一定相關(guān)性，提示TSH對妊娠合并SCH評估有重要臨床價(jià)值。

綜上所述，通過對TPOAb、TRAb、TSH在妊娠合并亞臨床甲狀腺功能減退中表達(dá)研究中發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合檢測診斷價(jià)值更高，可為妊娠合并亞臨床甲狀腺功能減退患者提供更可靠、全面的參考信息。文章雖以中華醫(yī)學(xué)會(huì)研究作為臨床參考[23]，但由于本次研究選取病例具有局限性，故在下一步研究中，可擴(kuò)大研究范圍、增加樣本量，更進(jìn)一步探究新TPOAb、TRAb、TSH的表達(dá)及臨床意義。