文圖/《中國當(dāng)代醫(yī)藥》主筆 潘 鋒

中國抗癌協(xié)會日前發(fā)布《中國惡性腫瘤學(xué)科發(fā)展報告（2021）——腫瘤標(biāo)志研究進(jìn)展篇》（簡稱 “進(jìn)展”）。2021年在防疫逐漸成為常態(tài)的情況下，中國抗癌協(xié)會腫瘤標(biāo)志專業(yè)委員會發(fā)出“凝神聚力抗疫情，立足本職做貢獻(xiàn)”的倡議，疫情并未影響廣大腫瘤標(biāo)志物領(lǐng)域醫(yī)研企專家們孜孜不倦地探索，新型腫瘤標(biāo)志物發(fā)現(xiàn)與鑒定領(lǐng)域均取得了豐碩成果，積極推動著臨床轉(zhuǎn)化的步伐，更為可喜的是國內(nèi)不斷涌現(xiàn)出影響世界的重要成果。進(jìn)展的主編是空軍軍醫(yī)大學(xué)邢金良教授和空軍軍醫(yī)大學(xué)附屬西京醫(yī)院聶勇戰(zhàn)教授，副主編分別是中山大學(xué)腫瘤防治中心曾木圣教授、北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院謝曉冬教授、鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院陳奎生教授、華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院袁響林教授和南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院/南京市第一醫(yī)院王書奎教授。

ct DNA 檢測具有不可比擬的優(yōu)勢

進(jìn)展首先介紹了循環(huán)腫瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）的研究進(jìn)展。循環(huán)腫瘤DNA 攜帶有腫瘤特異性遺傳學(xué)改變，主要來源于腫瘤細(xì)胞的凋亡、壞死、循環(huán)腫瘤細(xì)胞及腫瘤細(xì)胞分泌的外排體。ctDNA 檢測幾乎無創(chuàng)，相較于組織活檢，ctDNA 可以克服腫瘤異質(zhì)性，特別對于多個病灶患者，更能揭示腫瘤綜合性的遺傳信息。

進(jìn)展副主編袁響林教授做學(xué)術(shù)報告

2021年ctDNA 在腫瘤領(lǐng)域的研究展現(xiàn)出了振奮人心的結(jié)果。首先，多項臨床研究證明腫瘤組織和ctDNA 檢測之間存在很高的一致性。2021 ASCO GU 兩項基于PROfound 研究的摘要指出在502 個mCRPC 患者樣本中，組織檢測和ctDNA 檢測BRCA/ATM 的陽性符合率為81%，陰性符合率為92%。ctDNA 檢出BRCA/ATM 突變的患者在人口統(tǒng)計學(xué)、基線特征以及突變比例方面與組織檢測檢出的患者相一致；ctDNA 檢出BRCA/ATM突變患者的rPFS 與經(jīng)組織檢測檢出患者的rPFS 結(jié)果一致；兩種檢測方法檢出的患者安全性數(shù)據(jù)一致。在肺癌患者中也有研究得出組織與ctDNA 檢測EGFR T790M 的一致性高達(dá)80%的結(jié)論，而基于CheckMate 9LA 研究的組織與ctDNA 檢測TMB 的一致性也高達(dá)73%?？傊?，越來越多的臨床研究證明ctDNA 檢測具有組織檢測不可比擬的優(yōu)勢，是組織檢測的重要替代方案。

進(jìn)展介紹，關(guān)于ctDNA 檢測和組織檢測的相互關(guān)系，2021 最新版 《IASLC 晚期NSCLC 液體活檢專家共識》給出了綱領(lǐng)性的指導(dǎo)意見。對于初治晚期NSCLC 患者，在“無可用于腫瘤基因檢測的組織時”，采用血漿優(yōu)先策略，先血漿cfDNA 檢測，若cfDNA 無靶向驅(qū)動基因突變，重復(fù)組織活檢檢測；在“組織量不足或不確定是否足夠進(jìn)行基因分型時”，采用互補(bǔ)策略，組織和cfDNA 同時進(jìn)行檢測；在“組織量足夠進(jìn)行基因分型時”，采用序貫策略，“組織量足夠進(jìn)行基因分型”時，先組織檢測，若組織檢測不全面，再進(jìn)行cfDNA 檢測。對經(jīng)治晚期NSCLC 患者，液體活檢可能是監(jiān)測靶向治療療效、評估微小殘留病灶（MRD）和耐藥機(jī)制的首選方法。

進(jìn)展認(rèn)為，ctDNA 具有強(qiáng)大的全程精準(zhǔn)管理價值，包括早期篩查及診斷、療效預(yù)測、預(yù)后判斷、MRD 檢測、耐藥機(jī)制探索等。MRD檢測是目前ctDNA 研究最熱的臨床應(yīng)用，2021年也獲得了不菲的進(jìn)展。英國正在進(jìn)行的一項前瞻性多中心研究——TRACC 試驗顯示，對于術(shù)后可檢測到ctDNA 的Ⅱ/Ⅲ期結(jié)直腸癌，通過15.5 個月的中位隨訪，腫瘤復(fù)發(fā)率為42.9%，相比之下，檢測不到ctDNA的患者術(shù)后復(fù)發(fā)率只有8.6%。這些發(fā)現(xiàn)意味著ctDNA 檢測陽性的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險可呈十倍增加。迄今為止最大的MRD 研究CIRCULATE-Japan 項 目 的GALAXY 研究證明術(shù)后4 周ctDNA 陽性率與較差的DFS 顯著相關(guān)，且從術(shù)后4～12 周，ctDNA 動力學(xué)的變化也與患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險顯著相關(guān)，對術(shù)后治療決策進(jìn)行分層可以確定所有分期可能從輔助化療中獲益的患者。由此可見，圍術(shù)期ctDNA 檢測無論是單點檢測還是多點動態(tài)檢測均具有較強(qiáng)的復(fù)發(fā)風(fēng)險預(yù)測價值及治療決策分層作用。

CTC 標(biāo)志物進(jìn)展更為顯著

進(jìn)展介紹，循環(huán)腫瘤細(xì)胞（circulating tumor cell，CTC）是指外周血中從原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶脫落的腫瘤細(xì)胞。CTC 是惡性腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)移的種子。CTC 檢測是目前最具發(fā)展?jié)摿Φ姆乔秩胄阅[瘤診療手段之一，CTC 計數(shù)用在腫瘤早期篩查方面的研究取得了顯著成果。2021年11月 和2022年2月，Datar Cancer Genetics 公司用于檢測早期乳腺癌和早期前列腺癌患者外周血CTC 檢測產(chǎn)品分別獲得了美國FDA 授予的“突破性醫(yī)療器械”認(rèn)定，展示了CTC 在早期檢測腫瘤中的巨大潛力。

2021年11月由中華醫(yī)學(xué)會檢驗醫(yī)學(xué)分會分子診斷學(xué)組編撰的《循環(huán)腫瘤細(xì)胞臨床應(yīng)用與實驗室檢測專家共識》（以下簡稱“《CTC 共識》”）正式發(fā)布?！禖TC共識》 綜合國內(nèi)外CTC 檢測技術(shù)和臨床研究重要文獻(xiàn)及臨床實踐，提出10個專家共識指導(dǎo)性意見，共識涉及臨床應(yīng)用、實驗室檢測技術(shù)和質(zhì)量管理方面，明確了CTC 計數(shù)檢測的臨床應(yīng)用價值和不同分子分型CTC 檢測的臨床價值，并首次提出CTC 實驗室檢測技術(shù)的選擇原則。

在CTC 分子分型方面，國內(nèi)外的進(jìn)展更為顯著，針對的治療靶點包括PD-L1，CLDN18.2 和HER2 等。PD-1/PD-L1 阻斷療法是免疫檢查點抑制療法的代表性藥物，2021年10月，由中國人民解放軍總醫(yī)院徐建明教授和國家納米科學(xué)中心團(tuán)隊合作的相關(guān)研究成果發(fā)表。該研究納入155 名接受不同抗PD-1/PD-L1 抗體治療的多種晚期消化道腫瘤患者，利用TumorFisher CTC 檢測體系，探究免疫治療前CTC 上PD-L1 的表達(dá)是否與免疫治療的臨床療效相關(guān)。結(jié)果顯示，CTC PD-L1 陽性組的疾病控制率（disease control rate,DCR）顯著高于陰性組。此外，CTC上PD-L1 高表達(dá)的患者的無進(jìn)展生存期和總生存期顯著高于無PD-L1 高表達(dá)的患者，表明CTC上的PD-L1 水平可作為免疫治療療效預(yù)測的標(biāo)志物，并且其動態(tài)變化可監(jiān)測治療反應(yīng)。CLDN18.2 作為一個嶄新抗癌分子靶點引起業(yè)界廣泛關(guān)注，2021年，來自北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院的沈琳教授、張小田教授與中科院胡志遠(yuǎn)教授發(fā)表研究成果，第一次證明在胃腸道腫瘤患者中使用TumorFisher 納米磁珠結(jié)合分子信標(biāo)技術(shù)發(fā)現(xiàn)CLDN18.2 RNA 在胃癌患者外周血CTC 中的表達(dá)與組織上CLDN18.2 蛋白表達(dá)水平相關(guān)，CTC CLDN18.2 的RNA檢測有望成為預(yù)測CLDN18.2 抑制劑在胃癌療效的有效手段。

腫瘤外泌體標(biāo)志物取得多項發(fā)現(xiàn)

進(jìn)展強(qiáng)調(diào)，腫瘤外泌體在腫瘤發(fā)生、發(fā)展和腫瘤診治中發(fā)揮重要作用。2021年外泌體或細(xì)胞外囊泡在腫瘤基礎(chǔ)研究主要體現(xiàn)在生物發(fā)生的調(diào)控機(jī)制，蛋白泛素化、磷酸化修飾對多囊泡體形成和外泌體分泌的調(diào)控作用，溫度變化促外泌體分泌調(diào)節(jié)作用，免疫檢查點阻斷失效外泌體PD-L1 直接作用，工程化外泌體提高免疫細(xì)胞活性，并攜帶RNA 可增強(qiáng)CAR-T 療效；外泌體單個分子生物物理特征的相關(guān)性和異質(zhì)性體研究，跨膜蛋白共定位分析，體內(nèi)生物分布；外泌體代謝組學(xué)，蛋白質(zhì)組學(xué)特征，全基因組甲基化譜用于腫瘤類別的區(qū)分。王紅陽院士團(tuán)隊研究發(fā)現(xiàn)Cdc42 作為腫瘤來源的微泡生物發(fā)生的調(diào)控節(jié)點。國家納米科學(xué)中心孫佳姝教授團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)熱泳介導(dǎo)的DNA 邏輯分子運算鑒定腫瘤源性細(xì)胞外囊泡類別，用于腫瘤類別的區(qū)分。

外泌體技術(shù)研究主要體現(xiàn)外泌體表征和量化研究方法同一化。微流控聯(lián)合免疫捕獲富集外泌體；pH 介導(dǎo)的聚類系統(tǒng)流式檢測外泌體；電磁場實現(xiàn)外泌體和微囊泡的分離；基于物理特性外泌體的分離；溫州醫(yī)科大學(xué)劉飛教授團(tuán)隊開發(fā)了超快速分離純化系統(tǒng)EXODUS 檢測外泌體。

臨床應(yīng)用方面主要體現(xiàn)在外泌體作為靶向藥物遞送系統(tǒng)，開發(fā)其來源多樣性，包括腫瘤源性，外周血細(xì)胞源性如中性粒細(xì)胞等，偶聯(lián)藥物發(fā)揮抗腫瘤增敏增效果作用。共價修飾光敏劑，聲敏劑協(xié)同增強(qiáng)抗腫瘤作用。北京理工大學(xué)謝海燕教授團(tuán)隊研究胞外囊泡聯(lián)合自激活的光用于協(xié)同三模態(tài)抗癌治療。

腫瘤蛋白、腫瘤代謝標(biāo)志物取得系列研究進(jìn)展

進(jìn)展介紹，蛋白質(zhì)是生命活動的執(zhí)行者，相對基因而言，蛋白質(zhì)更能精確、直接地反映生物狀態(tài)并標(biāo)志疾病病程，蛋白質(zhì)水平的變化與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和耐藥密切相關(guān)。越來越多的研究表明，分析、鑒定腫瘤細(xì)胞的蛋白質(zhì)分子變化可以為腫瘤診斷、預(yù)后提供有重要價值的信息。2021年以蛋白質(zhì)組學(xué)為驅(qū)動的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)、以蛋白質(zhì)標(biāo)志物靶向為驅(qū)動的腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)取得了一系列研究進(jìn)展：有學(xué)者通過分析1243 份原發(fā)性膠質(zhì)瘤樣本的蛋白表達(dá)數(shù)據(jù)，結(jié)合癌癥基因組圖譜，中國膠質(zhì)瘤基因組圖譜分析，發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)-表皮過渡因子（MET）可以激活腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，促進(jìn)神經(jīng)膠質(zhì)瘤免疫逃避，并且與患者的預(yù)后不良有關(guān)，提示靶向MET 聯(lián)合免疫治療可作為臨床治療GBM 的新策略。Engebraaten等通過定量蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)對乳腺癌曲妥珠單抗治療不敏感患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)RAB5A 表達(dá)與臨床T-DM1 敏感性具有相關(guān)性，提示RAB5A 可作為曲妥珠單抗在乳腺癌中的預(yù)測性生物標(biāo)志物。

進(jìn)展介紹，代謝重編程是腫瘤的特征之一，與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和耐藥性密切相關(guān)。越來越多的研究表明，代謝物可作為腫瘤診斷和預(yù)后的生物標(biāo)志物。2021年腫瘤代謝標(biāo)志物取得了一系列研究進(jìn)展：國外研究團(tuán)隊Greg M.Delgoffe 等發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生乳酸供給Treg 細(xì)胞，從而抑制效應(yīng)T細(xì)胞，促進(jìn)自身存活；而抑制乳酸代謝，可以提高腫瘤對免疫療法的敏感性。Theodore Alexandrov 團(tuán)隊開發(fā)了一種原位單細(xì)胞代謝組學(xué)方法，可表征肝細(xì)胞從穩(wěn)態(tài)到脂肪態(tài)的發(fā)展，為腫瘤微環(huán)境代謝標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)奠定了基礎(chǔ)。國家癌癥中心中國醫(yī)學(xué)院科學(xué)院腫瘤醫(yī)院崔巍教授團(tuán)隊對結(jié)直腸癌、腺瘤患者和正常健康個體的血清代謝組學(xué)和糞便宏基因組進(jìn)行整合分析，確定了一組與腸道微生物群密切相關(guān)的結(jié)直腸癌和腺瘤患者的血清代謝物。復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院邵志敏教授和江一舟教授團(tuán)隊繪制了三陰性乳腺癌代謝物圖譜，并針對其中兩個亞型，分別提出靶向代謝標(biāo)志物鞘氨醇-1-磷酸和N-乙酰天冬氨酰谷氨酸的精準(zhǔn)治療策略。

腫瘤單細(xì)胞、甲基化標(biāo)志物臨床應(yīng)用潛力大

進(jìn)展介紹，腫瘤是由體細(xì)胞突變引起的疾病，腫瘤內(nèi)和腫瘤之間的細(xì)胞異質(zhì)性是理解和治療腫瘤的主要障礙。單細(xì)胞測序技術(shù)的出現(xiàn)，包括與單細(xì)胞基因組，表觀基因組，轉(zhuǎn)錄組和多組學(xué)測序相關(guān)的方法，已經(jīng)應(yīng)用于腫瘤研究，并在腫瘤進(jìn)化和轉(zhuǎn)移、腫瘤微環(huán)境、治療抗性研究中起到重要作用。2021年中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院吳晨教授團(tuán)隊等對5 名遺體捐贈者的正常支氣管、食管、賁門、胃等9 種器官樣本進(jìn)行切片取樣和測序分析，首次發(fā)現(xiàn)不同正常組織器官的體細(xì)胞均存在大量的突變積累，且體細(xì)胞突變負(fù)荷及等位基因突變頻率表現(xiàn)出明顯的器官差異性。北京大學(xué)張澤民教授團(tuán)隊通過對21 種腫瘤類型的T 細(xì)胞進(jìn)行單細(xì)胞RNA 測序，確定了特定類型的CD4 和CD8 T 細(xì)胞在不同類型腫瘤中的不同作用，并發(fā)現(xiàn)了一類朝向“耗盡”狀態(tài)軌跡的T 細(xì)胞，這一發(fā)現(xiàn)有助于腫瘤免疫療法研究。

在腫瘤甲基化標(biāo)志物研究方面，全癌標(biāo)志物（universal cancer only marker）是復(fù)旦大學(xué)研究團(tuán)隊在科學(xué)界首先提出并命名的一類全新DNA 腫瘤標(biāo)志物，其具有在幾乎所有腫瘤 （目前已驗證超過25 種）中共性高甲基化的特征，而在機(jī)體正常組織中低甲基化，具有通過單靶點實現(xiàn)對泛癌種進(jìn)行篩查的巨大價值。在HIST1H4F 作為第一個全癌標(biāo)志物被發(fā)現(xiàn)并用于肺癌輔助診斷的基礎(chǔ)上，研究人員進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)PCDHGB7 基因是一個新的全癌標(biāo)志物，并論證了其在宮頸癌與子宮內(nèi)膜癌早期檢測中的臨床價值。

無細(xì)胞DNA（cfDNA）的甲基化模式與所來源的細(xì)胞或組織一致，這意味著檢測患者血漿中的腫瘤特異性DNA（ctDNA）甲基化異常，可能是開發(fā)一種基于血液的腫瘤早期診斷和預(yù)后檢測的更可行的方法。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院和北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院團(tuán)隊等報道了一項前瞻性的多中心研究，他們利用液體活檢和全基因組亞硫酸氫鹽測序數(shù)據(jù)，探討了203 名疑似惡性腫瘤的女性乳腺病變患者的ctDNA 甲基化標(biāo)記物及臨床應(yīng)用，提示能提高早期乳腺癌非侵入性診斷成像的準(zhǔn)確性。

尿液、線粒體腫瘤標(biāo)志物新探索

進(jìn)展介紹，在2021年發(fā)表的腫瘤尿液標(biāo)志物相關(guān)研究中，除了傳統(tǒng)的泌尿系統(tǒng)腫瘤的研究外，還有其他多個器官腫瘤的相關(guān)研究，包括肺癌、肝細(xì)胞肝癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、膠質(zhì)瘤、多發(fā)性骨髓瘤和甲狀腺甲狀旁腺癌等神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)腫瘤。得到的結(jié)果顯示，尿中的代謝物如核酸（甲基化）、蛋白、糖類、囊泡甚至尿液的揮發(fā)部分，都有作為泌尿系統(tǒng)外腫瘤標(biāo)志物的潛力。這些研究不再局限在泌尿系統(tǒng)的腎臟，膀胱和前列腺的尿液腫瘤標(biāo)志物研究傳統(tǒng)范圍，為尿液腫瘤標(biāo)志物的研究拓展到其他系統(tǒng)，提供了越來越多的研究基礎(chǔ)，越來越強(qiáng)的研究信心。這些研究也開拓了標(biāo)志物的種類，從另一個維度打開了我們觀察探索的空間。有些研究還在這些有可能作為尿液腫瘤標(biāo)志物的不同類物質(zhì)的檢測方法上有了新的進(jìn)展。

進(jìn)展介紹，線粒體是細(xì)胞內(nèi)代謝性細(xì)胞器，被譽(yù)為“能量工廠”。與其他細(xì)胞器顯著不同，線粒體含有獨立的基因組DNA，且單個細(xì)胞內(nèi)線粒體數(shù)目眾多，通過調(diào)控代謝功能從而高效應(yīng)對外界環(huán)境變化。近來大量證據(jù)表明，線粒體在腫瘤發(fā)生和進(jìn)展中扮演重要角色并可作為新型腫瘤生物標(biāo)志物。例如，線粒體遺傳學(xué)家，美國科學(xué)院、藝術(shù)院、醫(yī)學(xué)院三院院士，賓夕法尼亞大學(xué)教授Douglas C.Wallace 2021年在Nature Reviews Cancer雜志撰文指出：人類腫瘤中的線粒體DNA （mtDNA） 變異可分為兩類，可誘導(dǎo)腫瘤發(fā)生的mtDNA 新突變或使腫瘤細(xì)胞適應(yīng)不同代謝環(huán)境的功能性突變。除mtDNA 序列變異外，mtDNA 拷貝數(shù)變異以及mtDNA 序列轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核也可導(dǎo)致結(jié)腸癌等類型腫瘤的惡性進(jìn)展。因此mtDNA 變異的單倍型被發(fā)現(xiàn)與乳腺癌、前列腺癌、腎癌、甲狀腺癌、結(jié)腸癌等的腫瘤易感性顯著相關(guān)。

腫瘤組織中mtDNA 序列變異或拷貝數(shù)變異也可作為指示腫瘤患者預(yù)后的標(biāo)志物。最近我國學(xué)者發(fā)表在Clinical Chemistry 雜志的研究表明：腎細(xì)胞癌、結(jié)腸癌患者尿液游離mtDNA 片段化增強(qiáng)。與外周血單核細(xì)胞mtDNA 為參照，尿液中攜帶突變的mtDNA 片段比的野生型片段更短。短尿cf mtDNA片段（＜150 bp）的大小選擇顯著增強(qiáng)了體細(xì)胞突變檢測。此外，在腫瘤機(jī)制研究中，也提示線粒體功能異常在腫瘤發(fā)生進(jìn)展中發(fā)揮重要作用，并可作為疾病進(jìn)展的標(biāo)志物。

腫瘤標(biāo)志物大數(shù)據(jù)分析與人工智能分析

進(jìn)展指出，生物信息學(xué)的發(fā)展提供了大量的計算策略和工具，用于腫瘤診斷和輔助治療，極大地提高了臨床診療的效率。采用數(shù)學(xué)建模的方法從各類組學(xué)數(shù)據(jù)出發(fā)，不同角度以更深層次地挖掘診斷和治療的腫瘤標(biāo)志物，可實現(xiàn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的目的。

基因組、DNA 甲基化、突變、m6A 等分子層面的數(shù)據(jù)以及單細(xì)胞測序數(shù)據(jù)常被應(yīng)用來篩選和腫瘤相關(guān)的特征，這些組學(xué)特征在腫瘤的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生了深層次的變化。利用計算方法挖掘單組學(xué)數(shù)據(jù)，得到腫瘤有關(guān)的特征規(guī)律和既定的表達(dá)模式用來表征其特點，對于推進(jìn)腫瘤治療是至關(guān)重要的。由于使用單一組學(xué)數(shù)據(jù)有時不能完全反應(yīng)疾病的特征，嘗試多模態(tài)數(shù)據(jù)的融合可能更能全面揭示疾病的內(nèi)部特征，也成為一部分復(fù)雜疾病研究的主流方向，對于研究目的的預(yù)測取決于通過數(shù)據(jù)集成和機(jī)器學(xué)習(xí)捕獲的整個腫瘤生態(tài)系統(tǒng)的基線特征，這些方法可用于開發(fā)其他腫瘤的預(yù)測因子。數(shù)學(xué)模型的應(yīng)用和算法的提出也可以在大數(shù)據(jù)中得到一些顯著重要且有效的信息，預(yù)測更接近于精準(zhǔn)的目標(biāo)。Tokheim 等介紹了一種獨特的計算方法CHASMplus，能夠識別驅(qū)動錯義突變；Abbas 等提出了一個統(tǒng)一的深度學(xué)習(xí)模型ZayyuNet，用于識別各種表觀遺傳修飾，這些模型性能都優(yōu)于當(dāng)前最先進(jìn)的模型。這些研究都表明，應(yīng)用各個組學(xué)數(shù)據(jù)結(jié)合數(shù)學(xué)模型及其算法的提出已經(jīng)滲透到醫(yī)學(xué)領(lǐng)域并取得了巨大成功，可較為準(zhǔn)確地提取相關(guān)特征，在很大程度上增加腫瘤診斷的準(zhǔn)確性和治療效率。

2021年，人工智能（AI）在腫瘤篩查、診斷、療效預(yù)測、腫瘤演化等問題的研究都取得了巨大的進(jìn)展。對醫(yī)學(xué)圖像進(jìn)行精確標(biāo)注是一件費時費力的事情，2021年來弱監(jiān)督、自監(jiān)督學(xué)習(xí)技術(shù)在腫瘤醫(yī)學(xué)影像中的應(yīng)用大幅減少了標(biāo)注的工作量，推動腫瘤AI 臨床落地。有學(xué)者通過基于Mean Teacher 的半監(jiān)督學(xué)習(xí)方法標(biāo)注結(jié)直腸癌WSI，實現(xiàn)了優(yōu)于監(jiān)督學(xué)習(xí)的性能。在計算病理學(xué)領(lǐng)域，深度學(xué)習(xí)模型因其在胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、宮頸癌細(xì)胞識別等病理WSI 分析中表現(xiàn)出的高準(zhǔn)確率和高效率，引起了研究人員的廣泛關(guān)注。有學(xué)者等構(gòu)建了一個全新的深度學(xué)習(xí)框架，探索病理圖像中與預(yù)后相關(guān)的特征，提出肝癌預(yù)后新指標(biāo)，實現(xiàn)HCC 風(fēng)險分層和精準(zhǔn)個性化治療。Bilal 等采用弱監(jiān)督學(xué)習(xí)模型分析結(jié)直腸癌分子通路和關(guān)鍵突變的狀態(tài)，指導(dǎo)醫(yī)生進(jìn)行最佳治療決策。Yamashita等采用深度學(xué)習(xí)模型檢測結(jié)直腸癌中的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI），以識別具有不同治療反應(yīng)和預(yù)后的患者。在醫(yī)學(xué)影像領(lǐng)域，AI 在超聲圖像中識別病變已經(jīng)達(dá)到放射科醫(yī)生級別的準(zhǔn)確性，在一致性和效率方面也有突出的潛力，可以幫助放射科醫(yī)生提高診斷性能和避免過度治療。AI 根據(jù)放射成像指標(biāo)可靠地預(yù)測潛在的生物反應(yīng)，從而用于治療反應(yīng)評估。通過在AI 中加入熱圖，突出與AI 預(yù)測相關(guān)的重要區(qū)域，可以幫助臨床醫(yī)生理解AI 決策的預(yù)測依據(jù)。

進(jìn)展介紹，在生物信息領(lǐng)域，利用機(jī)器學(xué)習(xí)模型研究腫瘤進(jìn)化的分子機(jī)制獲得了突出的成果。有學(xué)者等使用機(jī)器學(xué)習(xí)模型對腫瘤轉(zhuǎn)移風(fēng)險進(jìn)行分層，識別腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)的分子突變，對前列腺癌的轉(zhuǎn)移位點進(jìn)行預(yù)測。Haitham 等通過構(gòu)建一個可解釋的深度學(xué)習(xí)模型，可有效識別轉(zhuǎn)移性前列腺癌。單細(xì)胞空間轉(zhuǎn)錄組學(xué)迅速發(fā)展，針對原位捕獲方法的缺陷，Bergenstrahle等將高分辨率組織學(xué)圖像與原位捕獲數(shù)據(jù)結(jié)合，借助深度學(xué)習(xí)模型推理，能夠推斷出超分辨率的基因表達(dá)譜。Ravian 等解決了大規(guī)模單細(xì)胞三維圖像剖析中的挑戰(zhàn)，對大量單細(xì)胞特征進(jìn)行重構(gòu)，揭示了健康和腫瘤組織細(xì)胞的空間表型模式。采用機(jī)器學(xué)習(xí)模型分析電子病歷（EMR）也廣泛應(yīng)用于醫(yī)療早期預(yù)測、診斷和預(yù)后，如有研究從腫瘤患者EMR 中提取表型數(shù)據(jù)，采用Node2vec 算法獲得機(jī)器學(xué)習(xí)和深度學(xué)習(xí)模型的特征，提出了一種預(yù)測未知腫瘤的解決方案。Morin 等從醫(yī)療網(wǎng)絡(luò)中捕獲多模態(tài)健康信息，結(jié)合結(jié)構(gòu)化和非結(jié)構(gòu)化多模態(tài)信息建立腫瘤預(yù)后模型。（封面圖為進(jìn)展副主編、中山大學(xué)腫瘤防治中心曾木圣教授）