羅特丹 周沖沖 黃鶴鳴

慢性心力衰竭是由于心臟結(jié)構(gòu)或功能改變引起的一系列復(fù)雜臨床綜合征，是心臟疾病的嚴(yán)重和終末階段，其患病率在近些年逐年上升，死亡率及再住院率也居高不下。由于慢性心力衰竭病人往往有納差、惡心嘔吐等營養(yǎng)攝取減少的情況，長此以往可導(dǎo)致營養(yǎng)不良，繼而造成體內(nèi)腸道菌群紊亂。腸道菌群紊亂則進(jìn)一步使得病人食欲不振、營養(yǎng)吸收障礙，導(dǎo)致心肌細(xì)胞缺乏能量供應(yīng)，最終形成惡性循環(huán)。既往研究發(fā)現(xiàn)，慢性心力衰竭病人體內(nèi)炎癥因子大量釋放[1]，而腸內(nèi)營養(yǎng)及調(diào)節(jié)腸道菌群均能有效抑制多種炎癥性疾病的微炎癥狀態(tài)[2-3]?；诖耍狙芯窟x取210例老年慢性心力衰竭病人進(jìn)行前瞻性研究，探討腸內(nèi)營養(yǎng)聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌的應(yīng)用價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 研究對象 選取2018年11月至2021年5月深圳市人民醫(yī)院老年病科收治的210例慢性心力衰竭病人進(jìn)行前瞻性研究，按照隨機(jī)數(shù)表法將病人隨機(jī)分為腸內(nèi)營養(yǎng)組(n=70)、腸內(nèi)營養(yǎng)聯(lián)合雙歧桿菌三聯(lián)活菌組(聯(lián)合組)(n=70)及對照組(n=70)。3組病人的性別、年齡、病程、微型營養(yǎng)評估量表(MNA)評分、心功能分級比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。本研究經(jīng)本院倫理委員會審核通過，病人均自愿簽署知情同意書。

表1 3組臨床資料比較

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥60歲，符合中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會制定的《中國心力衰竭診斷和治療指南(2018)》慢性心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)且NYHA心功能分級Ⅲ～Ⅳ級的病人。排除標(biāo)準(zhǔn)：入院前曾使用營養(yǎng)支持治療或調(diào)節(jié)腸道菌群藥物者；近期患有慢性感染性疾病或急性感染性疾病而未治愈者；合并腎功能不全、急性腦血管意外疾病者；合并消化道潰瘍、幽門梗阻、消化道出血等消化系統(tǒng)疾病者；患有自身免疫性疾病者。

1.3 方法 3組均根據(jù)《中國心力衰竭診斷和治療指南(2018)》進(jìn)行糾正心力衰竭治療。腸內(nèi)營養(yǎng)組在常規(guī)抗心力衰竭基礎(chǔ)上加用腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療，營養(yǎng)劑選用腸內(nèi)營養(yǎng)粉劑(TP)(美國雅培公司；國藥準(zhǔn)字 H20130320；400 g/聽)1聽/d；聯(lián)合組營養(yǎng)劑選擇同腸內(nèi)營養(yǎng)組，并加用雙歧桿菌三聯(lián)活菌(上海上藥信宜藥廠有限公司；國藥準(zhǔn)字 S10950032)，420 mg/次，2次/d；對照組則給予自由飲食。無法經(jīng)口進(jìn)食者給予鼻飼供給，治療4周后評估各項(xiàng)指標(biāo)。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 營養(yǎng)評估：治療前后應(yīng)用MNA評估病人營養(yǎng)狀態(tài)，總分≥24分表示營養(yǎng)狀態(tài)良好，總分17～23.5分表示存在營養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn)，<17分為營養(yǎng)不良。抽取病人空腹靜脈血液標(biāo)本送檢，使用日立7600血生化自動分析儀測定白蛋白(ALB)、前白蛋白(PA)、轉(zhuǎn)鐵蛋白(TF)水平。

1.4.2 心功能評估：分別于治療前后評價(jià)3組心功能情況。采用電化學(xué)發(fā)光法檢測氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平，采用終點(diǎn)法檢測缺血修飾白蛋白(IMA)水平。使用彩色多普勒超聲儀應(yīng)用雙平面Simpson法檢測LVEF。

1.4.3 微炎癥狀態(tài)評估：比較3組治療前后炎癥因子情況，使用上述血液標(biāo)本，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清中IL-1β、IL-6及淀粉樣蛋白A(SAA)水平。

2 結(jié)果

2.1 3組病人治療前后營養(yǎng)狀態(tài)比較 3組病人治療前MNA評分及ALB、PA、TF水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后3組病人的MNA評分及ALB、PA、TF水平較治療前明顯升高(P<0.05)，且聯(lián)合組治療后上述指標(biāo)高于腸內(nèi)營養(yǎng)組，腸內(nèi)營養(yǎng)組上述指標(biāo)高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 3組治療前后營養(yǎng)狀況比較

2.2 3組病人治療前后心功能比較 3組病人治療前NT-proBNP、IMA、LVEF水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后3組病人的NT-proBNP、IMA水平較治療前明顯減低，且聯(lián)合組低于腸內(nèi)營養(yǎng)組，腸內(nèi)營養(yǎng)組低于對照組(P<0.05)。治療后3組LVEF比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但高于本組治療前(P<0.05)。見表3。

表3 3組治療前后心功能比較

2.3 3組病人治療前后炎癥因子水平比較 3組病人治療前IL-1β、IL-6、SAA水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后3組病人的IL-1β、IL-6、SAA水平較治療前明顯降低，且聯(lián)合組治療后上述指標(biāo)低于腸內(nèi)營養(yǎng)組，腸內(nèi)營養(yǎng)組低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 3組治療前后IL-1β、IL-6、SAA水平比較

3 討論

隨著我國人口老齡化加劇，心血管疾病的發(fā)生率也逐年攀升，心力衰竭作為心血管疾病最常見及嚴(yán)重的并發(fā)癥，無論對個人還是國家都是重要的負(fù)擔(dān)。在心力衰竭的發(fā)展過程中，炎癥占據(jù)重要的地位。眾多研究表明，由于心力衰竭所致局部心肌組織缺血，使得IL-1β、IL-6等炎癥介質(zhì)大量表達(dá)[4]，而這些炎癥促進(jìn)因子表達(dá)的增多又可通過促進(jìn)心室重塑、抑制心臟收縮及舒張功能參與心力衰竭的發(fā)展，使心功能進(jìn)一步惡化[5]。SAA是近年來研究較熱的一項(xiàng)炎癥指標(biāo)，諸多研究發(fā)現(xiàn)，相較于正常人群，心功能不全病人SAA水平明顯升高[6]。NT-proBNP是心力衰竭的診斷及預(yù)后評價(jià)中應(yīng)用最多的生物標(biāo)志物，其水平的升高與病人心力衰竭程度呈正比[7]。人血清ALB流經(jīng)缺血組織后產(chǎn)生IMA，由于心力衰竭病人存在心肌缺血、再灌注等病理變化，使得IMA生成增加，因此，有學(xué)者提議將IMA作為心功能不全臨床診斷和療效評價(jià)的另一項(xiàng)有效指標(biāo)[8]。

營養(yǎng)在慢性心力衰竭的發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。心力衰竭病人因循環(huán)淤血導(dǎo)致氣促、食欲不振等癥狀，使?fàn)I養(yǎng)物質(zhì)攝入減少，因此，營養(yǎng)不良是慢性心力衰竭病人常見的并發(fā)癥[9-10]。心肌收縮的代謝能量95%來自于游離脂肪酸，5%來自于葡萄糖，但是在心力衰竭的病人中，心肌細(xì)胞必須增加葡萄糖的利用，故需要更多的能量才能維持心臟的日常功能，因而機(jī)體呈現(xiàn)高代謝狀態(tài)[11]。而病人營養(yǎng)不良導(dǎo)致無法提供足夠的能量來供給心肌的能量代謝，因此營養(yǎng)不良與慢性心力衰竭相互影響，形成惡性循環(huán)[12]。國內(nèi)外多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，早期給予腸內(nèi)營養(yǎng)治療，可以通過減少機(jī)體促炎因子的產(chǎn)生及增加抑炎因子的生成，調(diào)控體內(nèi)炎癥狀態(tài)[13-14]。本研究發(fā)現(xiàn)，與未使用腸內(nèi)營養(yǎng)干預(yù)治療的病人相比，使用腸內(nèi)營養(yǎng)治療后，慢性心力衰竭病人血清IL-1β、IL-6、SSA水平明顯減低，機(jī)體炎癥反應(yīng)得到控制，通過比較治療前后IMA、NT-proBNP的表達(dá)水平可以發(fā)現(xiàn)，給予腸內(nèi)營養(yǎng)干預(yù)可抑制體內(nèi)的微炎癥狀態(tài)，使病人缺血心肌組織的面積減少，最終達(dá)到改善心功能的作用。

雙歧桿菌三聯(lián)活菌的主要成分為長型雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌和糞腸球菌，其可通過調(diào)節(jié)人體腸道菌群，促進(jìn)機(jī)體對營養(yǎng)物的消化、吸收。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)人體內(nèi)發(fā)生腸道菌群紊亂時，腸道通透性增加，導(dǎo)致免疫細(xì)胞表面 Toll 樣受體被激活，引起各種促炎癥因子的分泌，使機(jī)體發(fā)生炎癥反應(yīng)[15]。Pasini等[16]證實(shí)，慢性心力衰竭病人腸道內(nèi)存在致病菌的增加及有益菌的減少，使得機(jī)體呈現(xiàn)一種微炎癥狀態(tài)，從而加重對心肌細(xì)胞的損傷。體外研究發(fā)現(xiàn)，雙歧桿菌可通過調(diào)節(jié)腸道菌群抑制炎癥反應(yīng)[17]。本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)治療慢性心力衰竭病人，可使病人血液循環(huán)中的IL-1β、IL-6、SSA分泌減少，與僅采用腸內(nèi)營養(yǎng)的病人相比，聯(lián)合治療可使體內(nèi)炎癥反應(yīng)的級聯(lián)擴(kuò)大得到明顯的控制。同時，使用雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)治療后，病人納差較前明顯改善，營養(yǎng)狀態(tài)較其他2組明顯提高，IMA、NT-proBNP水平較其他2組明顯減低，心功能得以改善，表明雙歧桿菌三聯(lián)活菌通過調(diào)節(jié)腸道菌群的穩(wěn)態(tài)失衡，不僅可以抑制機(jī)體的微炎癥狀態(tài)，還能促進(jìn)營養(yǎng)物的消化、吸收，改善病人營養(yǎng)狀態(tài)，二者協(xié)同可進(jìn)一步改善病人心功能不全的情況。然而本次試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)3組治療后LVEF差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但反映心功能的微觀指標(biāo)(NT-proBNP、IMA)差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮與隨訪時間不夠，不足以引起LVEF的改變有關(guān)。

綜上所述，雙歧桿菌三聯(lián)活菌聯(lián)合腸內(nèi)營養(yǎng)能通過抑制體內(nèi)的微炎癥狀態(tài)，改善缺血心肌的面積而改善心功能，可推廣用于臨床治療老年慢性心力衰竭。但本研究未對病人進(jìn)行遠(yuǎn)期隨訪，因此有待于延長隨訪時間，觀察是否可以改善病人LVEF及降低病死率。