郝文杰 江海林 楊文明* 李 祥 魏濤華1, 楊 悅 錢南南

1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，安徽 合肥 230038；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230031；3.新安醫(yī)學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，安徽 合肥 230038

阿爾茨海默病(alzheimer's disease，AD)是一種以漸進(jìn)性認(rèn)知功能障礙和人格精神異常為主要臨床表現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，多發(fā)生在老年和老年前期[1]。流行病學(xué)調(diào)查[2]表明，全球癡呆患者超過3000萬，AD約占其中的36%，全球AD的患病率約為4.2%，并且隨著年齡的增長而呈逐漸上升的趨勢(shì)。其病因尚無統(tǒng)一結(jié)論，常由多種因素參與而致病。其診斷主要依據(jù)患者病史、臨床特征、認(rèn)知檢查和精神狀態(tài)，并排除其他癡呆原因來診斷。本病起病隱匿，早期極易被忽視而漏診，而后期出現(xiàn)各種功能障礙，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，甚至成為老年人致死致殘的重要因素，給家庭及社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)[3]。目前對(duì)于本病的治療暫無特效藥物，在臨床治療過程中除應(yīng)用改善認(rèn)知功能的藥物外，還應(yīng)該重視提高患者的生活質(zhì)量[4]。

阿爾茨海默病相當(dāng)于古代醫(yī)學(xué)中“ 神呆”“ 呆病”“ 健忘”“ 癲”“ 郁證”等。中醫(yī)認(rèn)為髓?？仗摚袷юB(yǎng)；或邪擾腦竅，神機(jī)失用是其基本病機(jī)，其中以腎虛為本。腎主藏精生髓，腎虛不藏精，腦髓漸空，而出現(xiàn)元神失養(yǎng)。此外，痰濁瘀血、毒損火擾等病邪亦可留滯腦絡(luò)，導(dǎo)致腦氣與臟腑之氣不相接，而出現(xiàn)神機(jī)失用[5]。痰濁蒙竅又可以加重腎髓虧虛，腎虛髓減貫穿本病始終，故中醫(yī)臨證施治時(shí)十分重視補(bǔ)腎益髓法的應(yīng)用，所謂“ 補(bǔ)腎即補(bǔ)髓”。腦髓充足，元神得養(yǎng)，則靈機(jī)記性得以恢復(fù)。本研究通過Meta分析評(píng)價(jià)補(bǔ)腎益髓法治療阿爾茨海默病的臨床療效，以期為課題研究和臨床決策提供進(jìn)一步循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究對(duì)象： 納入符合AD診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者。②研究類型： 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)。③干預(yù)措施： 試驗(yàn)組包含從補(bǔ)腎益髓法擬制的任何形式的中藥治療；對(duì)照組采用 AD常規(guī)西醫(yī)基礎(chǔ)治療，兩組劑量不限。④結(jié)局指標(biāo)： 采用國際公認(rèn)的癡呆評(píng)價(jià)量表，主要量表如下，認(rèn)知功能指標(biāo)： 簡易智力狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination，MMSE)、AD評(píng)估量表-認(rèn)知功能部分(alzheimer’s disease assessment scale- cognitive subscale，ADAS-cog)、臨床總有效率；日常生活能力指標(biāo)： 日常生活能力量表(activities of daily living，ADL)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①非中、英文文獻(xiàn)；②非隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)；③干預(yù)措施不相關(guān)；④信息不全；⑤診斷不明確；⑥無可用指標(biāo)；⑦重復(fù)發(fā)表的研究；⑧補(bǔ)腎益髓法指導(dǎo)的非中藥治療的其他中醫(yī)操作治療；⑨中藥治療不是以補(bǔ)腎益髓為主要功效的臨床研究。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略和方法 計(jì)算機(jī)檢索CNKI、VIP、WanFang Data、CBM、The Cochrane Library、EMbase 和 PubMed數(shù)據(jù)庫，收集中醫(yī)補(bǔ)腎益髓法治療AD的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，檢索時(shí)限均從建庫以來至2020年8月。按照循證醫(yī)學(xué)中PICOS原則，在上述數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行檢索。中文數(shù)據(jù)庫檢索詞包括： P： 阿爾茨海默病、阿爾茨海默癥、老年性癡呆、癡呆；I:補(bǔ)腎益髓、補(bǔ)腎、益髓、養(yǎng)腎、滋腎、中醫(yī)藥、中醫(yī)、中藥、中西醫(yī)結(jié)合；S： 隨機(jī)、臨床評(píng)價(jià)、療效、療效觀察。英文數(shù)據(jù)庫的檢索詞包括： P: Alzheimer's disease、Dementia、Alzheimer; I:Bushen yisui、Bushen、Yisui、Yangshen、Zishen、Traditional Chinese medicine(TCM); S:Randomized controlled trial、Randomized。檢索方式采用主題詞結(jié)合自由詞。以中文數(shù)據(jù)庫為例，檢索策略為： ①“ 阿爾茨海默病”或“ 阿爾茨海默癥”或“ 老年性癡呆”或“ 癡呆”；②“ 補(bǔ)腎益髓”或“ 補(bǔ)腎”或“ 益髓”或“ 中醫(yī)藥”或“ 中西醫(yī)結(jié)合”；③“ 隨機(jī)對(duì)照”或“ 臨床療效”或“ 療效觀察”；④包括①②，主題詞與自由詞組合。

1.4 文獻(xiàn)篩選和資料提取 由兩位研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)并進(jìn)行交叉檢查， 如有分歧，咨詢第三方協(xié)助判斷，缺乏資料盡量與作者聯(lián)系補(bǔ)充。文獻(xiàn)篩選共分為三步： 第一步，剔除從不同數(shù)據(jù)庫檢出的重復(fù)文獻(xiàn)；第二步，閱讀文題和摘要，排除不相關(guān)文獻(xiàn)(如動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)等)；第三步，閱讀全文，確定是否最終納入。資料提取內(nèi)容： ①納入研究的基本信息，包括第一作者、出版日期等；②研究對(duì)象的基本特征，包括年齡、性別等；③具體干預(yù)措施、結(jié)果指標(biāo)等；④偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素。

1.5 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià) 兩位研究者按照Cochrane手冊(cè)針對(duì)RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析 采用 RevMan 5.4軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)量資料采用均數(shù)差(mean difference,MD)為效應(yīng)指標(biāo)；計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk,RR)為效應(yīng)指標(biāo)。各效應(yīng)量均給出其點(diǎn)估計(jì)值和95%CI。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析(檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05)，同時(shí)結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性的大小。若P>0.05，I2≤50%，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選流程和結(jié)果 初檢出文獻(xiàn)1065篇，經(jīng)篩選后，最終納入文獻(xiàn)20篇[6-25]，共計(jì)1733例患者。篩選流程圖如圖1所示。

注： 所檢索的數(shù)據(jù)庫及檢出文獻(xiàn)數(shù)具體如下： CNKI(n=524)、WanFang Data(n=305)、VIP(n=126)、 CBM(n=101)、PubMed(n=3)、EMbase(n=2)和The Cochrane Library(n=4)。圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果 納入研究的基本特征見表1，干預(yù)措施補(bǔ)腎益髓法的中藥成分見表2，偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見表3。

表1 納入研究的基本特征

表1(續(xù))

表2 納入研究文獻(xiàn)的中藥組成

表3 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果

表3(續(xù))

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 MMSE 評(píng)分的比較 共有19個(gè)研究[ 6-7,9-25]以MMSE為結(jié)局指標(biāo)，患者1639例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果：I2=89%，P<0.001，納入研究異質(zhì)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，中藥治療組MMSE評(píng)分明顯高于對(duì)照組[MD=2.15，95%CI(1.30,3.00)，P<0.001]，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，如圖2所示。

圖2 補(bǔ)腎益髓法與常規(guī)治療對(duì)AD患者M(jìn)MSE改善作用比較的Meta分析圖

2.3.2 ADAS-cog評(píng)分的比較 共有9個(gè)研究[ 8-9,14-19,24-25]以ADAS-cog為認(rèn)知終點(diǎn)，包括901例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I2=84%，P<0.001，納入研究異質(zhì)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，中藥治療組ADAS-cog評(píng)分明顯低于對(duì)照組[MD=-4.14，95%CI(-5.56,-2.71)，P<0.001]，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，如圖3所示。

圖3 補(bǔ)腎益髓法與常規(guī)治療對(duì)AD患者ADAS-cog改善作用比較的Meta分析圖

2.3.3 ADL評(píng)分的比較 共有15個(gè)研究[ 7-9,12,14-25]以ADL為生活質(zhì)量終點(diǎn)，包括1339例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I2=82%，P<0.001，納入研究異質(zhì)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，中藥治療組ADL評(píng)分明顯低于對(duì)照組[MD=-2.48，95%CI(-3.71,-1.26)，P<0.001]，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，如圖4所示。

圖4 補(bǔ)腎益髓法與常規(guī)治療對(duì)AD患者ADL改善作用比較的Meta分析圖

2.3.4 中醫(yī)證候積分的比較 共有6個(gè)研究[10,12,15,20，24-25]報(bào)道了中醫(yī)證候積分的改變，包括462例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I2=86%，P<0.001，納入研究異質(zhì)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，中藥治療組中醫(yī)證候積分明顯低于對(duì)照組[MD=-5.23，95%CI(-7.27,-3.19)，P<0.001]，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，如圖5所示。

圖5 補(bǔ)腎益髓法與常規(guī)治療對(duì)AD患者中醫(yī)證候積分改善作用比較的Meta分析圖

2.3.5 有效率的比較 共有18個(gè)研究[6-12,14-17,19-25]報(bào)道了治療有效率，包括1520例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I2=0%，P=0.52>0.1，納入研究同質(zhì)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，中藥治療組有效率明顯高于對(duì)照組[RR=1.23，95%CI(1.16,1.31)，P<0.001]，組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，如圖6所示。

圖6 補(bǔ)腎益髓法與常規(guī)治療有效率比較的Meta分析圖

2.3.6 不良反應(yīng)的比較 共有5個(gè)研究[6,14-16,18]報(bào)道了不良反應(yīng)的發(fā)生情況。常見的不良反應(yīng)包括腹脹腹瀉、反胃、惡心、嘔吐、失眠等。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示I2=0%，P=0.51>0.1，納入研究同質(zhì)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.56，95%CI(0.30,1.05)，P=0.07>0.01]，如圖7所示。

圖7 補(bǔ)腎益髓法與常規(guī)治療不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析圖

3 討論

本病起病隱匿，目前真正的病因尚不明確。其發(fā)病機(jī)制主要包括淀粉樣蛋白沉積、膽堿能假說、氧化應(yīng)激與自由基受害和炎癥機(jī)制四大類，其病理表現(xiàn)主要為神經(jīng)炎性斑、神經(jīng)元纖維纏結(jié)和神經(jīng)元丟失三種表現(xiàn)[6]。目前，臨床上尚無特效藥物治療AD，主要包括藥物的對(duì)癥治療和日常生活的細(xì)心護(hù)理兩大方面。但是，AD所致的家庭和社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)日益嚴(yán)重，因此對(duì)AD臨床用藥的研究亟需進(jìn)一步深入[7]。

中醫(yī)認(rèn)為本病病位在腦，但與腎的關(guān)系密切。腦髓乃人精神意識(shí)活動(dòng)的物質(zhì)基礎(chǔ)，腦髓充足與否有賴于腎臟的主藏精生髓功能，腎精充足，則髓生有源，腦髓得養(yǎng)?！鹅`樞·海論》云: “ 髓海不足,則腦轉(zhuǎn)耳鳴,脛痠眩冒,目無所見,懈怠安臥。”《素問·靈蘭秘典論》云: “ 腎者,作強(qiáng)之官,伎巧出焉?！闭f明人的精神意識(shí)由“ 腦”“ 髓海”所主，腎精充足，腦髓得養(yǎng)，使人得以完成精細(xì)技巧的活動(dòng)?！端貑枴ば魑鍤狻吩? “ 腎藏志。”“ 志”代表人的記憶力,說明腎中精氣足則記憶力就強(qiáng),反之則差。隨著年齡的增長，腎“ 藏精生髓”“ 主志”的功能逐漸衰退，出現(xiàn)記憶及認(rèn)知功能的下降。年老體衰、腎虛精虧,腦竅失養(yǎng)，發(fā)為癡呆。由此可見，腎虛髓空是阿爾茨海默形成基本病機(jī)。這為補(bǔ)腎益髓法治療AD奠定理論基礎(chǔ)，中醫(yī)藥在慢性疾病的防治過程中具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，應(yīng)用中西醫(yī)結(jié)合的方法治療AD可以延緩病情的進(jìn)展，提高患者生活質(zhì)量[8]。

本研究納入研究20項(xiàng)、1733例患者，均有明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)及結(jié)局指標(biāo)，均對(duì)干預(yù)前年齡、病程、MMSE評(píng)分等因素進(jìn)行了基線一致性分析，組間具有可比性。在本研究中中醫(yī)補(bǔ)腎益髓法對(duì)阿爾茨海默病被證實(shí)安全有效。有11項(xiàng)研究[7-8,15-19,21-24]表明治療后顯著提高了患者M(jìn)MSE評(píng)分；7項(xiàng)研究[8-9，15-18,24]表明治療后顯著降低了患者ADAS- cog評(píng)分；11項(xiàng)研究[7-9，16-23]表明治療后顯著降低了患者ADL評(píng)分；6項(xiàng)研究[10,12,15,20,24-25]表明治療后顯著降低了患者中醫(yī)證候積分；16項(xiàng)研究[6-8,10-12,14-17,19-24]表明治療后總有效率優(yōu)于對(duì)照組；5項(xiàng)研究[6,14-16,18]報(bào)道治療后中藥治療組與常規(guī)治療之間不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Meta分析顯示： 與常規(guī)治療組比較，補(bǔ)腎益髓法的中藥組能夠提高患者的認(rèn)知功能和臨床有效率，且在提高患者生質(zhì)量等方面具有優(yōu)勢(shì)。

4 小結(jié)

由于本次Meta分析所納入的文獻(xiàn)以中文文獻(xiàn)為主，外文文獻(xiàn)證據(jù)來源較少，樣本量小，大樣本和多中心研究較少，研究質(zhì)量較低會(huì)使得結(jié)果易于產(chǎn)生偏倚，并且干預(yù)措施和結(jié)局指標(biāo)的多樣性使得結(jié)論的準(zhǔn)確性和可靠性下降。未檢索到灰色文獻(xiàn)，可能存在發(fā)表偏倚。在大多數(shù)研究中，基于證據(jù)的方法存在缺陷，例如對(duì)隨機(jī)分組方法的討論不明確，對(duì)隨機(jī)分配方案的含糊不清，并且沒有使用盲法等，導(dǎo)致文獻(xiàn)質(zhì)量普遍較低。因此，在今后的臨床研究中，應(yīng)盡可能多地應(yīng)用盲法，詳細(xì)報(bào)告隨機(jī)分配序列的產(chǎn)生、隨機(jī)方案與研究中病例的退出和脫落情況，應(yīng)采用公認(rèn)的診斷與療效判定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行研究對(duì)象的篩選和療效的評(píng)估，最大程度地滿足客觀準(zhǔn)確的臨床研究要求。