包惠楨，宋普姣，謝曉菲

1.貴州醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)影像學(xué)院，貴州 貴陽 550000；2.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，貴州 貴陽 550000；*通信作者 宋普姣 songpujiao@hotmail.com

原發(fā)性肝癌指發(fā)生于肝細(xì)胞、肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，主要包括肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、肝內(nèi)膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC）和HCC-ICC混合型3種不同病理類型，其中HCC占85%～90%[1-2]。PET/CT全身顯像作為一種可以在活體生物分子水平進(jìn)行生物學(xué)顯示的影像技術(shù)，可通過所標(biāo)記的示蹤劑對(duì)人體內(nèi)特定的生物物質(zhì)的生物活動(dòng)進(jìn)行示蹤，從而反映腫瘤組織的功能代謝特征。HCC對(duì)18F-FDG的攝取程度與腫瘤細(xì)胞的類型及分化程度相關(guān)，一般膽管細(xì)胞癌及分化程度低的HCC對(duì)18F-FDG呈高攝取，PET/CT顯示為高代謝病灶，而分化較好的HCC，18F-FDG通過細(xì)胞膜被腫瘤細(xì)胞清除，PET顯像無18F-FDG濃聚，出現(xiàn)假陰性結(jié)果。近年研究證實(shí)11C-乙酸鹽可彌補(bǔ)18FFDG在這方面的不足，顯著提高對(duì)中、高分化肝癌的診斷敏感度[1,3]。本研究主要對(duì)18F-FDG PET/CT全身顯像呈陰性的患者進(jìn)行11C-乙酸鹽的補(bǔ)充顯像，并與增強(qiáng)CT的結(jié)果進(jìn)行對(duì)比，探討其對(duì)于原發(fā)性肝癌的輔助診斷價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 對(duì)2015年6月—2021年1月因臨床疑診為肝臟腫瘤樣病變于貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科行18F-FDG及11C-乙酸鹽雙核素PET/CT聯(lián)合顯像的患者進(jìn)行回顧性分析。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均為初診患者；②雙核素顯像后經(jīng)病理確診或經(jīng)臨床隨訪15個(gè)月以上確診的患者，臨床隨訪診斷標(biāo)準(zhǔn)參照我國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)醫(yī)政醫(yī)管局頒布《原發(fā)性肝癌臨床診療規(guī)范（2019版）》[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①已行臨床相關(guān)治療；②伴有其他器官原發(fā)性腫瘤；③檢查后失訪。共納入23例患者，其中男17例，女6例，年齡36～80歲，平均（57.2±10.0）歲，其中16例完善CT增強(qiáng)檢查，23例患者檢查前及檢查期間均未行相關(guān)治療。本研究經(jīng)貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（2021倫審第393號(hào)），所有研究對(duì)象均已簽署知情同意書。

1.2 方法18F-FDG PET/CT全身顯像采用Philips Gemini TOF64型PET/CT儀。顯像劑18F-FDG由住友HM-10型回旋加速器及住友F300E合成器當(dāng)天生產(chǎn)，放化純度≥95%。受檢者空腹6 h以上，血糖水平控制在11.1 mmol/L以下，并簽署知情同意書，靜息狀態(tài)下通過留置針經(jīng)手背靜脈注射18F-FDG 0.10～0.15 mCi/kg（3.7～5.55 MBq/kg），暗室內(nèi)平靜休息40～60 min，同時(shí)飲水600～1 000 ml，排尿后進(jìn)行PET/CT全身顯像。先行全身顯像，顯像范圍由顱底部至股骨上段1/3平面，共9個(gè)床位，每個(gè)床位1 min。后行腦顯像，顯像范圍由顱頂部至顱底，共1個(gè)床位，5 min。設(shè)備自動(dòng)對(duì)圖像進(jìn)行衰減、重建和融合。

患者于1周內(nèi)行11C-乙酸鹽肝局部顯像，11C-乙酸鹽PET/CT 局部顯像采用Philips Gemini TOF64 型PET/CT儀。顯像劑11C-乙酸鹽由住友HM-10型回旋加速器以及住友公司提供的碳-11多功能合成模塊生產(chǎn)，合成效率約為30%～50%，放化純度≥95%。受檢者簽署知情同意書，靜息狀態(tài)下通過留置針經(jīng)手背靜脈注射11C-乙酸鹽5.55 MBq/kg，平靜休息10 min后行局部顯像。顯像范圍由膈頂部掃至肝下緣平面，共2個(gè)床位，每個(gè)床位1 min。設(shè)備自動(dòng)對(duì)圖像進(jìn)行衰減、重建和融合。

1.3 圖像分析 PET/CT融合圖像、PET圖像和CT圖像均通過融合軟件進(jìn)行幀對(duì)幀對(duì)比分析。由2位主治以上的核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師分別對(duì)18F-FDG及11C-乙酸鹽圖像進(jìn)行分析、勾畫感興趣區(qū)（ROI）、測(cè)量最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值（SUVmax）以及肝臟本底SUVmax，當(dāng)意見不一致時(shí)，通過共同閱片協(xié)商解決。將18F-FDG攝取情況分為兩類：病灶SUVmax（tumor，T）/肝臟本底SUVmax（background，B）＞1，T/B＞1分為I級(jí)，T/B≤1分為II級(jí)。將11C-乙酸鹽攝取情況分為兩類：病灶SUVmax（T'）/肝臟本底SUVmax（B）＞1，T'/B＞1分為A類，T'/B≤1分為B類。CT增強(qiáng)結(jié)果考慮為HCC，分為陽性結(jié)果；考慮為非HCC，分為陰性結(jié)果。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0軟件，計(jì)算雙核素PET/CT顯像及CT增強(qiáng)診斷HCC的敏感度、特異度等，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，計(jì)數(shù)資料以絕對(duì)數(shù)表示。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料及診斷 納入疑為肝腫瘤樣病變患者23例，其中，伴乙型病毒性肝炎肝硬化病史22例，甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）升高12例，最終診斷為HCC 13例，非HCC 10例。13例HCC中，4例經(jīng)病理學(xué)證實(shí)均為中分化HCC，9例經(jīng)臨床隨訪15個(gè)月以上診斷為HCC，13例HCC患者均有乙型病毒性肝炎肝硬化病史，其中9例血清AFP升高。10例非HCC病變中，1例經(jīng)病理學(xué)證實(shí)，9例經(jīng)臨床隨訪15個(gè)月以上，表現(xiàn)為：①原影像學(xué)檢查中異常病灶，長(zhǎng)期隨訪復(fù)查后原病灶消失；②原影像學(xué)檢查顯示異常病灶，長(zhǎng)期隨訪復(fù)查后原病灶同前，考慮為肝血管瘤、肝硬化再生結(jié)節(jié)或異常灌注等情況；③原血清AFP異常升高，長(zhǎng)期隨訪復(fù)查后逐漸下降至正常，且CT增強(qiáng)等多項(xiàng)影像學(xué)檢查均未發(fā)現(xiàn)異常。

2.2 病灶分布及放射性攝取情況 23例患者共27處病灶，其中18F-FDG PET/CT全身顯像的病灶攝取情況均為II級(jí)，11C-乙酸鹽局部顯像攝取情況呈A類11例共15處病灶；呈B類12例共12處病灶；16例行CT增強(qiáng)檢查，共發(fā)現(xiàn)21處病灶，其中病灶呈陽性15處，呈陰性6處，另CT上病灶呈假陰性2處，呈假陽性1處。

13例HCC患者共18處病灶，其中11處位于肝右葉，5處位于肝左葉，1處位于尾狀葉，1處為彌漫性病變。其中11C-乙酸鹽局部顯像攝取呈A類11例，共15處病灶，病灶SUVmax為7.23～33.77，T'/B為1.14～2.64；呈B類2例，共計(jì)3處病灶，病灶SUVmax為5.2～5.8，T'/B＜1。行CT增強(qiáng)掃描11例，病灶均呈陽性，共發(fā)現(xiàn)14處病灶，但另有2處顯示為假陰性，見圖1、2。

圖1 女，62歲，HCC。A～C分別為18F-FDG顯像CT圖、PET/CT融合圖、PET圖，肝右葉病灶葡萄糖代謝與肝本底相近；D～F為11C-乙酸鹽顯像CT圖、PET/CT融合圖、PET圖，肝右葉病灶乙酸鹽代謝明顯增高（箭），病理診斷為肝右葉中分化HCC

圖2 男，48歲，HCC。A～C分別為行介入治療后的11C-乙酸鹽顯像CT、PET/CT融合、PET圖像，肝實(shí)質(zhì)內(nèi)見多發(fā)低密度病灶，部分病灶內(nèi)見碘油分布，病灶乙酸鹽代謝均明顯增高（箭）

10例非HCC患者共9處病灶，其中8處病灶位于肝右葉，1處位于肝左葉，10例患者11C-乙酸鹽局部顯像攝取情況均呈B類，共9處病灶，病灶SUVmax為5.6～11.9，T'/B均＜1。5例行CT增強(qiáng)掃描，1例病灶顯示為假陽性，其余4例病灶均為陰性，共6處。

2.311C-乙酸鹽顯像與CT增強(qiáng)的診斷效能結(jié)果11C-乙酸鹽局部顯像診斷HCC的敏感度、特異度、約登指數(shù)、陽性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值及準(zhǔn)確度分別為84.6%（11/13）、100%（10/10）、0.846、100%（11/11）、83.3%（10/12）、91.3%（21/23）；16例行CT增強(qiáng)掃描患者中，各診斷效能的指標(biāo)分別為100%（11/11）、80.0%（4/5）、0.800、91.7%（11/12）、100%（4/4）、93.8%（15/16）。

3 討論

3.118F-FDG及11C-乙酸鹽顯像原理 HCC對(duì)18FFDG的代謝主要取決于葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和己糖激酶活性及腫瘤分化程度[1]。HCC是一種異質(zhì)性較強(qiáng)的腫瘤，其瘤內(nèi)的異質(zhì)性與腫瘤的生長(zhǎng)形態(tài)特征及疾病的預(yù)后密切相關(guān)，癌細(xì)胞的生物學(xué)行為越活潑，分化程度越低，惡性度越高，侵襲性越強(qiáng)，腫瘤的異質(zhì)性也越明顯，其合成葡萄糖-6-磷酸酶的能力越差，導(dǎo)致去磷酸化水平低下[5-7]，細(xì)胞內(nèi)磷酸激酶活性K3和葡萄糖-6-磷酸酶活性K4之比顯著上升，18F-FDG在癌細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)“陷落現(xiàn)象”，從而導(dǎo)致18F-FDG呈高濃聚表現(xiàn)[8-9]。Okazumi等[9]認(rèn)為中高分化HCC腫瘤細(xì)胞內(nèi)K3/K4比值無明顯升高，18F-FDG含量較低，不足以表現(xiàn)為高代謝，從而出現(xiàn)假陰性結(jié)果。因此18F-FDG PET/CT顯像在HCC的診斷價(jià)值方面一直存在爭(zhēng)議。國(guó)外雖有11C-乙酸鹽顯像在肝癌、前列腺癌及淋巴瘤方面的研究報(bào)道[10-11]，但國(guó)內(nèi)11C-乙酸鹽PET/CT顯像并不普及，關(guān)于HCC的研究較少，且既往研究多為11C-乙酸鹽的單核素顯像或病例數(shù)較少的雙核素聯(lián)合顯像，故本研究對(duì)于臨床診斷、鑒別診斷及病情嚴(yán)重程度評(píng)估具有較大的意義。

11C-乙酸鹽可以進(jìn)入腫瘤組織的脂質(zhì)池中進(jìn)行低氧代謝及脂質(zhì)合成，腫瘤組織中的濃聚可能與腫瘤組織中脂肪合成增加有關(guān)，腫瘤細(xì)胞攝取乙酸鹽的量與脂肪合成及磷脂膜形成有關(guān)[12]。乙酸鹽主要參與三羧酸循環(huán)，反映細(xì)胞內(nèi)有氧代謝，而低度惡性、生長(zhǎng)緩慢的腫瘤細(xì)胞以有氧代謝為主，惡性度高的腫瘤以乏氧酵解（葡萄糖代謝）為主，故11C-乙酸鹽可成為其代謝途徑中的重要一環(huán)。

3.2 雙核素顯像與CT增強(qiáng)之間的對(duì)比 本研究主要對(duì)18F-FDG全身顯像呈陰性患者進(jìn)行11C-乙酸鹽的補(bǔ)充顯像，并將攝取類型為A類納入診斷標(biāo)準(zhǔn)，最終得出11C-乙酸鹽在補(bǔ)充診斷HCC方面，其敏感度為80%，約登指數(shù)為0.8，各診斷效能指標(biāo)均與CT增強(qiáng)結(jié)果相近。其中4例經(jīng)病理證實(shí)的HCC患者均為中分化HCC，主要原因?yàn)橹懈叻只疕CC的乙酰輔酶A活性上調(diào)，其腫瘤代謝并不依賴于糖酵解，而是對(duì)11C-乙酸鹽的親和力增強(qiáng)，隨著疾病進(jìn)展和侵襲性增強(qiáng)，低分化或未分化HCC隨著細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)和生化的改變，此時(shí)更傾向以18F-FDG為底物[13-14]，表明11C-乙酸鹽顯像在中高分化HCC中的診斷價(jià)值可能高于18F-FDG顯像，與既往研究結(jié)果[15]基本相符，但本研究中患者例數(shù)相對(duì)較少，待研究繼續(xù)收集補(bǔ)充例數(shù)后進(jìn)一步驗(yàn)證。且在本研究診斷為HCC患者中共計(jì)18處病灶，在11C-乙酸鹽局部顯像中共15處病灶呈陽性A類，敏感度為83.3%，與Ho等[13]的研究結(jié)果基本相符，因此在18F-FDG全身顯像呈陰性的情況下，11C-乙酸鹽局部顯像可顯著提高對(duì)HCC患者的診斷效能，以及對(duì)肝臟內(nèi)存在多個(gè)病灶的情況下，對(duì)病灶數(shù)目的挖掘其敏感度并不亞于CT增強(qiáng)檢查（敏感度為87.5%）。Ho等[13,17]認(rèn)為在評(píng)估腫瘤負(fù)荷代謝時(shí)，應(yīng)基于細(xì)胞動(dòng)力學(xué)將病灶SUV攝取值及代謝體積結(jié)合計(jì)算，而不是使用CT或MRI顯像的物理維度，否則一些腫瘤壞死部分或非腫瘤成分會(huì)被錯(cuò)誤地計(jì)算入腫瘤負(fù)荷中，影響腫瘤評(píng)估。

本研究中2例雙核素顯像均呈陰性，臨床隨診診斷為HCC，其假陰性的原因可能為，2例患者均為體格偏瘦的老年男性，代謝緩慢，且其3處病灶范圍較小，AFP水平無明顯升高，從而對(duì)于病灶SUVmax具有一定的影響。若將18F-FDG、11C-乙酸鹽及CT增強(qiáng)三者聯(lián)合，此時(shí)敏感度可提升至100%，提示18F-FDG、11C-乙酸鹽顯像均呈陰性時(shí)，聯(lián)合CT增強(qiáng)可能將進(jìn)一步提高診斷準(zhǔn)確度。且在本研究中發(fā)現(xiàn)11C-乙酸鹽顯像對(duì)于HCC診斷的特異度較高（特異度為100%），對(duì)血管瘤、肝硬化再生結(jié)節(jié)等良性病變的顯像呈陰性，Magini等[18]發(fā)現(xiàn)11C-乙酸鹽顯像對(duì)于膽管癌等非肝癌的病變顯像特異度同樣較高，這一點(diǎn)對(duì)于性質(zhì)尚未確定的肝臟病變的診斷具有較大意義。當(dāng)然，筆者認(rèn)為11C-乙酸鹽顯像并不能取代18F-FDG顯像在腫瘤顯像中的應(yīng)用，推薦臨床疑診為肝臟腫瘤樣病變的患者，首先使用18F-FDG全身顯像，單核素顯像呈陰性或不明確時(shí)，行11C-乙酸鹽顯像進(jìn)行輔助診斷，當(dāng)雙核素顯像均呈陰性時(shí)，認(rèn)為該患者為肝臟惡性腫瘤樣病變的概率較小。

3.3 雙核素顯像對(duì)于治療后患者的療效評(píng)估能力本研究另有2例未納入此次病例組的患者，在行18FFDG、11C-乙酸鹽雙核素全身顯像期間行肝動(dòng)脈化療栓塞治療，病灶經(jīng)介入栓塞治療后，CT上病灶中心雖可清晰顯示碘油分布情況，卻無法準(zhǔn)確評(píng)估其病灶周邊的腫瘤活性，后同期行11C-乙酸鹽顯像，1例患者顯示其病灶攝取仍呈“I+A”類，評(píng)估為其肝臟多發(fā)病灶腫瘤活性尚存，1例患者其病灶攝取呈“II+B”類，評(píng)估為腫瘤活性受抑，因此與CT增強(qiáng)檢查相比，18FFDG及11C-乙酸鹽顯像對(duì)于HCC治療后患者評(píng)估腫瘤活性方面的價(jià)值具有較大意義，而此前也有學(xué)者證實(shí)雙核素PET/CT顯像在預(yù)測(cè)HCC治療效果及預(yù)后方面的能力[19]。本次對(duì)于11C-乙酸鹽局部顯像的研究中雖暫未發(fā)現(xiàn)肝臟周圍的淋巴結(jié)及器官轉(zhuǎn)移情況，但有研究[1,15]發(fā)現(xiàn)11C-乙酸鹽與18F-FDG對(duì)于HCC遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的代謝情況并非完全一致，甚至有部分轉(zhuǎn)移灶只對(duì)11C-乙酸鹽呈陽性，故18F-FDG聯(lián)合11C-乙酸鹽全身顯像對(duì)于HCC患者全身轉(zhuǎn)移情況的評(píng)估以及指導(dǎo)腫瘤分期具有顯著意義。

綜上所述，18F-FDG PET/CT全身顯像雖在分化程度較高的HCC診斷方面存在限制，但其他單光子類顯像劑體外攝取率較低，隨著時(shí)間的變化差異較大[20]，18F-FDG作為最常用的廣譜腫瘤顯像劑，仍不能被取代，但11C-乙酸鹽PET/CT全身顯像在診斷分化程度較高的HCC方面，其敏感度及特異度較高，推薦作為聯(lián)合顯像劑對(duì)HCC進(jìn)行輔助診斷，彌補(bǔ)18F-FDG在診斷中、高分化HCC方面的不足，從而提高定性診斷的準(zhǔn)確率，同時(shí)也可運(yùn)用11C-乙酸鹽評(píng)估中、高分化HCC患者的術(shù)后療效，檢測(cè)腫瘤的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移[21]。本研究的不足之處在于11C-乙酸鹽半衰期較短，制藥技術(shù)存在限制等原因，病例數(shù)相對(duì)較少，有待進(jìn)一步收集并總結(jié)。