王智，楊穎，孟令超，杜康，范芳芳，龔艷君，馬為*，袁云，丁文惠

1.北京大學(xué)第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，北京 100034；2.北京大學(xué)第一醫(yī)院心血管疾病研究所超聲心動(dòng)圖中心實(shí)驗(yàn)室，北京 100034；3.北京大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，北京 100034；*通信作者 馬為 kmmawei@sina.com

心臟淀粉樣變（cardiac amyloidosis，CA）是一種浸潤(rùn)性心肌病，分為輕鏈型（amyloidosis light chain，AL）、轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白型（amyloidosis transthyretin，ATTR）及其他類型[1-3]。本病發(fā)病率低、癥狀多樣，早期誤診率高[4]。近年來，ATTR型和AL型CA的治療有新進(jìn)展，對(duì)診斷提出了更高要求[5-7]。超聲心動(dòng)圖是發(fā)現(xiàn)CA的重要手段，但傳統(tǒng)參數(shù)鑒別CA與其他擬態(tài)疾?。ㄈ绺哐獕鹤笮氖曳屎瘛⒎屎裥托募〔〉龋┐嬖诓蛔鉡8-10]。應(yīng)變指心肌纖維隨心動(dòng)周期的形變程度，可以更早地發(fā)現(xiàn)心臟受損并進(jìn)行定量分析[11]。既往研究發(fā)現(xiàn)CA患者左心室長(zhǎng)軸應(yīng)變減低，且心尖相對(duì)保留，左心房和右心室應(yīng)變減低[12-13]。目前國(guó)內(nèi)對(duì)ATTR型CA的認(rèn)識(shí)尚處于初步階段，僅有少數(shù)研究涉及其臨床表現(xiàn)與影像特征[14-16]，尚缺乏對(duì)我國(guó)ATTR型CA患者超聲應(yīng)變的分析。本研究擬比較CA與高血壓左心室肥厚患者傳統(tǒng)超聲心動(dòng)圖參數(shù)和應(yīng)變的區(qū)別，建立聯(lián)合兩種參數(shù)的鑒別模型。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性選取2014年8月—2021年8月于北京大學(xué)第一醫(yī)院就診的CA患者40例，其中AL型20例，ATTR型20例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲；②經(jīng)臨床、活檢和影像診斷為CA，超聲心動(dòng)圖提示左心室壁增厚（室間隔或左心室后壁≥12 mm）；③心肌肥厚無(wú)法用CA以外的病因解釋。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他浸潤(rùn)性心肌病，如結(jié)節(jié)病等；②圖像質(zhì)量差，無(wú)法分析。所有AL型和17例ATTR型CA患者具備陽(yáng)性組織活檢（包括神經(jīng)肌肉、骨髓、腎臟等）。其余3例ATTR型患者心臟外組織活檢陰性，拒絕行心內(nèi)膜活檢，診斷依據(jù)為99Tcm-PYP顯像3級(jí)陽(yáng)性，并除外AL（血尿免疫固定電泳、血游離輕鏈未見異常）。所有ATTR患者均有甲狀腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因突變。另選取同時(shí)期就診的20例高血壓左心室肥厚患者作為對(duì)照組，男15例，女5例，平均年齡（59.8±18.3）歲，年齡、性別與研究組匹配。高血壓左心室肥厚患者定義為存在超過1年未良好控制的高血壓病史，超聲心動(dòng)圖提示左心室壁增厚，同時(shí)沒有主動(dòng)脈瓣狹窄、肥厚型心肌病以及浸潤(rùn)性心肌病的表現(xiàn)。典型CA與高血壓左心室肥厚患者的超聲心動(dòng)圖見圖1、2。本研究通過北京大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)2022-研001）。

圖1 CA超聲心動(dòng)圖圖像

圖2 高血壓左心室肥厚超聲心動(dòng)圖圖像

1.2 臨床資料 通過病案系統(tǒng)記錄患者年齡、性別、有無(wú)冠心病、就診時(shí)的身高、體重，計(jì)算體重指數(shù)，并通過Stevenson公式[17]計(jì)算體表面積。記錄就診時(shí)血壓、肌酐和生物標(biāo)志物（鈉尿肽、心肌肌鈣蛋白I和肌酸激酶同工酶）水平，并通過CKD-EPI公式估測(cè)腎小球?yàn)V過率[18]。

1.3 超聲心動(dòng)圖 超聲心動(dòng)圖從常規(guī)臨床診療的數(shù)據(jù)庫(kù)中獲取，由不同操作者通過商業(yè)可及的超聲心動(dòng)圖系統(tǒng)（GE Vivid E95 &E9，Philips IE33 &EPIQ7C）留取圖像，探頭為M5S（Vivid E9）、M5Sc-D（Vivid E95）、X5-1和S5-1（IE33和EPIQ7C），圖像幀頻≥50 FPS，導(dǎo)出Dicom文件統(tǒng)一分析。所有房室內(nèi)徑、左心室收縮與舒張功能評(píng)價(jià)、多普勒測(cè)量均按照行業(yè)協(xié)會(huì)最新指南進(jìn)行。將左心房容積、左心房容積指數(shù)、左心室質(zhì)量指數(shù)（Deiereux公式）、室間隔厚度和左心室后壁厚度、左心室收縮末期內(nèi)徑和舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF，Teich法）、二尖瓣口E峰、A峰、E峰減速時(shí)間、間隔組織多普勒E'，通過三尖瓣反流估測(cè)肺動(dòng)脈收縮壓，是否存在心肌顆粒樣回聲增強(qiáng)及右心室壁增厚（劍下切面測(cè)量右心室游離壁＞0.5 mm）等傳統(tǒng)超聲心動(dòng)圖參數(shù)進(jìn)行測(cè)量和統(tǒng)計(jì)。

1.4 應(yīng)變分析 由2位經(jīng)驗(yàn)豐富的超聲醫(yī)師應(yīng)用speckle-tracking方法和Tomtec軟件進(jìn)行分析，2位測(cè)量者采用盲法獨(dú)立測(cè)量。左心室整體長(zhǎng)軸應(yīng)變（global longitudinal strain，GLS）由心尖兩腔心、三腔心和四腔心切面分別測(cè)量后取平均值。GLS的相對(duì)心尖保留（relative apical sparing pattern，RASP）由心尖GLS平均值/[（中段GLS+基底段GLS）/2]計(jì)算得出。左心房應(yīng)變由心尖四腔心切面分析得出，并根據(jù)時(shí)相分為左心房?jī)?chǔ)存期（left atrial reservoir，LASr）、左心房管道期（left atrial conduit，LAScd）和左心房輔泵期應(yīng)變（left atrial contractile，LASct）。右心室應(yīng)變亦由心尖四腔心切面分析得出，根據(jù)部位分為右心室四腔應(yīng)變（right ventricular 4 chamber，RV4C）和右心室游離壁應(yīng)變（right ventricular free wall，RVFW）。應(yīng)變測(cè)量見圖3、4。

圖3 左心室應(yīng)變測(cè)量

圖4 左心房及右心室應(yīng)變測(cè)量。A：左心房應(yīng)變測(cè)量；B：右心室應(yīng)變測(cè)量

1.5 可重復(fù)性評(píng)價(jià) 為評(píng)估觀察者內(nèi)和觀察者間的差異，2位醫(yī)師隨機(jī)選取10例患者進(jìn)行應(yīng)變分析，變異率通過組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（ICC）呈現(xiàn)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用易侕軟件（X&Y Solutions，Inc.Boston，MA）和R 3.4.3（http://www.R-project.org）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布者以M（Q1，Q3）表示，組間比較采用Mann-Whitney檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)；觀察者間和觀察者內(nèi)測(cè)量的一致性采用ICC進(jìn)行評(píng)價(jià)。應(yīng)用最小絕對(duì)收縮和選擇算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）回歸建立兩種疾病鑒別診斷模型，通過受試者工作特征（ROC）曲線下面積（AUC）評(píng)價(jià)模型。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 對(duì)照組基線體重指數(shù)、體表面積和血壓顯著高于CA患者，而CA患者心臟生物標(biāo)志物（鈉尿肽、心肌肌鈣蛋白I和肌酸激酶同工酶）顯著高于高血壓左心室肥厚患者（P均＜0.001），見表1。

表1 CA患者與高血壓左心室肥厚患者的基線情況比較

2.2 傳統(tǒng)超聲心動(dòng)圖參數(shù) 對(duì)照組LVEDD和LVEF高于CA組，但兩組均在正常范圍。CA組室間隔厚度和左心室后壁厚度、左心室質(zhì)量指數(shù)顯著高于對(duì)照組（P均＜0.01），兩組左心房容積指數(shù)、E峰和肺動(dòng)脈收縮壓差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），CA組的A峰和E'更低，相應(yīng)的E/A和E/E'更高。傳統(tǒng)CA特異性指標(biāo)中，CA組出現(xiàn)顆粒樣回聲增強(qiáng)和右心室肥厚的比例遠(yuǎn)高于對(duì)照組（P均＜0.001），見表2。

表2 CA患者與高血壓左心室肥厚患者的傳統(tǒng)超聲心動(dòng)圖參數(shù)比較

2.3 超聲心動(dòng)圖應(yīng)變參數(shù) 通過計(jì)算左心室不同節(jié)段GLS的比值判斷是否存在心尖保留模式，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CA患者左心室GLS、LASr和LASct均較對(duì)照組顯著減低（P均＜0.01），兩組LAScd、右心室應(yīng)變（RVFW、RV4C）差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＞0.05），見表3。

表3 兩組患者的超聲心動(dòng)圖應(yīng)變參數(shù)比較

2.4 可重復(fù)性評(píng)價(jià) 本研究中所有應(yīng)變?cè)u(píng)價(jià)一致性較好（ICC均＞0.9）。

2.5 LASSO回歸 本研究通過LASSO回歸篩選出包括LVEDD、LVEF、A峰、心肌顆粒樣回聲增強(qiáng)、右心室壁增厚在內(nèi)的傳統(tǒng)參數(shù)，并建立鑒別診斷模型1。通過LASSO回歸篩選出GLS和RASP兩個(gè)應(yīng)變參數(shù)，并與模型1一起建立鑒別診斷模型2。LASSO回歸得到以下模型公式：模型1=12.810 09-0.134 71×LVEDD-0.076 50×LVEF-0.024 91×A峰+17.268 92×（心肌顆粒樣回聲增強(qiáng)=是）+18.707 51×（右心室壁增厚=是）；模型2=5.756 42-0.122 96×LVEDD+0.034 67×LVEF-0.024 09×A 峰+17.878 01×（心肌顆粒樣回聲增強(qiáng)=是）+18.308 81×（右心室壁增厚=是）+0.341 24×GLS +3.767 68×RASP。本研究應(yīng)用AUC評(píng)價(jià)鑒別診斷模型的有效性，得出傳統(tǒng)超聲參數(shù)模型的AUC為0.933，應(yīng)變聯(lián)合傳統(tǒng)超聲參數(shù)模型的AUC為0.957，應(yīng)變聯(lián)合模型較傳統(tǒng)模型具有更高的敏感度（0.918 9比0.837 8）和準(zhǔn)確度（0.928 6比0.875 0），兩者的特異度均為0.947 4，見圖5。

圖5 超聲心動(dòng)圖傳統(tǒng)參數(shù)和應(yīng)變參數(shù)診斷CA的ROC曲線。模型1：應(yīng)用傳統(tǒng)超聲心動(dòng)圖參數(shù)LVEDD、LVEF、A峰、心肌顆粒樣回聲增強(qiáng)、右心室壁增厚建立的回歸模型。模型2：應(yīng)用模型1的傳統(tǒng)超聲心動(dòng)圖參數(shù)聯(lián)合應(yīng)變參數(shù)（GLS、RASP）建立的回歸模型

3 討論

CA是一種多系統(tǒng)受累罕見病，臨床表現(xiàn)隱匿，早期易誤診。一旦心臟受累，預(yù)后急轉(zhuǎn)直下[19]。超聲心動(dòng)圖作為無(wú)創(chuàng)篩查，具有簡(jiǎn)便快捷等優(yōu)勢(shì)。傳統(tǒng)超聲心動(dòng)圖參數(shù)診斷CA的敏感度和特異度均有不足，超聲應(yīng)變?yōu)椴∫蜩b別提供了新手段。本研究比較CA與高血壓左心室肥厚患者的臨床資料與超聲心動(dòng)圖指標(biāo)，納入20例ATTR型CA患者，對(duì)我國(guó)該人群的超聲應(yīng)變進(jìn)行分析。

3.1 兩組患者基線特征與超聲心動(dòng)圖傳統(tǒng)指標(biāo)的差異 本研究發(fā)現(xiàn)，CA組的心臟生物標(biāo)志物（鈉尿肽、心肌肌鈣蛋白I和肌酸激酶同工酶）明顯升高，提示該組人群心肌受累較為顯著。CA患者室間隔厚度、左心室后壁厚度和左心室質(zhì)量指數(shù)顯著升高，對(duì)照組LVEDD和LVEF顯著高于CA組，與既往研究報(bào)道CA室壁增厚但心腔正常或縮小一致[10]。在舒張功能評(píng)價(jià)中發(fā)現(xiàn)，兩組左心房容積指數(shù)＞34 ml/m2，E/A 0.8～2.0，CA組的E/E'超過14，E/A更高，A峰更低，提示舒張功能更差[20-21]。傳統(tǒng)CA特異性指標(biāo)如心肌顆粒樣回聲增強(qiáng)、右心室壁增厚在CA人群中更加突出。但是判斷心肌顆粒樣回聲增強(qiáng)依賴經(jīng)驗(yàn)，而且很難量化，右心室壁增厚在區(qū)分CA和其他右心室受累心肌病中也受限[22]。

3.2 兩組患者超聲心動(dòng)圖應(yīng)變指標(biāo)的差異 CA患者的左心室GLS較高血壓左心室肥厚組顯著減低，與前述生物標(biāo)志物的趨勢(shì)一致，提示心臟受累更加明顯，兩組LVEF均正常，因此左心室GLS比射血分?jǐn)?shù)更敏感[23]。未來針對(duì)CA患者，尤其是一些仍未發(fā)病的高危人群（如基因突變攜帶者），能否通過GLS測(cè)量早期發(fā)現(xiàn)心臟受累進(jìn)而干預(yù)治療，是值得探討的課題。

左心室GLS心尖相對(duì)保留模式在鑒別CA和高血壓左心室肥厚中有重要意義[12]。盡管兩組總GLS均低于正常范圍，但CA患者的心尖應(yīng)變相對(duì)保留，中段和基底段應(yīng)變顯著減低，導(dǎo)致RASP數(shù)值超過1，而對(duì)照組不存在這個(gè)現(xiàn)象。這種現(xiàn)象從節(jié)段分布的角度揭示了淀粉樣物質(zhì)在心臟沉積的規(guī)律，也為鑒別病因提供了重要依據(jù)[24-26]。本研究發(fā)現(xiàn)，我國(guó)包括ATTR型在內(nèi)的CA患者左心室應(yīng)變減低，也符合心尖保留、中段和基底減低這一重要特點(diǎn)，為該疾病與其他擬表型疾病的精準(zhǔn)鑒別提供了重要依據(jù)。

CA患者的心房容易被淀粉樣物質(zhì)浸潤(rùn)，臨床表現(xiàn)為心力衰竭、心律失常等，靠超聲心動(dòng)圖直接發(fā)現(xiàn)心房壁增厚的敏感性低。心臟增強(qiáng)MRI檢查可以發(fā)現(xiàn)心房壁延遲強(qiáng)化，但腎臟受累患者往往無(wú)法行增強(qiáng)MRI。心房應(yīng)變?yōu)樵u(píng)估CA心房受累提供了新手段。既往研究發(fā)現(xiàn)心房應(yīng)變?cè)贑A患者中顯著減低，而且與不良預(yù)后相關(guān)[27]。本研究發(fā)現(xiàn)CA患者心房LASr和LASct減低，而LAScd與對(duì)照組差異不大，提示在淀粉樣物質(zhì)沉積心房的過程中，心房?jī)?chǔ)存和輔泵功能更易受損，而管道功能則作為一種代償機(jī)制存在[28]。這一現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)，首先為無(wú)法行心臟MRI檢查的患者提供了早期發(fā)現(xiàn)心房受累的可能，并且提示在舒張功能不全發(fā)展過程中，心房本身存在代償機(jī)制并通過管道功能實(shí)現(xiàn)。

本研究中CA患者右心室增厚的比例增加，右心室應(yīng)變減低，但兩組無(wú)顯著差異，可能原因是右心室肌肉組織相對(duì)較少，少量淀粉樣物質(zhì)沉積即可導(dǎo)致心肌增厚；而右心室由于代償能力強(qiáng)，在室壁增厚過程中，仍可保留一定的收縮和通過功能，從而使其室壁增厚和應(yīng)變下降不成比例[29]。本研究右心室應(yīng)變測(cè)量?jī)H采用超聲心動(dòng)圖四腔心切面，未來通過測(cè)定右心室三維應(yīng)變及做功，能夠更精準(zhǔn)地評(píng)估右心功能[30-31]。

3.3 鑒別模型的提出 本研究應(yīng)用LASSO回歸建立鑒別診斷模型。聯(lián)合應(yīng)用傳統(tǒng)超聲心動(dòng)圖和應(yīng)變參數(shù)的診斷效能均超過單獨(dú)應(yīng)用包括CA“特異性表現(xiàn)”在內(nèi)的傳統(tǒng)指標(biāo)，提示應(yīng)變分析可以更好地鑒別兩種疾病[9]。本研究表明應(yīng)變變化，尤其是GLS減低和心尖保留模式，是CA與其他擬心肌肥厚疾病鑒別的重要依據(jù)，如果臨床無(wú)法判明病因，應(yīng)考慮進(jìn)行左心室GLS總體和節(jié)段應(yīng)變測(cè)量，并判斷是否存在心尖相對(duì)保留。

3.4 本研究的局限性 ①本研究是單中心回顧性研究，樣本量小，在人群選擇上可能存在偏倚；②盡管本研究納入最易累及心臟的兩種CA，但是ATTR組均為突變型患者，尚缺乏野生型ATTR人群的數(shù)據(jù)；③本研究采用心尖四腔心切面分析右心室應(yīng)變，可能會(huì)影響右心室應(yīng)變的測(cè)量。同時(shí)對(duì)右心室功能的評(píng)價(jià)指標(biāo)較為單一，未來應(yīng)考慮加入更多右心評(píng)價(jià)指標(biāo)。

總之，CA患者的超聲心動(dòng)圖GLS和心房應(yīng)變（LASr、LASct）較高血壓左心室肥厚患者均顯著降低，CA患者的GLS減低呈現(xiàn)出獨(dú)特的心尖相對(duì)保留模式。聯(lián)合傳統(tǒng)超聲心動(dòng)圖參數(shù)與應(yīng)變參數(shù)可以更好地鑒別CA和高血壓左心室肥厚。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突