羅紅兵，楊定彬，王春華，劉圓圓，周鵬，任靜*

1.電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院，四川省腫瘤醫(yī)院腫瘤研究所放射科，四川 成都 610041；2.樂山市人民醫(yī)院，四川 樂山614000；*通信作者 任靜 renjennycd@163.com

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤，根據(jù)不同免疫組化表型分為Luminal A、Luminal B、人類表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor type 2，HER2）過表達及三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）[1]。不同分子分型乳腺癌的臨床治療策略與預(yù)后均存在巨大差異，其中TNBC的侵襲性最強、預(yù)后最差、治療方法最少，Luminal A型預(yù)后相對最好[1-4]。乳腺背景實質(zhì)強化（ background parenchymal enhancement，BPE）是正常乳腺腺體組織在注射造影劑后的磁共振成像增強。在MRI檢查中，乳腺癌的BPE特征對其檢測和診斷均具有重要意義，而BPE受乳腺血供分布、激素變化水平、內(nèi)分泌治療和放射治療等影響[5-6]。近年BPE與乳腺癌發(fā)生以及分子分型的關(guān)系逐漸成為研究熱點[7-11]。如果能通過手術(shù)前MRI特征分析，對TNBC和Luminal A型進行更精準的診斷和預(yù)測，將有利于臨床醫(yī)師進行更準確的術(shù)前評估和選擇個性化的治療策略。本研究擬比較TNBC和Luminal A型乳腺癌術(shù)前MRI雙側(cè)乳腺BPE的差異，探討依據(jù)乳腺BPE鑒別兩種不同類型乳腺癌分子分型的可行性，以期為臨床提供更精準的影像診斷信息。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性收集2017年9月—2019年6月四川省腫瘤醫(yī)院收治的乳腺癌病例，納入標準：①經(jīng)手術(shù)后病理確診為浸潤性乳腺癌，且分子分型為TNBC和Luminal A型；②術(shù)前1周內(nèi)在本院接受MRI檢查并具有完整的MRI資料。排除術(shù)前同側(cè)乳腺病灶已接受手術(shù)、放射治療、化學(xué)治療、激素及靶向等治療者。最終納入114例乳腺癌患者，免疫組化診斷：TNBC 67例，Luminal A型47例，所有患者均為女性。本研究經(jīng)本院倫理委員會審核通過（審批號SCCHEC 2015029），所有患者均簽署知情同意書。

1.2 MRI 檢查 使用3.0T MR 掃描儀（Skyra，Siemens），專用16通道雙側(cè)乳房相控線圈?；颊呷「┡P位，頭先進，雙側(cè)乳房自然懸垂于線圈內(nèi)。掃描范圍包括雙側(cè)乳腺組織及腋窩，掃描序列，①平掃軸位和矢狀位T2WI掃描：使用TIRM序列，掃描參數(shù)：TR 3 570 ms，TE 70 ms，層厚4.0 mm，層間隔1.5 mm，視野340 mm×340 mm，采集矩陣358×448，總采集時間3 min 29 s。②軸位擴散掃描：使用Resolve-DWI，掃描參數(shù)：TR 5 700 ms，TE 66 ms，b值取0、800 s/mm2。③動態(tài)增強多期MRI掃描：采用超快速并行采集技術(shù)、水脂分離壓脂技術(shù)和時間分辨交叉隨機軌跡成像技術(shù)的容積插入法屏氣掃描檢查（VIBE），即CDT-VIBE序列，掃描參數(shù)[12]：TR 5.64 ms，TE 2.46/3.69 ms，視野360 mm×360 mm，矩陣224×179，采用無間隔掃描，翻轉(zhuǎn)角10°，共采集圖像26期，總采集時間6 min。④軸位薄層高分辨增強延遲期掃描：采用軸位VIBE序列，掃描參數(shù)：TR 4.1 ms，TE 1.6 ms，視野320 mm×320 mm，矩陣448×358，翻轉(zhuǎn)角10°。按0.1 mmol/kg注射對比劑釓雙胺注射液，流速2.5 ml/s，然后以相同流速注射生理鹽水15 ml。

1.3 MRI特征分析及雙側(cè)BPE評價 由2名從事乳腺影像診斷的高年資醫(yī)師采用盲法對所有病例的動態(tài)增強最后一期薄層高分辨圖像[13]進行病灶同側(cè)和對側(cè)BPE評價，意見不統(tǒng)一時協(xié)商達成一致。依據(jù)乳腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)標準，結(jié)合乳腺MR檢查及診斷規(guī)范專家共識[14]，將BPE類型分為幾乎不強化（增強腺體約占所有腺體<25%）、輕微強化（增強腺體約占所有腺體25%~50%）、中度強化（增強腺體約占所有腺體51%~75%）和顯著強化（增強腺體約占所有腺體76%~100%）。在納入病例中，2例患者既往已接受對側(cè)乳房全切術(shù)，故未評價其病灶對側(cè)BPE情況。同時評價病灶類型（腫塊和非腫塊樣強化區(qū)域）和病灶乳腺纖維腺體組織構(gòu)成分類（幾乎全脂肪類、散在纖維腺體類、不均質(zhì)纖維腺體類和絕大部分纖維腺體類），并在MRI圖像上測量病灶長徑和短徑。

1.4 病理及免疫組化檢查 提取每例患者的基本病理及免疫組化資料，并根據(jù)雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）、HER2表達情況和Ki-67水平，將乳腺癌分為TNBC組（ER陰性、PR陰性、HER2陰性）和Luminal A組（ER陽性、PR陽性、HER2陰性且Ki-67<14%）[1]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0軟件，符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。使用Kappa檢驗比較乳腺癌病灶同側(cè)和對側(cè)BPE的一致性。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基本臨床資料及病理資料比較 67例TNBC患者年齡35~76歲，47例Luminal A型乳腺癌患者年齡35~78歲。兩組腫瘤細胞分級差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=37.521，P=0.000），其余各項臨床及病理特征差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。

表1 兩組乳腺癌患者基本臨床及病理特征比較

2.2 病灶同側(cè)和對側(cè)BPE一致性 Luminal A型乳腺癌對側(cè)BPE和同側(cè)BPE的一致性較好（Kappa=0.799，P=0.000）。TNBC對側(cè)和同側(cè)BPE的一致性一般（Kappa=0.474，P=0.000）。

2.3 TNBC組與Luminal A組病灶對側(cè)、同側(cè)BPE比較兩組病灶對側(cè)不同類型BPE分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.730，P=0.694），但兩組病灶同側(cè)不同類型BPE分布差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.951，P=0.031），見圖1、2。TNBC組病灶MRI測量病灶長徑和短徑均顯著大于Luminal A組（t=5.652、6.336，P=0.000）；兩組病灶類型和乳腺纖維腺體組織不同類型分布差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表2。

表2 兩組乳腺癌患者基本MRI特征及雙側(cè)BPE比較

圖1 女，64歲，已絕經(jīng)，右乳非特殊類型浸潤性癌II級。腫瘤細胞免疫表型：ER（>90%++），PR（90%++），CerbB-2（++），Ki-67（10%）。FISH基因未擴增。分子分型為Luminal A型。A為增強掃描后病灶層面MRI圖像；B為增強掃描后相同序列MRI圖像，顯示同側(cè)BPE和對側(cè)BPE類型一致且均為輕微強化

圖2 女，54歲，已絕經(jīng)，右乳非特殊類型浸潤性癌III級伴壞死。腫瘤細胞免疫表型：ER（-），PR（-），CerbB-2（0），Ki-67（55%+）。分子分型為TNBC。A為增強掃描后病灶層面MRI圖像；B為增強掃描后相同序列MRI圖像，顯示同側(cè)BPE為顯著強化，對側(cè)BPE為輕微強化

2.4 不同月經(jīng)狀態(tài)時病灶對側(cè)及同側(cè)BPE比較 未絕經(jīng)組和絕經(jīng)組乳腺癌患者病灶對側(cè)不同類型BPE分布差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=17.284，P=0.000），未絕經(jīng)組顯著強化BPE類型占65.7%（44/67），絕經(jīng)組占26.7%（12/45）。未絕經(jīng)組和絕經(jīng)組患者病灶同側(cè)BPE類型分布差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.951，P=0.031），其中未絕經(jīng)組患者顯著強化BPE類型占比70.1%（47/67），絕經(jīng)組占比53.2%（25/47），見表3。

表3 114例乳腺癌患者絕經(jīng)前后雙側(cè)BPE比較

3 討論

乳腺癌是全球發(fā)病率最高的惡性腫瘤[15-16]，也是一種高度異質(zhì)性腫瘤，不同分子分型的乳腺癌影像特征、臨床治療策略及預(yù)后等均存在很大差異[17-18]。TNBC是ER和PR陰性且HER2無擴增的一種乳腺癌分子類型，其侵襲性強且有效治療方法較少，是乳腺癌預(yù)后最差的分子類型。Luminal A型是ER和PR均為陽性且Ki-67低表達及HER2無擴增的一種乳腺癌分子類型，臨床預(yù)后相對最好[19]。在乳腺癌的影像評價方法中，MRI是一種形態(tài)與功能結(jié)合的檢查方法[20]，其臨床應(yīng)用越來越廣泛。本研究結(jié)果顯示，TNBC和Luminal A型乳腺癌病灶同側(cè)不同類型BPE分布存在顯著差異，其中TNBC同側(cè)顯著強化BPE類型占比高于Luminal A型，但兩組病灶對側(cè)不同類型BPE分布無顯著差異。

既往關(guān)于BPE與乳腺癌分子分型的相關(guān)性存在爭議。Kim等[21]和Ha等[22]研究顯示，對側(cè)BPE在乳腺癌不同分子分型間無相關(guān)性；但Wang等[23]研究顯示同側(cè)BPE影像組學(xué)特征對TNBC和其他分子類型乳腺具有鑒別診斷價值。Dilorenzo等[9]和Wu等[24]研究顯示同側(cè)BPE的部分特征對鑒別不同分子分型有價值。上述研究結(jié)果不一致的可能原因是不同研究者進行BPE評價時選擇的乳房側(cè)不同。因此，為了更好地揭示BPE與乳腺癌分子分型的關(guān)系，尤其是預(yù)后最差的TNBC和預(yù)后最好的Luminal A型乳腺癌間的差異，本研究在同時評價乳腺癌病灶對側(cè)和同側(cè)BPE的基礎(chǔ)上，分別比較病灶對側(cè)和同側(cè)BPE在TNBC和Luminal A型乳腺癌間的差異，結(jié)果顯示乳腺癌對側(cè)BPE在TNBC和Luminal A型乳腺癌間無顯著差異，與Kim等[21]和Ha等[22]的研究結(jié)果類似。但乳腺癌同側(cè)BPE在兩組間有顯著差異，即TNBC病灶同側(cè)顯著強化BPE類型占比高于Luminal A型乳腺癌，提示同側(cè)BPE顯著強化類型可以作為TNBC輔助診斷的影像特征。與Wang等[23]、Wu等[24]和Dilorenzo等[9]的結(jié)果類似，其中Wu等[24]的研究結(jié)果同樣顯示同側(cè)BPE的特征對于鑒別不同分子分型有價值，尤其有助于鑒別TNBC和Luminal A型。Dilorenzo等[9]報道TNBC的BPE常表現(xiàn)為中等強化或顯著強化。Verardi等[25]研究發(fā)現(xiàn)，乳腺癌病灶同側(cè)的非對稱性血管增加，與該側(cè)發(fā)生乳腺癌、乳腺腫瘤較大和組織分級較高存在相關(guān)性。Sung等[26]研究顯示乳腺癌同側(cè)BPE與腫瘤微血管密度增加呈顯著正相關(guān)。上述結(jié)果提示，隨著乳腺癌惡性程度增加，乳腺癌同側(cè)血管生成相應(yīng)地增加，從而導(dǎo)致血流和血管通透性增加，MRI增強時表現(xiàn)出同側(cè)BPE程度增加，可能是同側(cè)BPE較對側(cè)BPE與乳腺癌惡性程度相關(guān)性更好的病理生理基礎(chǔ)。

本研究結(jié)果顯示，無論是對側(cè)還是同側(cè)BPE，未絕經(jīng)患者的顯著強化BPE類型占比均高于絕經(jīng)患者，與King等[27]的研究結(jié)果一致，均表明絕經(jīng)前乳腺癌患者的BPE水平高于絕經(jīng)后患者。此外，本研究結(jié)果還顯示，Luminal A型乳腺癌對側(cè)BPE和同側(cè)BPE的一致性較好，而TNBC病灶對側(cè)和同側(cè)BPE的一致性一般，其原因可能是由于TNBC病灶侵襲性更強，進而對同側(cè)BPE影響更大；Luminal A型乳腺癌侵襲性相對較弱，而對同側(cè)BPE影響相對小所致，與本研究中TNBC病灶同側(cè)顯著強化BPE類型占比率高于Luminal A型乳腺癌一致。

本研究的創(chuàng)新性在于同時比較了TNBC和Luminal A型乳腺癌同側(cè)和對側(cè)BPE的差異，對兩種類型乳腺癌BPE分布差異進行了更全面的研究。本研究的局限性：①對BPE的評價仍然依靠影像醫(yī)師的主觀評價，結(jié)果可能存在一定的偏倚，未來隨著人工智能自動化分割和定量化技術(shù)的應(yīng)用，可能會減少這樣的主觀偏倚。②限于統(tǒng)計學(xué)處理方便，本研究僅選擇TNBC和Luminal A型乳腺癌這兩種最具代表性的分子分型進行雙側(cè)BPE分布比較，初步探討雙側(cè)BPE對乳腺癌分子分型的輔助診斷價值，以期為后續(xù)研究奠定基礎(chǔ)。

總之，乳腺癌病灶同側(cè)BPE顯著強化可以作為TNBC和Luminal A型乳腺癌的輔助診斷征象，有助于影像醫(yī)師對乳腺癌進行更精準的診斷。