譚飛龍，金 劍，章 斌*

1 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院 藥劑科，上海 200011；2 昆明醫(yī)科大學(xué)附屬延安醫(yī)院 藥學(xué)部，昆明 650051

現(xiàn)報(bào)道1 例索凡替尼用藥后出現(xiàn)急性腎功能減退，腎臟病理表現(xiàn)為血栓性微血管病變（TMA）的病例?，F(xiàn)對(duì)索凡替尼致急性腎損傷的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)、病理表現(xiàn)和臨床特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制、治療預(yù)后進(jìn)行討論，以期為臨床安全合理用藥提供參考。

1 病例資料

患者女，43 歲，于2020 年8 月診斷為左上頜惡性腫瘤并行手術(shù)治療，2021 年7 月發(fā)現(xiàn)癌腫復(fù)發(fā)，自行口服索凡替尼膠囊300 mg·d-1，4 周為一個(gè)療程；每月定期檢查尿常規(guī)、腎功能。治療第4 周期出現(xiàn)蛋白尿、高血壓、血肌酐升高。10 月～12 月20 日間曾作4 次生化檢查；查尿蛋白多數(shù)不正常，忽高忽低，尿素指標(biāo)尚可，血肌酐多數(shù)超標(biāo)，未予處理。因發(fā)現(xiàn)泡沫尿2 月余于12 月22 日被收治腎內(nèi)科。入院后完善相關(guān)檢查，停用索凡替尼，給予還原性谷胱甘肽修復(fù)腎小管上皮細(xì)胞損傷；纈沙坦降壓、降尿蛋白；阿托伐他汀鈣調(diào)脂護(hù)腎等治療。12 月24日行腎活檢示TMA（見(jiàn)圖1）。29 日患者腎功能多項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)正常或基本正常，病情穩(wěn)定，予以出院。

圖1 索凡替尼致TMA 的腎臟病理改變

2 討論

索凡替尼（surufatinib，蘇泰達(dá)）是一種新型口服小分子酪氨酸激酶抑制劑，通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體1 和集落刺激因子1 受體，發(fā)揮抗血管生成和免疫調(diào)節(jié)的雙重活性[1]。查閱文獻(xiàn)未見(jiàn)致急性腎損傷的報(bào)道。

2.1 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

根據(jù)不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，該患者符合：①用藥與不良反應(yīng)/事件的出現(xiàn)有無(wú)合理的時(shí)間關(guān)系?；颊呒韧鶡o(wú)腎病史，無(wú)特殊用藥史，因癌癥術(shù)后復(fù)發(fā)，口服索凡替尼4 月余出現(xiàn)蛋白尿，尿素、血肌酐、血壓均升高，急性腎損傷與該藥的使用存在合理的時(shí)間關(guān)系。②反應(yīng)是否符合該藥已知的不良反應(yīng)類型。索凡替尼說(shuō)明書明確標(biāo)注，臨床導(dǎo)致暫停治療的不良反應(yīng)主要為蛋白尿和高血壓；患者的臨床癥狀與已知的不良反應(yīng)類型相吻合。③停藥或減量后，反應(yīng)是否消失或減輕。停用索凡替尼后，給予對(duì)癥治療，一周后患者腎功能基本恢復(fù)正常。④再次使用可疑藥品是否又出現(xiàn)同樣反應(yīng)/事件。出于風(fēng)險(xiǎn)考慮，臨床未再使用索凡替尼。⑤不良反應(yīng)/事件是否可用合并用藥所致、患者病情的進(jìn)展、其他治療的影響來(lái)解釋。綜合臨床癥狀、既往用藥史，診斷排除其他可疑病因后，考慮為藥源性急性腎損傷。患者符合上述5 條標(biāo)準(zhǔn)中的①、②、③、⑤中4 條，故判定急性腎損傷很可能是索凡替尼所致。

2.2 病理表現(xiàn)和臨床特點(diǎn)

索凡替尼屬于新型口服VEGFR 抑制劑，其不良反應(yīng)主要為蛋白尿、高血壓及腎損傷。腎臟病理主要包括TMA、微小病變和局灶節(jié)段性腎小球硬化、膜增生性病變等[2]，其中蛋白尿與高血壓為最常見(jiàn)，TMA 最為嚴(yán)重[3]。TMA 是一組以微血管損傷為特征的全身性疾病，表現(xiàn)為毛細(xì)血管和其他小血管的內(nèi)皮腫脹、剝脫、纖維素樣壞死和/或纖維蛋白血栓[4]。

本例患者在服用索凡替尼4 個(gè)月出現(xiàn)泡沫尿，多次查尿蛋白（++）～（++++），12 月9 日查24 h 尿蛋白為12.34 g，生化示：白蛋白30 g·L-1↓，總膽固醇7.31 mmol·L-1↑，甘油三酯4.79mmol·L-1↑，高密度脂蛋白膽固醇0.93 mmol·L-1↓，低密度脂蛋白膽固醇4.53mmol·L-1↑，雙下肢水腫。診斷為腎病綜合征，病理示TMA，故判定是索凡替尼導(dǎo)致的嚴(yán)重急性腎損傷。

2.3 發(fā)病機(jī)制

目前VEGFR 抑制劑導(dǎo)致TMA 的機(jī)制尚不完全清楚。有文獻(xiàn)報(bào)道可能因其降低內(nèi)皮細(xì)胞的再生能力，引起血管腔膜或基質(zhì)上的促凝磷脂暴露缺陷，導(dǎo)致血栓形成或出血[5]。還有研究認(rèn)為，其可促進(jìn)紅細(xì)胞生成，導(dǎo)致血液粘度增加，從而增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[6]。

2.4 治療及預(yù)后

VEGFR 抑制劑致急性腎損傷多數(shù)情況下選擇停藥，并作對(duì)癥治療?？紤]停藥會(huì)導(dǎo)致腫瘤難以控制或復(fù)發(fā)，可減少給藥劑量或延長(zhǎng)間隔，同時(shí)密切監(jiān)測(cè)腎功能，積極控制血壓、蛋白尿和血清肌酐[7]指標(biāo)。多數(shù)病例在停藥及對(duì)癥治療后，蛋白尿、高血壓、腎損傷均可緩解，但恢復(fù)時(shí)間長(zhǎng)短不一[8]。但也有少數(shù)患者停藥后腎功能及尿蛋白仍持續(xù)惡化，最終行腎臟替代治療[9]。本例患者及時(shí)停藥，并對(duì)癥治療，各項(xiàng)指標(biāo)較前明顯改善；出院后繼續(xù)服用纈沙坦和阿托伐他汀鈣，避免再次使用具有腎毒性的藥物；遵守定期隨訪。