賀亞龍，殷安安，何 鑫，武秀權，蔣曉帆，費 舟，林 偉

(空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院神經(jīng)外科，陜西 西安 710032)

顱腦損傷(traumatic brain injury,TBI)的發(fā)生率和致死率極高，其救治充滿挑戰(zhàn)，尤其是重型顱腦損傷(severe traumatic brain injury,sTBI)[1]。近20年來，國內外學者對sTBI的研究逐步深入并取得了巨大的進步，但其臨床救治效果仍不樂觀，且缺乏早期、簡單、準確的預后評估方法[23]。格拉斯哥昏迷評分(Glasgow Coma Scale,GCS)是最常用和最重要的評估TBI預后的指標，在一定程度上可以預測sTBI患者的神經(jīng)功能缺損情況及死亡率[4]。但愈來愈多的研究發(fā)現(xiàn)TBI的預后不僅僅取決于患者GCS，還與入院影像學檢查以及血液檢驗結果等因素密切相關[58]。盡管有研究提出S100B、神經(jīng)元特異性烯醇化酶等一系列TBI特異性的生物標志物與患者預后相關[910]，但其檢測過程復雜，且耗時長、成本高，臨床推廣難度較大。因此，建立新型預后評估體系將有助于改善TBI患者治療，具有十分重要的應用前景。本研究擬通過分析入院常規(guī)采集的臨床和生化指標，構建基于多項參數(shù)的新型風險評分模型，以實現(xiàn)對sTBI患者預后的早期、簡單、準確、綜合的評估。

1 對象與方法

1.1 對象

回顧性收集空軍軍醫(yī)大學西京醫(yī)院神經(jīng)外科自2011年10月至2020年10月收治的sTBI患者439例。納入標準：①GCS≤8分；②年齡≥18歲；③有明確顱腦外傷史；④發(fā)病至入院≤24 h；⑤法定監(jiān)護人已簽署知情同意書。排除標準：①暈厥后倒地受傷，無法排除自發(fā)性腦出血；②入院1 d內死亡；③住院治療過程中自動放棄治療。患者人口學資料及臨床信息已在相關參考文獻[11]中詳細報道。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 在納入本次研究的患者中，接受手術治療329例，非手術治療110例。手術治療：依據(jù)患者具體病情，參考國內成人sTBI手術治療的相關專家共識[12]，選取開顱血腫清除術、腦室外引流術、去骨瓣減壓術等手術治療方案。非手術治療：依據(jù)患者具體病情，給予鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、降低顱壓、預防癲癇、維持腦灌注壓、維持離子平衡、營養(yǎng)支持等對癥治療，以及預防下肢深靜脈血栓、肺部感染、早期康復訓練介入等治療方案[13]。

1.2.2 評價指標的收集 記錄患者年齡、入院后首次GCS及入院后首次基本生命體征指標(如心率、體溫、平均動脈壓)；入院0.5 h內留取肘靜脈血液送西京醫(yī)院檢驗科，進行血常規(guī)、離子、腎功能及凝血功能檢測，采集血糖、血鉀、血鈉、肌酐、尿素氮、血小板計數(shù) (platelet count,PLT)、凝血酶原時間國際標準化比值 (prothrombin time-international normalized ratio,PT-INR)、凝血酶原時間(prothrombin time，PT)及部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)。

1.2.3 預后評估及分組 根據(jù)出院時GCS將納入本次研究的患者分為：①預后不良組(1～3分)；②預后良好組(4～5分)。具體評分如下：1分，死亡；2分，植物生存狀態(tài)；3分，重度殘疾，無法獨立生活；4分，輕度殘疾，能在保護下工作；5分，正常生活。

1.2.4 風險評分模型的構建與評估 設定sTBI患者預后分組為狀態(tài)變量，各項入院指標為檢驗變量，利用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線分析各指標與預后分組之間的關系，將ROC曲線分析中P<0.05的入院指標納入多因素logistic回歸模型中，篩選能夠獨立影響sTBI患者預后分組的入院指標并計算對應的回歸系數(shù)，構建基于這些入院指標和回歸系數(shù)的線性數(shù)學組合，即多因素風險評分模型；采用約登指數(shù)和歐式指數(shù)確定最佳分組界值；采用ROC分析計算風險評分模型評估sTBI患者預后分組的準確度和敏感度。

1.2.5 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 19.0和GraphPad Prism 5.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料用ˉx±s表示，采用兩獨立樣本t檢驗進行組間比較；計數(shù)或等級資料以率(%)表示，采用2檢驗進行組間比較。在多因素logistic回歸模型中，采用基于似然比檢驗的向前法篩選自變量，以比值比描述自變量與結局的關系。在ROC曲線模型中，采用ROC曲線下面積(area under ROC curve，AUC)比較各檢驗變量對狀態(tài)變量的判斷效能。在所有統(tǒng)計模型中，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 sTBI患者入院資料和預后分組情況

納入的439例成人sTBI患者中，男性364例(82.9%)，女性75例(17.1%)，年齡(48.2±16.3)歲。入院時GCS：3分(118例，26.9%)；4分(41例，9.3%)；5分(21例，4.8%)；6分(169例，38.5%)；7分(12例，2.7%)；8分(78例，17.8%)。入院首次心率(92.4±24.0)次/min、體溫(37.0±0.5)℃、平均動脈壓(97.7±14.4)mmHg。入院首次血糖(9.0±3.9)mmol/L、血鈉(139.3±5.3)mmol/L、血鉀(3.7±0.5)mmol/L、肌酐(89.8±49.9)μmol/L、尿素氮(5.6±2.5)mmol/L、PLT(184.9±85.7)×109/L、APTT(26.1±1.9)s、PT(12.1±1.9)s、PT-INR(1.0±0.2)。根據(jù)出院時患者格拉斯哥預后評分(Glasgow Outcome Scale,GOS)，預后不良組348例，預后良好組91例。文獻[11]報道：與預后良好組比較，預后不良組患者的年齡更高且基礎疾病更多(P<0.05)，其他因素包括性別、受傷方式、是否存在多發(fā)傷、顱內異物及腦疝情況、是否手術等差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

2.2 篩選對sTBI患者預后分組具有判斷意義的入院指標

ROC曲線分析顯示：對sTBI患者預后分組具有顯著判斷意義的入院指標包括患者年齡、GCS、心率、血糖、肌酐、尿素氮、血鉀、APTT、PT及PT-INR等(均P<0.05，表1)。

表1 ROC曲線分析

2.3 構建和評估用于判斷sTBI預后分組的風險評分模型

將ROC曲線分析中P<0.05的入院指標納入多因素logistic回歸分析，結果顯示年齡、GCS、血糖及PT-INR是sTBI患者預后分組的獨立影響因素(表2)。

表2 多因素logistic回歸分析

繪制年齡、GCS、血糖及PT-INR的ROC曲線(圖1)，并按如下公式構建風險評分方程：風險評分=入院GCS×0.550+入院血糖(mmol/L)×(-0.171)+入院PT-INR×(-3.503)+年齡(歲)×(-0.021)。

按照上述公式計算每位sTBI患者的風險評分，并將評分帶入ROC曲線分析，結果顯示：風險評分用于判斷sTBI預后分組時，其AUC為0.807(95%CI：0.754～0.860，P<0.01；圖1)。

圖1 入院年齡、血糖、GCS及PT-INR評估sTBI患者預后分組的ROC曲線

通過計算設定最佳分組界值為-2.221，此時風險評分模型判斷sTBI患者預后分組的AUC為0.752(95%CI:0.689～0.814，P<0.01)；準確度：0.822；敏感度：0.670；約登指數(shù)：0.492；歐式指數(shù)：0.141(圖2)。

圖2 多因素風險評分模型評估sTBI患者預后分組的ROC曲線

3 討論

由于sTBI病情復雜、進展迅速、臨床預后差、救治難度高[1]，因此，早期、簡單、準確的預后評估方法對于臨床救治十分重要。長期以來，神經(jīng)外科醫(yī)師一直在努力探尋簡單易行的sTBI預后評估方法，以優(yōu)化治療策略，改善臨床預后。本研究通過ROC曲線分析篩選出對sTBI患者預后分組具有顯著判斷意義(P<0.05)的入院參數(shù)，如患者年齡、GCS、心率、血糖、肌酐、尿素氮、血鉀、APTT、PT、PT-INR。聯(lián)合多因素logistic回歸分析進一步確定年齡、GCS、血糖、PT-INR是影響患者預后判斷的獨立風險因素。因此，基于上述4項入院指標構建多參數(shù)風險評分模型，即風險評分=入院GCS×0.550+入院血糖(mmol/L)×(-0.171)+入院PT-INR×(-3.503) +年齡(歲)×(-0.021)。隨后利用ROC模型檢測該模型對sTBI患者預后的評估效能，發(fā)現(xiàn)該模型(AUC：0.807)顯著優(yōu)于單因素指標，包括入院GCS(AUC：0.744)、血糖(AUC：0.675)、PT-INR(AUC：0.653)以及年齡(AUC：0.581)等。為了方便臨床使用，我們計算該模型的最佳分組界值為-2.221，并以此作為風險評分的分組界值，ROC曲線分析顯示二分類后該模型在評估sTBI預后時仍展現(xiàn)出良好的判斷效能(AUC：0.752；準確度：0.822；敏感度：0.670)。綜上所述，本研究結果表明，基于年齡、入院GCS、血糖、PT-INR 4項參數(shù)的新型風險評分模型能夠有效地評估sTBI預后。

入院GCS：入院GCS能夠反映患者原發(fā)TBI的嚴重程度，是影響TBI患者預后的重要因素，其應用已十分成熟[4,7]。但需要注意的是，在某些特殊情況下GCS的應用會受到限制，例如對于氣管插管、鎮(zhèn)靜或嚴重眶周腫脹的患者，其準確性往往受到影響[14]；此外，GCS不能反映包括呼吸模式、腦干反應在內的精細體征變化，因此，GCS有時對于病情判斷并不夠準確[15]。綜上所述，我們需要對基于GCS的sTBI預后評估體系進行補充、優(yōu)化。

年齡：sTBI患者隨年齡增長，其機體代謝水平降低，重要臟器功能衰退，其腦組織對缺血、缺氧耐受力下降，腦細胞自我修復能力減退，因此，老年sTBI患者往往病情進展迅速，預后較差。CHANTAL回顧性分析了5 600例sTBI患者年齡和預后的相關性，結果顯示，小于35歲的患者不良預后和死亡的發(fā)生率分別為21%和39%，而55歲以上年齡組則上升至74%和52%，且每增加10歲其預后不良的概率增加40%～50%[16]。國內多項回顧性研究以及我們前期相關研究結果也證實了年齡是影響sTBI患者預后的重要影響因素，即年齡越大，預后不良風險越高[11,1718]。因此，上述研究均支持年齡因素是評估sTBI預后的重要參數(shù)。

血糖：高血糖是TBI后加重繼發(fā)性腦損傷的重要因素，其可通過增加乳酸生成直接損傷腦組織，并可促進CO2生成、升高顱內壓間接損害腦組織[1920]。sTBI患者往往會出現(xiàn)嚴重的應激反應，激活交感神經(jīng)并導致兒茶酚胺大量釋放[21]。兒茶酚胺的釋放會促進胰高血糖素的分泌，最終升高血糖濃度[22]。國內外多項研究證實血糖程度可以反映TBI的嚴重程度，幫助判斷sTBI預后[11,2324]。因此，本研究將入院血糖作為重要參數(shù)納入sTBI預后評估體系。

凝血功能：TBI后血腦屏障破壞，大量組織因子的暴露導致機體凝血、纖溶和抗凝途徑異常激活，破壞出血和凝血平衡，導致凝血功能障礙，可加重繼發(fā)性腦損害[19,25]。既往研究表明TBI患者出現(xiàn)凝血功能異常的比例高達35.2%，與患者預后不良顯著相關[26]。本研究結果顯示入院PT-INR作為凝血功能的代表，是sTBI患者預后分組的獨立影響因素，因此，我們亦將入院PT-INR納入sTBI預后評估體系。

雖然近年來有研究提出S100B、神經(jīng)元特異性烯醇化酶等一系列TBI特異性的生物標志物與TBI損傷程度密切相關，在評估TBI患者預后方面具有重要意義[910]，但這些標記物的檢測往往過程復雜、耗時長、成本高，臨床推廣難度較大。除患者年齡和GCS外，本研究所納入的血糖及PT-INR檢測均為臨床常規(guī)檢測項目，具有方便、快捷、經(jīng)濟等優(yōu)勢。綜上所述，基于4項入院參數(shù)的新型風險評分模型代表了一種快速、準確的sTBI預后評估方法，未來如果能通過前瞻性研究方式在獨立來源的患者隊列中得到驗證，該模型將有望為真實臨床場景中sTBI患者的傷情判斷、預后評估、治療優(yōu)化等提供有力指導。