費 舟

(空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院神經(jīng)外科，陜西 西安 710032)

重型顱腦創(chuàng)傷(severe traumatic brain injury，sTBI)致殘、致死率高，其救治在國際上一直是難題。2016年美國腦創(chuàng)傷基金會(Brain Trauma Foundation)發(fā)布了《重型顱腦創(chuàng)傷治療指南(第四版)》[1]，它以嚴(yán)格的循證醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，納入了94項新的研究結(jié)果作為證據(jù)，提出了更為精準(zhǔn)的診斷、治療推薦。本文針對第四版指南涉及的部分重要問題，評述2016年指南發(fā)布后有關(guān)顱腦創(chuàng)傷(traumatic brain injury，TBI)診治最新動態(tài)，以期進(jìn)一步提高診治水平。

1 第四版sTBI治療指南以嚴(yán)格的循證醫(yī)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)為推薦級別

第四版sTBI治療指南推薦級別為：①Ⅰ級，推薦源于高質(zhì)量的證據(jù)樣本；高質(zhì)量即研究能夠得出高度可信的結(jié)果，后期研究不太可能推翻結(jié)論者。②ⅡA級，推薦源于中等質(zhì)量的證據(jù)樣本；中等質(zhì)量即研究可以得出可信結(jié)果，但后期研究有可能改變結(jié)論者。③ⅡB級和Ⅲ級，推薦源于較低質(zhì)量的證據(jù)樣本；低質(zhì)量即證據(jù)可以反映結(jié)果，但后期研究很可能會改變結(jié)果評價或結(jié)論者。

2 sTBI后核心指標(biāo)血壓、顱內(nèi)壓、腦灌注壓等研究進(jìn)展迅速，并有新發(fā)現(xiàn)

2.1 血壓

第四版指南Ⅲ級證據(jù)推薦：對于15～49歲或70歲以上的患者，收縮壓(systolic blood pressure，SBP)應(yīng)維持在110 mmHg或以上；對于50～69歲的患者，SBP應(yīng)維持在100 mmHg或以上，提示在sTBI救治中，尤其是在院前急救和轉(zhuǎn)運過程中，應(yīng)避免因低血壓導(dǎo)致的二次腦損傷，以降低病死率和改善預(yù)后。

2021年，SHIBAHASHI等[2]進(jìn)行TBI傷員院前SBP與院內(nèi)病死率之間相關(guān)性的多中心研究，數(shù)據(jù)來自日本創(chuàng)傷數(shù)據(jù)庫，包括34 175名傷員，其中16 114名傷員年齡<60歲、18 061名傷員年齡≥60歲，研究提示，院前環(huán)境中SBP<110 mmHg與較高的院內(nèi)病死率顯著相關(guān)。SUTTIPONGKASET等[3]則研究小兒TBI后的低血壓與預(yù)后不良相關(guān)關(guān)系，入選sTBI患兒10 473例，住院期間死亡2 388人(22.8%)。他們將入院SBP分為5個百分位類別，發(fā)現(xiàn)入院SBP<第75個百分位的患兒院內(nèi)死亡風(fēng)險較高，認(rèn)為在定義小兒TBI的低血壓時，應(yīng)考慮SBP百分位數(shù)。GAITANIDIS等[4]對154 725名中至重型TBI傷員進(jìn)行研究，結(jié)果提示，SBP≥110 mmHg 與TBI成人傷員(包括50～69歲患者)的院內(nèi)病死率較低相關(guān)，因此應(yīng)使用SBP<110 mmHg來定義所有年齡段的成年患者的低血壓。謝晨陽等[5]研究表明，sTBI術(shù)中SBP標(biāo)準(zhǔn)差是患者傷后3個月預(yù)后不良的危險因素,SBP標(biāo)準(zhǔn)差越大,患者預(yù)后越差。黎冰等[6]研究認(rèn)為，特重型TBI有創(chuàng)動脈血壓監(jiān)測可保障血壓監(jiān)測準(zhǔn)確性、縮短患者機(jī)械通氣時間、改善患者預(yù)后。

2.2 顱內(nèi)壓(intracranial pressure，ICP)

ICP監(jiān)測是sTBI診治的核心技術(shù)，但近期其監(jiān)測價值略受質(zhì)疑，在第四版指南中也屬ⅡB級證據(jù)推薦：利用ICP監(jiān)測信息管理sTBI患者，可以降低院內(nèi)和傷后2周的病死率。ICP的閾值也屬于ⅡB級證據(jù)推薦：建議對ICP>22 mmHg的患者予以治療，因為高于此閾值與病死率增加相關(guān)。其作用屬于Ⅲ級證據(jù)推薦：需綜合ICP值、臨床癥狀以及頭顱CT結(jié)果，作為臨床治療決策的依據(jù)。

由于應(yīng)該開始治療的ICP閾值仍不確定，HAWRYLUK等[7]開展前瞻性觀察研究，結(jié)果提示，19 mmHg的ICP閾值與患者的預(yù)后密切相關(guān)。HONDA等[8]在一項回顧性研究中分析了sTBI患者傷后7 d內(nèi)所測得的71次腦血流量(cerebral blood flow，CBF)、平均通過時間、腦血容量和ICP。結(jié)果提示，在ICP值>20 mmHg時出現(xiàn)了腦循環(huán)障礙，而且腦循環(huán)障礙隨ICP值升高而加重，表明ICP>20 mmHg應(yīng)是開始積極治療的閾值。NOURALLAH等[9]對355名未進(jìn)行去骨瓣減壓的中、重型TBI傷者進(jìn)行ICP監(jiān)測，結(jié)果顯示，導(dǎo)致此類傷者死亡或不良預(yù)后的ICP閾值可隨時間而變化，傷后第1日ICP在15～20 mmHg之間，低于以往認(rèn)定的ICP閾值。去骨瓣減壓術(shù)(decompressive craniectomy，DC)后是否進(jìn)行ICP監(jiān)測以及相應(yīng)的治療閾值目前尚有爭議。SAUVIGNY等[10]回顧性分析102名DC后168 h內(nèi)患者ICP臨床特征與數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)預(yù)后良好和不良的ICP均值分別為11.5和17.5 mmHg，均小于以往認(rèn)定的20 mmHg的閾值，提示對DC后患者ICP監(jiān)測應(yīng)考慮這些閾值。意大利神經(jīng)外科學(xué)會顱腦損傷分會與意大利麻醉和神經(jīng)重癥學(xué)組，最近對DC后進(jìn)行ICP監(jiān)測的有關(guān)問題進(jìn)行了研討，在聯(lián)合聲明中建議在DC后進(jìn)行ICP監(jiān)測，以評估DC降低ICP的有效性和閾值[11]。ICP監(jiān)測是兒童sTBI診治有創(chuàng)測量的重要手段，但決策是否實施ICP監(jiān)測，應(yīng)先從影像學(xué)獲得信息進(jìn)行判斷。KAYHANIAN等[12]研究發(fā)現(xiàn)，基底池容積與ICP改變顯著相關(guān)，可為有創(chuàng)ICP監(jiān)測的決策提供支撐。也有研究提示，sTBI后早期ICP與腦脊液或外周血C反應(yīng)蛋白、D二聚體、血清硫氧還蛋白1、膠質(zhì)纖維酸性蛋白等改變密切相關(guān)，臨床可通過監(jiān)測其表達(dá)，評估ICP變化情況[1316]。

2.3 腦灌注壓(cerebral perfusion pressure，CPP)

第四版指南ⅡB級證據(jù)推薦：建議對sTBI患者根據(jù)指南推薦的原則行CPP監(jiān)測，可降低2周病死率。CPP的閾值ⅡB級證據(jù)推薦：利于生存和良好預(yù)后的CPP目標(biāo)值為60～70 mmHg。Ⅲ級證據(jù)推薦：避免通過補(bǔ)液或應(yīng)用升壓藥使CPP>70 mmHg，因其可能增加成人呼吸衰竭的風(fēng)險。

雖然指南建議將sTBI患者CPP維持在60～70 mmHg，但CPP可能因腦血管自動調(diào)節(jié)功能(cerebrovascular autoregulation,CA) 改變而異。目前，針對壓力反應(yīng)性指數(shù)(pressure reactivity index,PRx)優(yōu)化的CPP(optimal cerebral perfusion pressure，CPPopt)已被認(rèn)為是一種有吸引力的治療策略[17]。我們知道，當(dāng)動脈血壓或CPP發(fā)生改變時，腦血管自身可通過CA保持CBF動力學(xué)穩(wěn)定以滿足腦組織代謝需求，預(yù)防繼發(fā)性缺血或血流過度灌注引起腦損傷。sTBI多導(dǎo)致CA受損。由于目前尚缺乏CA監(jiān)測的金標(biāo)準(zhǔn)，借PRx監(jiān)測反映CA已被國內(nèi)外學(xué)者廣泛接受并使用[18]。PRx取值范圍在-1～1，正值代表ICP與動脈血壓的變化趨勢相同，CA反應(yīng)性降低；當(dāng)PRx為1時，CA完全喪失，患者死亡率近乎100%；負(fù)值代表CA能力良好[1920]。目前多項研究表明，PRx與患者預(yù)后呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)關(guān)系，并將0.25及0.05作為閾值，超過此閾值會影響患者的預(yù)后[21]。由于不同患者的CA狀態(tài)并不相同，為了實現(xiàn)精準(zhǔn)個體化治療，確保正常CA，預(yù)防CA損害事件發(fā)生，進(jìn)一步確定了個體化CPPopt[2223]。CPPopt為PRx與CPP的U型曲線關(guān)系圖中的最小CPP值(最低點)，即在個體腦血管自動調(diào)節(jié)平穩(wěn)期的中間值[24]；而△CPP則被定義為CPP偏差(△CPP=實時CPP-CPPopt)。基于以上理論，對sTBI患者實施CPPopt個體化治療，維持CPP處于血管自動調(diào)節(jié)的動態(tài)上、下限內(nèi)，則可以保證CBF，避免繼發(fā)性腦損傷[25]。目前，CPPopt個體化治療有效性的證據(jù)主要基于大量回顧性研究，其可行性和有效性的前瞻性研究正在多個臨床中心進(jìn)行[26]。研究提示，對sTBI患者實施標(biāo)準(zhǔn)ICP/CPP指導(dǎo)的治療有助于改善患者預(yù)后[27]。而且，與標(biāo)準(zhǔn)ICP/CPP指導(dǎo)的治療相比，局部腦組織氧分壓和標(biāo)準(zhǔn)ICP/CPP聯(lián)合指導(dǎo)的治療可能更為有效。XIE等[28]比較了聯(lián)合治療與標(biāo)準(zhǔn)ICP/CPP治療對死亡率、結(jié)果良好、ICP/CPP和住院時間的影響，結(jié)果提示，與標(biāo)準(zhǔn)ICP/CPP指導(dǎo)的治療相比，局部腦組織氧分壓聯(lián)合ICP/CPP指導(dǎo)的治療可改善長期預(yù)后，而對死亡率、ICP/CPP和住院時間沒有影響。

3 圍繞sTBI后關(guān)鍵治療DC、亞低溫治療、高滲治療等研究出現(xiàn)新證據(jù)

3.1 DC

2016年基于RESCUEicp的隨機(jī)對照試驗的第四版指南ⅡA級證據(jù)推薦：①對于發(fā)生彌漫性腦損傷的sTBI患者，以及傷后1 h內(nèi)ICP升至20 mmHg以上、持續(xù)超過15 min、一線治療無效的患者，雙額去骨瓣手術(shù)不能改善其預(yù)后[以傷后6個月擴(kuò)展格拉斯哥預(yù)后評分(Glasgow Outcome Score，GOS)分級為標(biāo)準(zhǔn)]，但可降低ICP，并縮短在重癥監(jiān)護(hù)室的住院天數(shù)；②推薦行額顳頂去大骨瓣開顱減壓(骨瓣≥12 cm×15 cm或直徑≥15 cm)，與去小骨瓣開顱減壓相比，前者可顯著降低sTBI患者的病死率和改善神經(jīng)功能預(yù)后。

隨后，國際上對近年發(fā)表的關(guān)于DC的隨機(jī)對照試驗DECRA和RESCUEicp結(jié)果不一致性在臨床醫(yī)生和研究人員內(nèi)引起了爭論，在世界范圍內(nèi)，認(rèn)為有必要為TBI后DC的使用提供一般指導(dǎo)，并通過基于共識的方法統(tǒng)一尚有爭議的治療措施。

2017年9月28日至29日，世界神經(jīng)外科學(xué)會聯(lián)合會(WFNS)、AO/Global Neuro和NIHR全球健康神經(jīng)創(chuàng)傷研究小組聯(lián)合組織了關(guān)于DC在TBI管理中的作用的國際共識會議，討論和投票圍繞6個預(yù)先指定的主題進(jìn)行：①針對傷情重、病變大的緊急DC；②針對顱內(nèi)高壓的延期DC；③圍手術(shù)期護(hù)理；④手術(shù)技術(shù)；⑤顱骨重建；⑥中低收入國家的DC。受邀者討論了已發(fā)表的證據(jù)和共識，使用觀眾參與軟件對所有提議進(jìn)行了匿名實時投票，要求通過盲投票，超過70%為同意閾值，提出了共識聲明，確定了需要進(jìn)一步研究的領(lǐng)域[29]。

2020年，基于DECRA和RESCUEicp兩項高質(zhì)量的研究，2016年第四版指南DCⅡA級證據(jù)推薦進(jìn)行了更新，該更新區(qū)別于2016年版的部分是將難治性顱內(nèi)高壓分為早期和晚期。其ⅡA級證據(jù)推薦如下：①降低病死率和改善整體預(yù)后。推薦對晚期難治性顱內(nèi)高壓(傷后10 d內(nèi)，經(jīng)二線治療后仍出現(xiàn)ICP>25 mmHg以上且持續(xù)1～12 h)行延期DC來降低病死率和改善預(yù)后；不推薦對早期難治性顱內(nèi)高壓(傷后72 h內(nèi)，經(jīng)一線治療后仍出現(xiàn)1 h范圍內(nèi)ICP>20 mmHg且持續(xù)15 min以上)行延期DC降低病死率和改善預(yù)后(不適用于傷后早期清除損傷灶后行首次DC患者)；與小骨瓣DC相比，推薦行額顳頂大骨瓣DC(骨瓣≥12 cm×15 cm或直徑≥15 cm)降低病死率和改善神經(jīng)功能預(yù)后。②控制ICP。無論早期或晚期難治性顱內(nèi)高壓，都建議行延期DC來降低ICP和減少重癥監(jiān)護(hù)時間[30]。同年，劉佰運等[31]發(fā)表了《中國成人重型顱腦損傷大骨瓣開顱手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)專家共識》，對DC的手術(shù)適應(yīng)證和技術(shù)等進(jìn)行了詳盡描述。此外，針對DC，我國蔡俊紅等[32]研究提示，床旁超聲在sTBI DC后監(jiān)測中可在一定程度上替代顱腦CT檢查。扈俊華等[33]對于老年重型、特重型TBI實施DC給予支持并肯定了其有效性。

3.2 亞低溫治療

第四版指南ⅡB級證據(jù)推薦：早期(2.5 h內(nèi))、短時程(傷后48 h)不推薦采取預(yù)防性亞低溫治療以改善彌漫性腦損傷患者的預(yù)后。

根據(jù)臨床使用情況，亞低溫治療可分為“預(yù)防性”亞低溫(傷后早期使用，在ICP升高前)和“治療性”亞低溫(治療頑固性ICP增高)。亞低溫治療目前飽受爭議。HUANG等[34]meta分析表明，亞低溫可以促進(jìn)sTBI患者的長期神經(jīng)功能恢復(fù)，但無助于降低病死率。TANG等[35]評價亞低溫治療對DC后顱內(nèi)高壓的療效和安全性，將DC后ICP>20 mmHg的成人隨機(jī)分配至標(biāo)準(zhǔn)治療組(對照組)或低溫治療(32～35 ℃)加標(biāo)準(zhǔn)治療組，結(jié)論認(rèn)為，輕度低溫可降低DC后顱內(nèi)高壓與患者死亡率。ZHAO等[36]研究表明，創(chuàng)傷后亞低溫會促進(jìn)TBI后挫傷灶周圍神經(jīng)元的芽生，機(jī)制可能與細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子3水平降低有關(guān)。HIFUMI等[37]研究表明，亞低溫不會使sTBI后凝血功能障礙患者的預(yù)后惡化。PRASETYO等[38]研究數(shù)據(jù)表明，亞低溫治療在72 h內(nèi)下調(diào)了基質(zhì)金屬蛋白酶9 mRNA和蛋白水平，并提高了高危TBI患者的全面無反應(yīng)性量表評分和格拉斯哥昏迷評分(Glasgow Coma Scale，GCS)。HUI等[39]進(jìn)行了一項302例成人sTBI的前瞻性、多中心、隨機(jī)、對照長期亞低溫試驗，將初始ICP≥25 mmHg的傷員隨機(jī)分入亞低溫組(34～35 ℃，5 d)或常溫組(37 ℃)。預(yù)后主要指標(biāo)是6個月時的GOS，次要指標(biāo)包括ICP控制、并發(fā)癥和實驗室檢查結(jié)果、ICU時間和住院時間，以及初始ICP≥30 mmHg患者6個月時的GOS。結(jié)果顯示：亞低溫組與常溫組兩組之間的預(yù)后良好率(P=0.105)和病死率(P=0.111)沒有差異。在初始ICP≥30 mmHg的患者中，相對于常溫組，亞低溫治療良好結(jié)果顯著增加(P=0.039)，而且，長期亞低溫治療并未增加并發(fā)癥的發(fā)生率。

3.3 高滲治療

第四版指南沿用了第三版指南內(nèi)容，而內(nèi)容已不受新的證據(jù)標(biāo)準(zhǔn)支持：甘露醇在0.25～1.00 g/kg的劑量下可有效控制ICP升高，但應(yīng)避免SBP<90 mmHg；對小腦幕切跡疝或非顱外原因?qū)е碌倪M(jìn)行性神經(jīng)功能惡化，若無ICP監(jiān)測，則應(yīng)限制甘露醇使用。

目前，在TBI救治中，高滲治療屬于常規(guī)基礎(chǔ)治療方法，選擇藥物的種類(甘露醇或高滲鹽水)、治療時機(jī)、機(jī)制等仍缺乏明確結(jié)論。TATRO等[40]觀察輸注氯化鈉與甘露醇60 min后ICP下降值的差異，結(jié)果提示，234 g/L氯化鈉30 mL和0.5 g/kg甘露醇相比，30、60和120 min或下一次ICP升高之前，ICP的下降沒有差異。STOPA等[41]認(rèn)為，高滲鹽水和甘露醇似乎都可以降低ICP并改善兒童sTBI的臨床結(jié)果，但無論是在治療方法還是在結(jié)果評估方面，證據(jù)都極為薄弱。鑒于缺乏高質(zhì)量數(shù)據(jù)，很難確定哪種藥物更好或遵循哪種治療方案。CHEN等[42]將高滲鹽水與其他降低ICP藥物的潛在范圍進(jìn)行比較后認(rèn)為，基于有限的數(shù)據(jù)，有微弱的證據(jù)表明在急性TBI的長期管理中，高滲鹽水的有效性和安全性并不優(yōu)于甘露醇。2020年，COOK等[43]制定腦水腫急性期治療指南認(rèn)為，現(xiàn)有證據(jù)表明，高滲療法可能有助于減少蛛網(wǎng)膜下腔出血、TBI、急性缺血性卒中、腦出血和肝性腦病患者的顱內(nèi)高壓或腦水腫，但是對神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后結(jié)果似乎并無影響。MANGAT等[44]研究表明，在顱內(nèi)高壓合并低灌注的TBI患者中，高滲鹽推注療法似乎優(yōu)于甘露醇。李興澤等[4546]研究認(rèn)為，30 g/L高滲鹽水與200 mL/L甘露醇交替使用能有效降低sTBI后ICP增高。因此，總體認(rèn)為，高滲治療是目前顱腦損傷指南中控制顱內(nèi)高壓的主要推薦治療方案。

可見，在TBI救治的路上，科學(xué)家們一直沒有停止對真理的探索，新發(fā)現(xiàn)、新理論或新觀點層出不窮。自20世紀(jì)90年代，我們課題組開始進(jìn)行繼發(fā)性腦損傷危險因素防治研究，結(jié)合基礎(chǔ)與臨床實踐，自主建立并驗證了TBI動態(tài)傷情監(jiān)測系統(tǒng)，建立了專用遠(yuǎn)程數(shù)據(jù)傳輸和專家會診系統(tǒng)，可有效實現(xiàn)遠(yuǎn)程監(jiān)測和專家抵前救治，顯著降低死亡率，使傷員有機(jī)會后送進(jìn)行專科治療[4748]。在國內(nèi)專家的共同努力下，形成了相關(guān)共識[4950]。相信隨著不懈的努力、科技的進(jìn)步，一定會提高TBI的整體救治水平，使患者獲益。