趙 胤, 殷 珊, 吳艷丹, 劉瑞娜, 倪廣惠

(云南中醫(yī)藥大學(xué) 中藥學(xué)院暨云南省南藥可持續(xù)利用研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,云南 昆明 650500)

有機(jī)硫氰酸鹽是一類重要的硫氰酸基團(tuán)化合物,廣泛存在于天然產(chǎn)物和藥物中[1-2]。硫氰酸化反應(yīng)可以形成常用的碳硫鍵并轉(zhuǎn)換成各種有用的含硫官能團(tuán)化合物,如硫化物、芳基腈和硫代氨基甲酸酯等[3-6]。因此,在分子中引入硫氰酸基團(tuán)具有重要的意義。目前,一些催化劑如叔丁基過氧化氫(TBHP)[7]、三氟甲磺酸銅[8]、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)[9]、高碘酸(H5IO6)[10]、1-甲基- 3-(2-(磺氧基)乙基)-1H-咪唑-3-硫氰酸鹽(BAIL)[11]、二氧化硅硫酸(SSA)、二氧化硅硼磺酸(SBSA)[12]等已被用于促進(jìn)雜環(huán)芳香族化合物實(shí)現(xiàn)硫氰酸化反應(yīng)。雖用于實(shí)現(xiàn)雜環(huán)化合物硫氰酸化的催化劑和方法已知,但這些方法均存在一定缺陷,例如,反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、產(chǎn)率低、后處理繁瑣、需要使用大量有毒或昂貴的催化劑、產(chǎn)生大量重金屬廢物以及反應(yīng)條件苛刻等。因此,尋找一種有效、廉價(jià)和綠色的方法來合成這類化合物具有重要的意義。

近年來,使用綠色氧化劑如過氧化氫和分子氧實(shí)現(xiàn)氧化反應(yīng)成為了環(huán)境和經(jīng)濟(jì)效益的首選。過氧化氫作為一種廉價(jià)、溫和且對(duì)環(huán)境無害的氧化劑,已被用作氧化各種有機(jī)官能團(tuán)，如硫化物[13-14]和各種醇[15]。此外，水是其氧化過程中產(chǎn)生的唯一副產(chǎn)物?；诖?作者以過氧化氫作為綠色氧化劑,硫氰酸銨作為硫氰酸鹽試劑,獲得了吲哚類化合物硫氰酸化的簡(jiǎn)單、有效的方法(Scheme 1)。

Scheme 1

Scheme 2

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Yanaco型顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀；Bruker 400 MHz型核磁共振儀。

乙醇、乙酸乙酯、石油醚、二氯甲烷等。所用試劑均為分析純。

1.2 2a～2o的合成(以2a為例)

在干燥的反應(yīng)瓶中加入吲哚1a60 mg(0.5 mmol), NH4CNS 152 mg(2 mmol)和30% H2O20.35 mL(3.5 mmol),加入3 mL乙醇對(duì)其進(jìn)行溶解,于室溫進(jìn)行反應(yīng)。用薄層色譜對(duì)反應(yīng)情況進(jìn)行檢測(cè)。原料反應(yīng)完全后,減壓濃縮,用石油醚/乙酸乙酯進(jìn)行硅膠層析純化得到化合物3-硫氰酸-1H-吲哚2a。用類似方法合成2b～2o。

3-硫氰酸-1H-吲哚2a[16]：黃色固體,收率98.7%,V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/6, Rf=0.18, m.p.72.3～74.3 ℃;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ: 12.00(s, 1H), 7.98(d,J=2.8 Hz, 1H), 7.69～7.65(m, 1H), 7.54(dd,J=6.7 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.30～7.23(m, 2H);13C NMR(100 MHz, DMSO-d6)δ: 136.34, 133.12, 127.41, 122.91, 121.09, 117.70, 112.80, 112.27, 89.32。

1-甲基-3-硫氰酸-1H-吲哚2b[16]：黃色固體,收率78%,V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/7, Rf=0.33, m.p.76.1～78.4 ℃;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ: 7.99(s, 1H), 7.69～7.67(m, 1H), 7.61～7.59(m, 1H), 7.36～7.27(m, 2H), 3.85(s, 3H);13C NMR(100 MHz, DMSO-d6)δ: 136.94, 136.5 4, 127.75, 122.90, 121.25, 117.86, 112.13, 111.14, 88.03, 33.08。

1-異丙基-3-硫氰酸-1H-吲哚2c[17]：黃色油狀液體,收率89%,V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/15, Rf=0.29;1H NMR(400 MHz, Chloroform-d)δ: 7.84～7.81(m, 1H), 7.56(s, 1H), 7.48～7.44(m, 1H), 7.38～7.31(m, 2H), 4.73～4.67(m, 1H), 1.56(d,J=6.7 Hz, 6H);13C NMR(100 MHz, Chloroform-d)δ: 136.04, 130.38, 128.56, 123.08, 121.47, 118.94, 111.79, 110.41, 89.91, 89.88, 48.04, 22.55。

1-芐基-3-硫氰酸-1H-吲哚2d[18]：白色固體,收率84%,V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/10, Rf=0.34, m.p.87.6～88.5 ℃;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.21(s, 1H), 7.70～7.62(m, 2H), 7.35～7.27(m, 7H), 5.50(s, 2H);13C NMR(100 MHz, DMSO-d6)δ: 137.05, 136.22, 135.93, 128.65, 127.95, 127.70, 127.29, 123.10, 121.42, 118.09, 112.11, 111.62, 89.26, 49.67。

2-甲基-3-硫氰酸-1H-吲哚2e[18]：黃色固體,收率84%,V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/7, Rf=0.18, m.p.102.5～103.5 ℃;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ: 11.94(s, 1H), 7.57～7.54(m, 1H), 7.44～7.40(m, 1H), 7.20～7.18(m, 2H), 2.54(s, 3H);13C NMR(100 MHz, DMSO-d6)δ: 143.02, 135.30, 128.27, 122.16, 120.79, 117.05, 112.04, 111.79, 86.63, 11.61。

5-甲基-3-硫氰酸-1H-吲哚2f[18]：黃色固體,收率96%,V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/7, Rf=0.20, m.p.94.8～95.6 ℃;1H NMR(400 MHz, Chloroform-d)δ: 8.64(s, 1H), 7.56～7.54(m, 1H), 7.39～7.38(m, 1H), 7.29～7.23(m, 1H), 7.12～7.09(m, 1H), 2.48(s, 3H);13C NMR(100 MHz, Chloroform-d)δ: 134.32, 131.47, 130.98, 127.87, 125.47, 118.19, 112.18, 111.75, 91.23, 21.45。

4-溴-3-硫氰酸-1H-吲哚2g[16]：黃色固體,收率92%,V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/4, Rf=0.26, m.p.141.2～144.0℃;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ: 12.33(s, 1H), 8.11(d,J=2.9 Hz, 1H), 7.54(dd,J=8.2 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.40(dd,J=7.6 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.16(t,J=7.9 Hz, 1H);13C NMR(100 MHz, DMSO-d6)δ: 137.69, 136.01, 125.39, 124.31, 124.13, 113.32, 112.67, 112.17, 90.33。

5-溴-3-硫氰酸-1H-吲哚2h[16]：黃色固體,收率96%,V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/4, Rf=0.22, m.p.138.7～140.5 ℃;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ: 12.19(s, 1H), 8.05(d,J=2.9 Hz, 1H), 7.81(d,J=1.9 Hz, 1H), 7.51(d,J=8.7 Hz, 1H), 7.40(dd,J=8.7 Hz, 1.9 Hz, 1H);13C NMR(100 MHz, DMSO-d6)δ: 135.09, 134.62, 129.22, 125.58, 119.95, 114.92, 113.74, 112.06, 89.38。

7-溴-3-硫氰酸-1H-吲哚2i[16]：白色固體,收率90%,V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/8, Rf=0.27, m.p.142.5～145.2 ℃;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ: 12.29(s, 1H), 8.07(d,J=3.0 Hz, 1H), 7.70～7.67(m, 1H), 7.50(dd,J=7.6 Hz, 0.9 Hz, 1H), 7.20(t,J=7.8 Hz, 1H);13C NMR(100 MHz, DMSO-d6)δ: 134.66, 134.26, 129.03, 125.59, 122.52, 117.36, 111.95, 105.21, 91.41。

5-氟-3-硫氰酸-1H-吲哚2j[18]：黃色固體,收率97%,V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/3, Rf=0.28, m.p.108.2～109.4 ℃;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ: 12.11(s, 1H), 8.05(d,J=3.0 Hz, 1H), 7.55(dd,J=8.9 Hz, 4.5 Hz, 1H), 7.40(dd,J=9.3 Hz, 2.5 Hz, 1H), 7.15～7.10(m, 1H);13C NMR(100 MHz, DMSO-d6)δ: 158.09(d,J=235.1 Hz), 135.01, 132.93, 128.12(d,J=10.3 Hz), 114.25(d,J=10.0 Hz), 112.09, 111.31(d,J=25.9 Hz), 102.69(d,J=24.4 Hz), 89.65(d,J=4.7 Hz)。

5-氯-3-硫氰酸-1H-吲哚2k[18]：黃色固體,收率96%,V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/4, Rf=0.21, m.p.138.0～141.0 ℃;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ: 12.18(s, 1H), 8.06(d,J=2.9 Hz, 1H), 7.66(d,J=2.0 Hz, 1H), 7.55(d,J=8.8 Hz, 1H), 7.28(dd,J=8.7 Hz, 2.1 Hz, 1H);13C NMR(100 MHz, DMSO-d6)δ: 134.85, 134.79, 128.64, 125.91, 123.03, 116.94, 114.51, 112.05, 89.48。

5-甲氧基-3-硫氰酸鹽-1H-吲哚2l[16]：黃色固體,收率88%,V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/7, Rf=0.16, m.p.123.3～124.0 ℃;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ: 11.87(s, 1H), 7.92(d,J=2.9 Hz, 1H), 7.43(d,J=8.8 Hz, 1H), 7.09(d,J=2.4 Hz, 1H), 6.91(dd,J=8.8 Hz, 2.5 Hz, 1H), 3.83(s, 3H);13C NMR(100 MHz, DMSO-d6)δ: 154.94, 133.41, 131.13, 128.20, 113.71, 113.15, 112.27, 99.13, 88.61, 55.44。

1,2-二甲基-3-硫氰酸-1H-吲哚2m[17]：黃色固體,收率79%,V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/14, Rf=0.22, m.p.124.3～125.0 ℃;1H NMR(400 MHz, Chloroform-d)δ: 7.73～7.70(m, 1H), 7.33～7.26(m, 3H), 3.70(s, 3H), 2.58(s, 3H);13C NMR(100 MHz, Chloroform-d)δ: 143.34, 136.84, 128.26, 122.59, 121.42, 118.17, 111.78, 109.51, 87.91, 30.39, 10.94。

1-異丙基-5-甲氧基-3-硫氰酸-1H-吲哚2n[17]：黃色固體,收率68%,V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/15, Rf=0.22, m.p.94.4～95.4 ℃;1H NMR(400 MHz, Chloroform-d)δ: 7.50(s, 1H), 7.33(d,J=9.0 Hz, 1H), 7.20(d,J=2.5 Hz, 1H), 6.98(dd,J=9.0 Hz, 2.5 Hz, 1H), 4.65～4.58(m, 1H), 3.92(s, 3H), 1.53(d,J=6.7 Hz, 6H);13C NMR(101 MHz, Chloroform-d)δ: 155.57, 131.00, 130.58, 129.35, 113.75, 111.86, 111.36, 100.04, 100.02, 88.99, 55.74, 48.21, 22.57。

1-甲基-7-溴-3-硫氰酸-1H-吲哚2o[17]：黃色固體,收率58%,V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/15, Rf=0.35, m.p.101.0～102.0 ℃;1H NMR(400 MHz, Chloroform-d)δ: 7.72(dd,J=7.9 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.47(dd,J=7.7 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.37(s, 1H), 7.12(t,J=7.8 Hz, 1H), 4.19(s, 3H);13C NMR(100 MHz, Chloroform-d)δ: 137.69, 133.70, 131.41, 128.56, 122.76, 118.48, 111.22,104.59, 90.40, 37.60。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件優(yōu)化

以吲哚1a和硫氰酸銨作為底物探索了不同的溶劑和氧化劑對(duì)反應(yīng)的影響(表1)。

表1 反應(yīng)條件的篩選Table 1 Screening of the reaction conditions

由表1可知，溶劑的選擇對(duì)該反應(yīng)具有重要的作用。用水作溶劑,在室溫和40 ℃加熱的條件下反應(yīng)過夜(原料未反應(yīng)完),分別以60%和79%的產(chǎn)率得到產(chǎn)物3-硫氰酸吲哚(Entries 1～2)。用甲醇代替水作為溶劑,在室溫條件下反應(yīng)1 h,TLC檢測(cè)原料反應(yīng)完全,并以69%的產(chǎn)率得到目標(biāo)化合物(Entry 3)。為了進(jìn)一步對(duì)該反應(yīng)的溶劑進(jìn)行了篩選,以乙酸乙酯(Entry 4),乙腈(Entry 5)、二氯甲烷(Entry 6)作為溶劑,以中等產(chǎn)率得到化合物2a；而以乙醇作溶劑不僅縮短了反應(yīng)的時(shí)間同時(shí)獲得了較高的產(chǎn)率(Entry 7)。因此,以乙醇作為反應(yīng)溶劑對(duì)過氧化氫的用量進(jìn)行了優(yōu)化(Entries 8～10)。結(jié)果顯示,過氧化氫的最佳值為3.5 mmol。當(dāng)用空氣代替過氧化氫作為氧化劑時(shí),反應(yīng)過夜原料并未發(fā)生變化(Entry 11)。

2.2 底物拓展

在優(yōu)化的條件下,對(duì)該方案的底物適應(yīng)性進(jìn)行了研究(Scheme 2)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,該反應(yīng)條件對(duì)于吲哚底物的不同官能團(tuán)如甲基、甲氧基、氟、氯、溴等都具有很好的耐受性,并以較短的反應(yīng)時(shí)間和較高的產(chǎn)率獲得產(chǎn)物。對(duì)于N-取代吲哚如N-甲基吲哚、N-異丙基吲哚、N-芐基吲哚,由于其空間位阻的影響,分別以78%, 89%和84%的產(chǎn)率獲得目標(biāo)產(chǎn)物2b～2d,產(chǎn)率有所降低；吲哚的C-2位置被甲基取代時(shí),以84%的產(chǎn)率得到2e。總體來說,吲哚芳香環(huán)上無論是帶有供電子或者吸電子基團(tuán)均能以較高的產(chǎn)率實(shí)現(xiàn)吲哚化合物硫氰酸化反應(yīng)(2f,2h,2j,2k,2l)。吲哚芳香環(huán)上吸電子基團(tuán)存在的位置不同,反應(yīng)效果不同。C-7位置的取代(2i, 90%)相對(duì)于其它位置(2g,2h; 92%, 96%)產(chǎn)率略有降低。吲哚芳香環(huán)上取代基電負(fù)性的強(qiáng)弱對(duì)吲哚硫氰酸化幾乎沒有影響(2j,2k,2h; 97%, 96%, 96%)。當(dāng)吲哚化合物的C-1位被甲基或者異丙基取代同時(shí)芳香環(huán)被其它基團(tuán)取代時(shí),目標(biāo)化合物的產(chǎn)率并不理想(2n,2o; 68%, 58%)。

2.3 控制實(shí)驗(yàn)

在沒有硫氰酸銨的情況下,吲哚化合物未發(fā)生反應(yīng),表明NCS對(duì)該反應(yīng)是必不可少的(Scheme 3a)。在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下,加入自由基淬滅劑2,2,6,6-四甲基哌啶氮氧化物(TEMPO),產(chǎn)物2a的產(chǎn)率略有降低(Scheme 3b)。因此,可以排除該反應(yīng)為自由基途徑。

Scheme 3

2.4 可能的機(jī)理

根據(jù)控制性實(shí)驗(yàn)和相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[19-21],對(duì)該方案提出了一個(gè)可能的機(jī)理(Scheme 4)。

Scheme 4

3 結(jié)論

本文以過氧化氫作為氧化劑,開發(fā)了一種綠色、簡(jiǎn)單、高效的吲哚化合物的硫氰酸化反應(yīng)。該方案具有良好的官能團(tuán)耐受性,且反應(yīng)條件溫和,后處理簡(jiǎn)單,反應(yīng)時(shí)間短并以較高的產(chǎn)率得到目標(biāo)化合物。