郝洋，趙楠楠，劉聰慧，唐慧，王艷敏，陳燕

063000 河北 唐山，華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院 婦科(郝洋、趙楠楠、劉聰慧、王艷敏、陳燕),病理科(唐慧)

腹壁子宮內(nèi)膜異位癥(abdominal wall endometriosis，AWE) 是指具有生長(zhǎng)功能的子宮內(nèi)膜細(xì)胞、腺體和間質(zhì)，異位到腹膜外的腹壁組織中，隨月經(jīng)周期發(fā)生形態(tài)變化，從而導(dǎo)致的一類婦科疾病，多見于育齡期經(jīng)產(chǎn)婦，病灶部位慢性疼痛是其常見癥狀[1-6]。雖然其組織學(xué)上表現(xiàn)為良性，但異位的子宮內(nèi)膜可以浸潤(rùn)并破壞周圍組織，經(jīng)治療后極易復(fù)發(fā),這些生物學(xué)行為與惡性腫瘤類似，而且的確有一定比例的內(nèi)膜異位癥發(fā)生組織學(xué)改變，成為惡性腫瘤[7]。大多數(shù)情況下，在46～55歲的女性中子宮內(nèi)膜異位癥病灶檢測(cè)到子宮內(nèi)膜化生發(fā)生率為34.61%，其次是36～45歲的女性，發(fā)生率為30.76%。最常見的化生類型是纖毛化生，約占34.61%，透明細(xì)胞化生的發(fā)生率為11.53%[8]。本文對(duì)我院收治的AWE病灶透明細(xì)胞改變1例進(jìn)行分析并結(jié)合文獻(xiàn)討論子宮內(nèi)膜異位癥透明細(xì)胞改變的病理特征，AWE相關(guān)病變的臨床診斷及治療。

1 臨床資料

患者，女，46歲，因發(fā)現(xiàn)子宮肌瘤伴痛經(jīng)9年，痛經(jīng)加重伴月經(jīng)增多6個(gè)月于2021年6月8日就診于華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院婦科?；颊哂?000年在外院行剖宮產(chǎn)術(shù)。腹部查體：下腹膨隆，下腹部恥骨聯(lián)合上緣2 cm處可見一長(zhǎng)約12 cm的橫行手術(shù)瘢痕，左下腹近瘢痕處可觸及一質(zhì)硬結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)位于皮下，直徑3 cm，邊界清，活動(dòng)度欠佳，輕壓痛，無局部皮膚顏色改變。婦科查體：子宮前位，增大如孕4個(gè)月大小，質(zhì)硬，表面可觸及多個(gè)包塊，最大者位于子宮右前壁下段，質(zhì)硬，大小約10 cm×8 cm，活動(dòng)度欠佳，輕壓痛，子宮活動(dòng)度尚可，輕壓痛。陰道B超提示：子宮體積增大，前壁肌層厚約7.13 cm，子宮肌層可見多個(gè)低回聲，較大者位于前壁，大小約8.09 cm×8.29 cm，邊界尚清，形態(tài)尚規(guī)整，彩色多普勒血流顯像未見明顯血流信號(hào)。初步診斷：1)子宮腺肌病；2)子宮多發(fā)肌瘤；3)腹壁子宮內(nèi)膜異位癥？追問病史，患者腹壁結(jié)節(jié)于2個(gè)月前出現(xiàn)并逐漸增大，伴有壓痛，結(jié)節(jié)大小不隨月經(jīng)周期改變。入院后于2021年6月10日行全麻下手術(shù)探查，術(shù)中見子宮不規(guī)則增大如孕5個(gè)月大小，質(zhì)硬，前壁為著，表面多發(fā)瘤體，較大者位于前壁，直徑約8 cm；腹壁包塊為白色囊實(shí)性包塊，約3 cm×3 cm×4 cm大小，位于左側(cè)腹壁腹直肌前鞘外，近剖宮產(chǎn)瘢痕處，與周圍組織分界清晰，切開可見多發(fā)囊性藍(lán)紫色病灶。行經(jīng)腹全子宮切除術(shù)+雙側(cè)輸卵管切除術(shù)+腹壁子宮內(nèi)膜異位灶切除術(shù)，術(shù)后病理：(全子宮+雙側(cè)輸卵管)增生期圖像子宮內(nèi)膜，子宮腺肌癥；慢性子宮頸炎。雙側(cè)輸卵管未見明顯異常。(腹壁結(jié)節(jié))子宮內(nèi)膜異位結(jié)節(jié)，部分細(xì)胞胞漿透明或呈鞋釘樣，免疫組化：NapsinA(+)、HNF-1β(+)、CD10(+)。結(jié)合形態(tài)及免疫組化考慮為腹壁內(nèi)膜異位灶內(nèi)膜細(xì)胞透明改變(圖1)。經(jīng)北京協(xié)和醫(yī)院會(huì)診，透明改變的成分少，細(xì)胞異型性小，并且沒有核分裂像，符合透明細(xì)胞改變。考慮腹壁透明細(xì)胞癌多來自于子宮內(nèi)膜異位灶，未來有癌變風(fēng)險(xiǎn)，建議行進(jìn)一步手術(shù)治療，并進(jìn)行定期隨訪。依據(jù)會(huì)診意見，于2021年7月21日行腹腔鏡下雙側(cè)卵巢切除術(shù)+腹壁內(nèi)膜異位灶擴(kuò)大切除術(shù)。術(shù)后腹壁內(nèi)膜異位灶周圍組織病理免疫組化提示：CD99(+)、CR(+)、CK(+)、Vimentin(+)、α-inhibin(+)、NapsinA(-)、HNF-1β(-)、CD10(-)，診斷為：腹壁內(nèi)膜異位灶透明細(xì)胞改變。暫無需補(bǔ)充治療。術(shù)后門診隨訪1年，未見復(fù)發(fā)。

圖1 腹壁子宮內(nèi)膜異位灶病理圖片F(xiàn)igure 1.Postoperative Pathological Images of the Resected Peritoneal Endometriosis Foci (HE,×20)A.Some epithelial cells had clear cytoplasm and mild nuclear atypia;B.Some ectopic endometrial epithelial cells are shot-like (as indicated by the arrows).

2 討 論

2.1 子宮內(nèi)膜細(xì)胞化生的病理學(xué)特征

在罕見的情況下，子宮內(nèi)膜腺體可發(fā)現(xiàn)透明胞質(zhì)、含糖原和空洞核的多邊形細(xì)胞，稱為透明細(xì)胞化生[9]。子宮內(nèi)膜細(xì)胞的“化生”與傳統(tǒng)化生概念略有不同，它不是一種真正的化生，而只是代表細(xì)胞胞質(zhì)的改變?；姆秶菙?shù)個(gè)小病灶，也可累及大部分子宮內(nèi)膜。此病變常與子宮內(nèi)膜增生相伴隨，造成復(fù)雜的酷似于癌的組織現(xiàn)象，可能與兩者都處在雌激素高水平狀態(tài)有關(guān)。透明細(xì)胞或分泌性化生很少見，在宮內(nèi)妊娠或?qū)m外妊娠的婦女中，子宮內(nèi)膜有特征性的A-S反應(yīng)(Arias-Stella Sign)，胞核大而畸形，同時(shí)細(xì)胞質(zhì)有透明細(xì)胞化生改變。在非妊娠婦女，特別是接受性激素治療者，可見到子宮內(nèi)膜透明細(xì)胞化生，需要與透明細(xì)胞癌鑒別[10]。子宮內(nèi)膜化生常與子宮內(nèi)膜增生和內(nèi)膜樣腺癌 (I型癌)伴隨，與I型癌和癌前病變關(guān)系密切[11]。一組來自羅馬尼亞的大型研究對(duì)2004至2008年5年間該機(jī)構(gòu)的624例子宮內(nèi)膜增生病例進(jìn)行回顧分析[12]。結(jié)果顯示超過一半的內(nèi)膜增生伴有化生改變。透明細(xì)胞化生主要見于復(fù)雜性增生。

異位的子宮內(nèi)膜因長(zhǎng)期受到雌激素影響，也可發(fā)生細(xì)胞透明改變[13]，所以化生現(xiàn)象也與子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis,EMs)、非典型子宮內(nèi)膜異位癥(atypical endometriosis,AEMs)及EMs相關(guān)卵巢癌有密切關(guān)系[14]。內(nèi)膜化生見于退行性改變/修復(fù)、激素刺激、腫瘤這3種情況。從子宮內(nèi)膜良性病變到惡性腫瘤都可以發(fā)生化生的改變。腫瘤形成過程中的基因異?？赡芤彩菍?dǎo)致化生的原因之一[11]。

子宮內(nèi)膜異位灶惡變率為0.7%～1.0%。1925年Sampson博士[15]首次描述了異位的子宮內(nèi)膜病灶具有轉(zhuǎn)化為惡性腫瘤的能力,1988年LaGrenade等[16]首先提出“AEMs”的概念。一些學(xué)者認(rèn)為，AEMs代表了內(nèi)膜異位癥由良性向惡性發(fā)展的一個(gè)過渡狀態(tài)，可認(rèn)為是內(nèi)膜異位癥惡性轉(zhuǎn)化的癌前病變[14]。自首次報(bào)告子宮內(nèi)膜異位灶惡變的病例以來，在國(guó)內(nèi)外報(bào)道的相關(guān)病例中，透明細(xì)胞癌是最常見的組織學(xué)亞型，其次為子宮內(nèi)膜樣癌[17]。

2.2 AWE透明細(xì)胞改變的診斷、鑒別診斷

Hendrickson等[18]認(rèn)為鞋釘狀細(xì)胞化生，透明細(xì)胞化生的細(xì)胞核無異型性及沒有核分裂。但也有學(xué)者認(rèn)為，透明細(xì)胞伴核異型性和組織學(xué)上透明細(xì)胞排列的腺體擁擠，也不應(yīng)診斷為癌，除非有復(fù)雜的腺結(jié)構(gòu)或結(jié)締組織增生反應(yīng)，這樣做是為了避免過度治療[19]。

透明細(xì)胞改變通常要與透明細(xì)胞癌鑒別，目前流行的觀點(diǎn)是診斷主要靠結(jié)構(gòu)特征。透明細(xì)胞癌可表現(xiàn)為核大、染色質(zhì)塊狀且分布不規(guī)則、核多形性和核仁突出等，但最可靠的依據(jù)是找到浸潤(rùn)及其表現(xiàn)形式[20]。Hendrickson等[21]認(rèn)為除了細(xì)胞異型性外，腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)還應(yīng)包括以下的結(jié)構(gòu)特征:1)融合的復(fù)雜腺體間間質(zhì)少，腺體與間質(zhì)的比例明顯增大；2)腺中腺構(gòu)型，常伴許多乳頭狀突起和細(xì)胞胞橋；3)細(xì)胞復(fù)層(至少局部如此)。

2.3 腹壁內(nèi)膜異位癥透明細(xì)胞改變的性質(zhì)

子宮內(nèi)膜化生/反應(yīng)性改變(endometrial metaplastic/reactive changes，EMRC)共分為七類：桑葚狀和鱗狀上皮化生、乳頭狀化生、纖毛細(xì)胞化生、嗜酸性細(xì)胞化生、粘液細(xì)胞化生、靴釘狀細(xì)胞化生、透明細(xì)胞化生[18]。桑葚狀和鱗狀上皮化生、纖毛細(xì)胞和粘液細(xì)胞化生可以被認(rèn)為是“真正的”化生，因?yàn)樗鼈兎从沉讼蛄硪环N類型的上皮細(xì)胞的分化。乳頭狀、嗜酸性、靴釘狀和透明細(xì)胞化生通常被認(rèn)為是“反應(yīng)性改變”，即反映組織損傷和修復(fù)的非特異性改變[22]。EMRC可疊加于子宮內(nèi)膜不典型增生和子宮內(nèi)膜樣癌;在這些病例中，結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性對(duì)于識(shí)別癌前/惡性病變至關(guān)重要，例如腺體擁擠和乳頭狀突起[23-26]。在一項(xiàng)研究中[27]，應(yīng)用免疫組化的方法，對(duì)20例與子宮內(nèi)膜惡性腫瘤/癌前病變共存的結(jié)構(gòu)不復(fù)雜的EMRC、20例不與腫瘤共存的EMRC和8例復(fù)雜化生病變進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果顯示：與子宮內(nèi)膜惡性腫瘤及癌前病變相關(guān)的EMRC在細(xì)胞異型性中表現(xiàn)出明顯的核異型性的同時(shí)，其免疫表型表現(xiàn)也有異常，主要表現(xiàn)為彌漫性p16表達(dá)、類似突變模式的p53表達(dá)和不同程度的Ki67增加，這幾項(xiàng)是反映細(xì)胞增殖的重要指標(biāo)。但該研究評(píng)估了幾種子宮內(nèi)膜癌的標(biāo)記物，包括PTEN缺失、MMR缺失、核β-catenin表達(dá)(在不典型增生和子宮內(nèi)膜樣癌中常見)、p53突變模式(漿液性癌的標(biāo)記物)、Napsin A和AMACR陽(yáng)性(透明細(xì)胞癌的確診證標(biāo)記物)在EMRC中沒有發(fā)現(xiàn)。伴隨子宮內(nèi)膜癌和癌前病變的EMRC可能表現(xiàn)出明顯的核非典型性和類似于漿液性癌的異常表型;然而，缺乏有絲分裂活性和致癌相關(guān)標(biāo)志物以及與腫瘤非相關(guān)EMRC的相似性支持它們是良性反應(yīng)性變化。相比之下，復(fù)雜的化生病變往往顯示PTEN缺失，即使沒有明顯的異型性和增殖增加，這支持了結(jié)構(gòu)復(fù)雜性是定義EMRC癌前潛能的關(guān)鍵因素。結(jié)合該患者免疫組化結(jié)果，雖然腹壁內(nèi)膜異位結(jié)節(jié)的透明細(xì)胞癌特異性標(biāo)志物為陽(yáng)性，但因組織學(xué)異型性輕，暫不予腹壁透明細(xì)胞癌診斷。

2.4 AWE的臨床表現(xiàn)及輔助檢查

約40%～65%的 AWE 患者有下腹部手術(shù)史，以剖宮產(chǎn)手術(shù)最常見，也可見于子宮切除術(shù)，甚至出現(xiàn)于腹腔鏡手術(shù)的套管針切口處[28]。典型的體征為腹部可捫及圓形或橢圓形的質(zhì)硬結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)表面不規(guī)則，與周圍組織粘連不可推動(dòng)，邊界欠清，部分可有觸痛。若結(jié)節(jié)位于腹壁深部，則腫物邊界不易觸清，小于1 cm結(jié)節(jié)于腹壁多不易觸及[29]。結(jié)節(jié)直徑隨月經(jīng)出現(xiàn)周期性變化，除此以外，患者還會(huì)出現(xiàn)局部皮膚顏色變化，例如，患者在月經(jīng)期間出現(xiàn)腹壁瘀斑或瘢痕色素沉著，但這屬于極其罕見的情況[30]。Zhang等[31]的一項(xiàng)研究表明，幾乎所有的AWE患者就診的主要原因是腹部腫塊(98.5%)，其次是周期性疼痛(86.9%)。腫塊的數(shù)量不等，有95%的受試者只有一個(gè)腫塊。故剖宮產(chǎn)史、月經(jīng)相關(guān)的周期性疼痛和手術(shù)瘢痕處結(jié)節(jié)稱為AWE患者的三聯(lián)征[32]。而AWE發(fā)生惡變的患者缺乏典型的臨床表現(xiàn)，通常可于腹壁觸及質(zhì)硬包塊，且包塊體積不斷增大[28]。在各種影像學(xué)檢查中，超聲檢查作為一種便宜、簡(jiǎn)單、無創(chuàng)的檢查方法，是評(píng)估腹壁病變的首選方法。除此之外，MRI及CT也能進(jìn)一步確定病灶范圍及性質(zhì)[32]。

2.5 AWE的治療

通常藥物治療效果不好。口服避孕藥、孕酮和GnRH-a可一定程度上改善患者慢性腹痛的癥狀，但并不能使腹壁結(jié)節(jié)縮小。目前AWE確診后仍以手術(shù)治療為主。手術(shù)治療的目的為切凈病灶、減少?gòu)?fù)發(fā)、預(yù)防惡變。手術(shù)時(shí)應(yīng)注意完整切除病灶，盡可能避免AWE復(fù)發(fā)。如手術(shù)切除病灶較大，尤其是直徑≥3cm時(shí)，腹壁缺損較多，應(yīng)放置補(bǔ)片恢復(fù)腹壁完整性。手術(shù)傷口護(hù)理極其重要，術(shù)后采取加壓包扎的方式，以防止傷口出血。放置補(bǔ)片者建議負(fù)壓引流，減少創(chuàng)面積液，促進(jìn)手術(shù)創(chuàng)面愈合[29]。由于AWE的細(xì)胞化生及惡變的臨床表現(xiàn)及輔助檢查缺乏特異性，病理診斷為金標(biāo)準(zhǔn)，故診斷往往具有滯后性，如AWE發(fā)生惡變，患者通常需要進(jìn)一步手術(shù)及進(jìn)行后續(xù)的放化療[32]。對(duì)于疑似AWE的患者可在術(shù)前行細(xì)針穿刺活檢[5]，可依據(jù)穿刺結(jié)果提前規(guī)劃手術(shù)范圍。大量調(diào)查結(jié)果顯示，短時(shí)間內(nèi)復(fù)發(fā)或生長(zhǎng)迅速的腹壁腫塊，應(yīng)盡早手術(shù)，避免發(fā)生惡變。該患者腹壁腫塊于2個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)并增大至直徑3 cm，術(shù)后病理提示AWE透明細(xì)胞改變，經(jīng)北京協(xié)和醫(yī)院會(huì)診，考慮未來有癌變風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)一步手術(shù)切除雙側(cè)卵巢并行腹壁內(nèi)膜異位灶擴(kuò)大切除術(shù)，避免病灶復(fù)發(fā)及惡變。

2.6 預(yù)防

AWE與婦產(chǎn)科手術(shù)關(guān)系密切，尤其是剖宮產(chǎn)術(shù)，行剖宮產(chǎn)術(shù)時(shí)，術(shù)中應(yīng)注意保護(hù)切口；若非必要，縫合子宮時(shí)盡量避免穿透宮腔，關(guān)閉腹膜后用生理鹽水反復(fù)徹底沖洗腹壁切口，最重要的是我們應(yīng)嚴(yán)格控制剖宮產(chǎn)指征，減少無指征剖宮產(chǎn)。以上措施對(duì)于減少AWE發(fā)生具有重要意義[33]。

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